Primer bolnika s KLL

Frosina Krstanoska Oddelek za interno medicino

19.10.2013

R.J., rojen 18.04.1959 • Februarja 2008 ugotovljena KLL • Prejšnje bolezni: pogoste urinarne infekcije, vključno z vnetjem ciste na

ledvici, hemangiom jeter, benigna hipertrofija prostate • Izvidi krvnih preiskav: L 16,4 x 10⁹/L, Hb 145 g/L, Tr 200 x 10⁹/L limfociti 17,2 x 10⁹ /L, Gumprechtove sence v razmazu • imunofenotipizacija celic iz periferne krvi je bila skladna z

B celično KLL Stadij A - brez B simptomov

Spremljanje Pacienta spremljamo redno v hematološki ambulanti od leta

2008. Marec 2009: poslabšanje stanja s porastom limfocitoze

(podvojitev za 2x v enem letu), navajal je hujšanje, otipne so bile povečane bezgavke na vratu, aksilarno in ingvinalno. UZ trebuha – vidne povečane bezgavke

Izvidi krvnih preiskav: L 54 x 10⁹/L, Hb 140 g/L, Tr 179 x 10⁹ /L.

Stadij B – z B simptomi. Izvidi dodatnih preiskav: FISH citogenetika: normalen izvid, brez delecije

kromosoma 13, normalno število kopij genov p53 in normalen moški kariotip.

Punkcija KM: 30 % infiltracija z malimi limfociti, KLL.

1. zdravljenje • Začeli smo zdravljenje s fludarabinom per os v dozi 70

mg/d, 5 dni zapored /28 dni - prejel je 3 cikluse. • Ob terapiji je prejemal profilakso z valaciklovirjem 500

mg in trimetoprimom/sulfametoksazolom 80/400 po ustaljeni shemi.

• Po treh ciklusih terapije smo ugotavljali normalizacijo L in limfocitov. Na CT preiskavi ni bilo povečanih bezgavk.

• Po tretjem ciklusu so se pojavile neinfekcijske driske in trombocitopenija (Tr 77 x 10 ⁹/L), ki ni bila imunska in bolnik ni krvavel, potem so se Tr spontano normalizirali.

• Bolnik je imel klinično hematološko remisijo bolezni, sicer MRD-ja nismo določili.

• Redno smo ga spremljali vsake tri mesece v ambulanti.

Relaps bolezni

• Marec 2011: navajal je B simptome. V statusu so bile povečane bezgavke v paketih v velikosti manj kot 10 cm v vseh perifernih ložah. Ugotovili smo tudi povečane bezgavke v mediastinumu in v trebuhu s hepatosplenomegalijo.

• Izvidi krvnih preiskav: L 46,4 x 10⁹ /L, Hb 123 g/L, Tr 150 x 10⁹ /L in Li – 34 x 10⁹ /L

• Izvidi dodatnih preiskav: PKM: 70 % infiltracija z malimi limfociti FISH:normalen izvid citogenetike in kariotipa. Stadij C z B simptomi

Strategija zdravljenja

‘Go-go’ • Completely independent • No co-morbidity • Normal life expectancy Aggressive

chemotherapy

‘No-go’ • Severely handicapped • High co-morbidity • Reduced life expectancy Palliative care

R-FC is the standard of care3

‘Slow-go’ • Some co-morbidity • Impaired organ function • Reduced performance

status Less aggressive

approach

2. zdravljenje

Za bolnika v starosti 52 let, brez komorbidnosti, smo se odločili za kemoterapijo po shemi RFC.

FC R FC R FC R FC R FC R FC R

Zdravljenje KLL

VIR: Smernice za odkrivanje in zdravljenje kronične limfatične levkemije 2010, dr. Zver

Izid zdravljenja

Maja 2011: 1. ciklus R-FC. Po odpustu je prejel filgrastim, valaciklovir in trimetoprim/sulfametoksazol.

En teden po končanem ciklusu je bil sprejet na oddelek zaradi febrilne nevtropenije, prejemal je empirično terapijo in vzroka infekta nismo našli.

Junij 2011: 2. ciklus R-FC, ki je potekal brez zapletov in ob odpustu je imel normalno krvno sliko. Ponovno je bil sprejet čez en teden zaradi febrilne nevtropenije (nevtr. gran. 0,5 x 10 ⁹/L).

Spremljanje bolnika Štiri tedne po KT RFC julija 2011: je bil ponovno

hospitaliziran zaradi febrilne nevtropenije, naslednji ciklus KT je bil prestavljen in ugotovili smo hipogamaglobulinemijo - gama globulini 2 g /L.

Bolnik je prejemal še gamaglobuline in ob kontrolah v ambulanti redno G-CSF, valaciklovir, TMP/SX, antibiotično in antimikotično profilakso, ob tem je bil dva meseca brez febrilnosti in konec avgust 2013:

Izvidi laboratorijskih preiskav: L 10 x 10⁹/L, Hb 140 g/L, Tr 160 x 10 ⁹/L.

Pri pacientu smo ob evaluaciji ugotovili, da nima povečanih bezgavk in hepatosplenomegalije, bil je brez B simptomov in v periferni krvi je bilo normalno število limfocitov in nevtrofilcev.

