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Principali difficoltà nello studio dei caratteri genetici nell’uomo
Non si possono programmare gli incroci
Il tempo di generazione dello sperimentatore è uguale al tempo di generazione della specie oggetto di studio
Le fratrie sono di piccole dimensioni
Vantaggi
Per l’uomo le conoscenze ‘mediche’ (anatomia, fisiologia, patologia ecc.) sono molto più avanzate rispetto a quelle sugli altri organismi
Anche fenotipi molto rari è difficile che sfuggano all’osservazione
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Lo studio dei caratteri mendeliani nell’uomo nell’uomo viene effettuato attraverso lo
studio dei pedigree
Non sempre è facile dimostrare l’ereditarietà genetica di un carattere
membri della stessa famiglia oltre a condividere una certa quota del loro
patrimonio genetico condividono anche l’ambiente (alimentazione, stile di vita, interessi, ecc.) e non sempre è possibile
avere informazioni dettagliate e complete sui rapporti di parentela e sul fenotipo dei
vari membri di una famiglia
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Possono essere utilizzati:
per accertare le modalità di trasmissione di un carattere ereditario
nella consulenza genetica (es. per calcolare il rischio di generare figli affetti o il rischio di sviluppare una determinata malattia genetica)
sono fondamentali per la mappatura genetica
Albero genealogico o pedigree figura che rappresenta in modo schematico individui con almeno un ascendente in comune, i loro discendenti, i loro coniugi e le relazioni di parentela che intercorrono tra di essi
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Se si utilizzano i pedigree per stabilire le modalità di trasmissione di un carattere
genetico è importante considerare la frequenza con cui si presenta nella popolazione il carattere in esame
se un CARATTERE è RARO possiamo assumere che sia entrato nel pedigree una
sola volta
viceversa per CARATTERI COMUNI tale assunzione non può essere fatta
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Il probando è l’individuo attraverso cui si è arrivati allo studio di quel pedigree, viene indicato con una freccia
SIMBOLI USATI PER LA COSTRUZIONE DEI PEDIGREE
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Ogni individuo è identificato in modo non ambiguo da una coppia di numeri (un numero romano ed uno arabo)
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PRINCIPALI MODALITA’ DI TRASMISSIONE DI UN CARATTERE MENDELIANO
autosomica dominante
autosomica recessiva
X-linked dominante
X-linked recessiva
Y-linked
mitocondriale
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EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE
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EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA
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EREDITA’ X-LINKED RECESSIVA
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EREDITA’ X-LINKED DOMINANTE
Tra gli affetti il rapporto maschi:femmine è 1:2
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EREDITA’ Y-LINKED
trasmissione maschio-maschio
non si conoscono (e probabilmente non esistono) patologie legate a geni del cromosoma Y (escluse quelle legate alla fertilità)
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FATTORI CHE COMPLICANO L’ANALISI DI PEDIGREE
penetranza incompleta – La penetranza è la percentuale di individui che hanno il genotipo-malattia e che sono affetti.
Affermare che una malattia genetica è a penetranza incompleta equivale a dire che esiste una certa quota di individui che non manifestano la malattia pur avendo il genotipo-malattia.
Esempio 1. malattia AD con una penetranza dell’80%
100 soggetti Aa, 80 sono malati e 20 sono sani
Esempio 2. malattia AR con una penetranza del 70%
100 soggetti aa, 70 sono malati e 30 sono sani
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La penetranza incompleta è una caratteristica maggiormente frequente nelle malattie AD
Il motivo per cui individui con il genotipo-malattia non sono malati può essere:
influenza dell’ambiente
azione di altri geni (gene principale + geni modificatori)
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ESEMPIO DI MANCATA PENETRANZA
madre e figlia di II-2 presentano la stessa patologia possiamo escludere che si tratti di mutazione fresca
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ETEROGENEITÀ GENETICA (eterogeneità di locus)
malattie clinicamente uguali possono essere dovute a mutazioni in geni diversi
Esempi classici sono la sordità non sindromica e l’albinismo
Altri esempi:
• sindrome di Ehlers-Danlos (lassità di pelle e legamenti) se ne conoscono varie forme clinicamente indistinguibili ma geneticamente distinte (eredità AD, AR e X-linked recessiva);
• molte altre collagenopatie;
• alfa e beta talassemie
Quando si cerca di stabilire la modalità di trasmissione di una particolare malattia o si vuole mappare il gene-malattia bisogna tenere presente questa possibilità e considerare che in pedigree diversi la patologia può essere causata da mutazioni in geni diversi
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ESEMPIO DI COMPLEMENTAZIONE NELL’UOMO
(Sordità autosomica recessiva)
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ETEROGENEITÀ CLINICA (eterogeneità allelica)
mutazioni diverse dello stesso gene causano malattie diverse
talvolta la differenza è quantitativa (es. Fibrosi cistica con e senza insufficienza pancreatica; distrofia di Duchenne e di Becker);
altre volte è qualitativa (alleli diversi dello stesso gene causano patologie molto diverse (es. insensibilità agli androgeni e atrofia muscolo-spino-bulbare)
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ESPRESSIVITA’ VARIABILEindividui portatori dello stesso
allele malattia presentano caratteristiche cliniche e gravità diverse
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0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 20 40 60 80
età (anni)
pro
bab
ilit
à
INSORGENZA TARDIVApenetranza dipendente dall’età
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I
II
III
II-1, II-3 e II-4 non hanno ricevuto l’allele malattia o non hanno ancora
manifestato la malattia?
1 2 43
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malattia X-linked dominante letale nei maschi
in alcuni casi si osserva poliabortività
il rapporto sessi è alterato ma, a causa delle piccole dimensioni delle famiglie umane, generalmente è difficile dimostrarlo
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malattia X-linked recessiva: mutazione fresca o segregazione di un allele
malattia ?
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Mosaicismo
Presenza in un individuo di due linee cellulari geneticamente diverse ma derivanti da un unico zigote
Mosaicismo somatico
Mosaicismo germinale
Mosaicismo somatico e germinale
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Mosaicismo funzionale nelle femmine dovuto ad inattivazione del
cromosoma X
Le malattie X-linked dominanti in genere mostrano, nelle femmine, una notevole variabilità di espressione dovuta alla diversa percentuale di cellule che hanno inattivato il cromosoma X con l’allele mutante
L’inattivazione del cromosoma X può anche essere responsabile dell’insorgenza di malattie X-linked recessive in femmine portatrici.
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pedigree di un carattere autosomico recessivo comune
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carattere X-linked comune: apparente trasmissione maschio-maschio
esempio: daltonismo, freq. del carattere nei maschi 0.08 (q), freq. di femmine portatrici 0.147 (2pq), quindi la probabilità di un matrimonio
maschio daltonico x femmina portatrice = 0.08 x 0.147 = 0.012
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EREDITA’ MITOCONDRIALE
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IMPRINTING MATERNO
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