Spremljanje bolnika Osem tednov po KT RFC september 2011: sprejet zaradi

ponovne febrilne nevtropenije z driskami povzročeni s Clostridium difficile in potrjen respiratorni infekt z adenovirusi.

Izvidi laboratorijskih preiskav: L 2,5 x 10⁹ /L, Hb 140 g/L, Tr 80 x 10⁹ /L. nevtopenija 4.

stopnje, nevrt. Gran. 0,1 x 10⁹ /L.

Izključili smo hepatitis, EBV, HIV in CMV infekcijo. Oktober 2011: popolna normalizacija krvne slike. Od takrat je bolnik brez febrilnosti, bil je na profilaksi 1 leto

z valaciklovirom in TPM/ SX, prejema 1xmesečno imunoglobuline in bolezen spremljamo.

8.10.2013 L 19,6 x 10⁹ /L, Hb 144 g/L, Tr 92 x 10⁹ /L, Li 7,6 x 10⁹ /L, nevtr.gran. 3,1 x 10⁹ /L, LDH 2,57 ukat/L

Graf 1: Spremembe š trombocitov v času zdravljenja leta 2011

Graf 1: Spremembe št. trombocitov v letu 2011

Graf 2: Spremembe št. nevtr. segm. v času zdravljenja leta 2011

Graf 2: Spremembe št. nevtr. seg. v letu 2011

• Pozna nevtropenija PN ( angl. late onset of neutropenia) je

opredeljena kot nepojasnjeno absolutno število nevtrofilnih granulocitov ≤1.5 × 109/L (ustreza nevtropeniji gradusa 2–4 po opredelitvi National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), ki se začne 4 tedne po končanem zdravljenju z rituksimabom.

• Incidenca se giblje med 5.6 in 27.3%. Prava incidenca, rizični dejavniki in mehanizmi nastanka pozne nevtropenije so še vedno slabo definirani.

• V večini primerov jo odkrijemo pri rutinskih pregledih s celokupno krvno sliko, zato so prave incidence verjetno višje, saj bolnike z asimptomatskim potekom lahko spregledamo.

• Višje odstotke PN najdemo pri bolnikih s hujšo imununosupresijo ter pri:

- predhodno zdravljenih limfomskih bolnikih, - bolnikih ki so prejeli visoke celokupne odmerke zdravila MabThera, - ki so bili predhodno zdravljeni s purinskimi analogi ali - visokimi odmerki metotreksata in po transplantaciji hematopoetičnih

celic. - V večini poročanih primerov se stanje PN razreši spontano, brez

resnih zapletov z okužbami, nevtrofilci se spontano popravijo, le nekaj poročil je bilo o hkratnem padcu Hb in trombocitov.

VIR: Tesfa D, Palmblad J. Expert Rev Hematol 2011;4(6):619-25.

Možni mehanizmi nastanka pozne nevtropenije

• Genetika bolnika, ki prejema terapijo z rituksimabom kot je specifični polimorfizem v receptorju IgG FCGR3 158 V/F igra vlogo pri razvoju PN.

• Mehanizem nastanka ima več dejavnikov in je povezano s povzročeno B celično limfopenijo:

- povzročena s protitelesi – Chaiwatanatorn et al. Br. J. Haematology , 2003.

- celična apoptoza – Papadaki et al. Leuk.Res.2002 - maturacijski arrest – Tesfa et al. Med. Oncology 2008 - rastni in retencijski dejavniki ( SDF-1, BAFF) - Dunleavy

et al. Blood 2005 - B limfocitna deplecija – Tesfa et al. Arthritis Rheum. 2009

Pozna nevtropenija, nastop, trajanje in incidenca

VIR: Tesfa D, Palmblad J. Expert Rev Hematol 2011;4(6):619-25.

Pozna nevtropenija, nastop in trajanje

VIR: Tesfa D, Palmblad J. Expert Rev Hematol 2011;4(6):619-25.

Pozna nevtropenija – dober prognostični pokazatelj?

Zanimivo je poročanje avtorjev članka1,2, ki povzemajo rezultate 9. kliničnih raziskav (N=92), v katerih so vsi bolniki razen enega, ki so razvili PN, dosegli CR. … navkljub dejstvu, da je bilo nadaljnje zdravljenje z MabThero pri mnogih bolnikih ustavljeno.

1. Hincks I, Woodcock BE, Thachil J. Br J Haematol 2011;153(3):411-3. 2. Wolach O, Shpilberg O, Lahav M. Curr Opin Hematol 2012;19(1):32-8.

Zaključki:

• Kako zdraviti pacienta ob relapsu bolezni? – izključitev rituksimaba se ne priporoča, glede na vpliv na izhod bolezni in benigni potek pozne nevtropenije, zmanjšanje doze rituksimaba ne vpliva na ponovitev PN pri naslednjih ciklusih, vendar posamezna priporočila so v prid uporabi RFC litte.

• Pozna nevtropenija se spontano popravi v večini študijah, posebej moramo biti pozorni na bolnike, ki so hujše imunokompromitirani.

• Uporaba antibiotikov in G-CSF je odvisna od tveganja za infekcije za posameznega bolnika.