preterm eylemin durdurulmasında ritodrin ve nifedipinin tedavi

T.C.SAĞLIK BAKANLIĞI

ZEYNEP KÂMİL KADIN ve ÇOCUK HASTALKLARIEĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ

KADIN HASTALIKLARI ve DOĞUM KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Opr. Dr. Sadiye EREN

PRETERM EYLEMİN DURDURULMASINDA RİTODRİN VE

NİFEDİPİNİN TEDAVİ ETKİNLİKLERİNİN, MATERNAL VE

FETAL ETKİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

UZMANLIK TEZİ

Dr. Arzu Aydın

İstanbul - 2005

ÖNSÖZ

Asistanlık eğitimim süresince, bilgi ve deneyiminden yararlandığım, her

zaman desteğini yanımda hissettiğim değerli hocam Op. Dr. Sadiye Eren’e,

eğitimimize değerli katkılarını esirgemeyen klinik şefleri Doç. Dr. Ateş

Karteke’ye, Doç. Dr. Özay Oral’a, Doç. Dr. Cem Fıçıcıoğlu’na, Op. Dr. Vedat

Dayıcıoğluna, Op.Dr. Mehmet Uludoğan’a; tezimin oluşmasında emeği geçen

Op. Dr. Oya Pekin’e, eğitimim boyunca yardım ve desteklerini esirgemeyen tüm

başasistanlarımıza, beraber çalışmaktan her zaman mutluluk duyduğum asistan

arkadaşlarıma ve hastane çalışanlarına saygı ve sevgilerimi sunar, en içten

şekilde teşekkür ederim .

21.06.2005 Dr. Arzu Aydın

2

İÇİNDEKİLER

Önsöz 2

İçindekiler 3

1-Giriş ve Amaç 4

2-Genel Bilgiler 6

2.1 Etyoloji 7

2.2 Erken doğum tehdidi belirtileri ve tanısı 10

2.3 Uterus kas fizyolojisi ve erken doğum patofizyolojisi 13

2.4 Erken doğum tehdidinde yönetim ve tedavi 15

3-Materyal ve Metod 24

4-Bulgular 26

5-Tartışma ve Sonuç 41

6-Özet 45

7-Kaynaklar 46

3

GİRİŞ ve AMAÇ

Preterm doğum, yol açtığı yüksek perinatal mortalite ve morbidite hızlarıyla

günümüzde yerini önemle koruyan ciddi bir obstetrik sorundur.

Yaklaşık olarak tüm gebeliklerin %7-12’ si erken doğum ile sonlanır, bu durum

neonatal morbidite ve mortalitenin %75- 85’ inden sorumludur. Erken doğum tehdidinin

önceden belirlenebilmesinde önemli adımlar atılmış olsa da, preterm doğum insidansı son 30

senedir değişmemiştir(1). Preterm doğum etyopatogenezi, preterm ve term uterin

kontraksiyonların başlama mekanizması, tam olarak anlaşılamamıştır. Başta PG E2 olmak

üzere artmış prostaglandin sentezinin en önemli sebeplerinden biri olduğu bilinmektedir (2).

Yenidoğan için büyük risk oluşturan prematüriteyi en aza indirmek amacıyla, preterm

doğumu engelleyecek tedaviye tokoliz, kullanılan ilaçlara da tokolitik ajanlar denir. Bunlar

arasında; beta_sempatomimetikler (ritodrin, terbutalin, izosuprin, salbutamol, fenoterol,

heksoprenalin…), magnezyum sülfat, prostaglandin sentez inhibitörleri (aspirin, indometazin,

naproksen…), kalsiyum kanal blokerleri (nifedipin, nicardipin…), diazoksit, aminofilin,

oksitosin antagonisti (atosiban), nitrik oksit donörü ( glyceril trinitrat) sayılabilir.

Bu ilaçlar tokoliz için tek tek kullanılabildikleri gibi, kombine protokoller şeklinde de

kullanılabilirler.

Her bir tokolitik ajanın, prematür uterin kontraksiyonları durdurmadaki başarısı

yanında anne ve fetüs üzerinde bir takım yan etkileri mevcuttur. Tokoliz amacıyla en sık

kullanılan ve Amerikan Gıda ve İlaç Kurumu (FDA) tarafından onaylanmış tek ajan olan

beta_sempatomimetiklerin anne üzerinde birtakım metabolik ve kardiyovasküler etkileri

vardır. Tedaviyi kısıtlayan ve hatta bazen tedavinin kesilmesine yol açan bu komplikasyon

nedeniyle, son yıllarda, ritodrin yerini alabilecek ve daha az yan etkiye sahip başka

ilaçların arayışına girilmiştir.

Bir dihidropiridin türü kalsiyum kanal blokeri olan nifedipinin efektif bir tokolitik

ajan olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiş, beta_ adrenerjik ajanların karşısına alternatif

olarak çıkarılmıştır. Meta-analiz sonuçlarına göre nifedipinin daha az maternal yan etkileri ve

4

daha iyi neonatal sonuçları olduğu vurgulanmıştır (3). Böylece, bir çok otör tarafından

nifedipinin preterm doğumu durdurmada ilk basamak tedavisi olması gerektiği sonucuna

varılmıştır (4).

Biz de kliniğimizde gerçekleştirdiğimiz çalışmamızda, ritodrin ile nifedipinin

tokolitik etkinliklerini karşılaştırmanın yanı sıra maternal yan etkiler ile fetüs üzerindeki

etkilerini karşılaştırmayı amaçladık.

5

GENEL BİLGİLER

Preterm doğum eylemi, perinatal morbidite ve mortalitenin halen süregelen önemli bir

nedenidir. Preterm doğum, doğum kilosundan bağımsız olarak, son adet tarihinden itibaren

tamamlanmış 37 haftadan önce gerçekleşen doğum olarak tanımlanır. Preterm doğum eylemi

ve doğumun alt limiti iyi anlaşılamamıştır. Ancak 20. gebelik haftasından önce sonlanan

gebelikler genellikle ‘düşük’ olarak adlandırıldığından, 20. gebelik haftasından sonra olanlar

‘doğum’ olarak isimlendirilmiş böylece de alt sınır 20 hafta olarak kabul edilmiştir.

Tüm gebeliklerin %7-12’sinde görülen preterm doğum eylemi insidansı ırklara göre

değişmekte olup beyaz ırkta %8.8 iken siyah ırkta %18.9’a çıkmaktadır (5). Perinatal

mortalite ve morbiditenin %75- 85’inden sorumlu olan preterm eylemin insidansı son 30

senedir değişmemiştir (1).

37 haftadan önceki doğumların yaklaşık %20’si maternal veya fetal endikasyonlardan

(intrauterin gelişme kısıtlılığı, preeklamsi, plasenta previa, non- reaktif NST), %30’u

membranların preterm prematür rüptüründen, %20 -25’i intra-amniotik enfeksiyondan ve geri

kalan %25 -30’u spontan (nedeni açıklanamayan) gerçekleşmektedir(1).

Cooper ve arkadaşlarının 1993 yılında yaptığı çok merkezli bir çalışmada, 37

gebelik haftasından önce gerçekleşen doğumların insidansı %9.6 olarak bulunmuş olup, bu

doğumlarda görülen neonatal ölümlerin %66’sının 29 haftadan önce meydana geldiği

belirtilmiştir. 30 haftadan sonra meydana gelen doğumlarda sağ kalım oranı %90’ın üzerinde

olduğundan, 30-36 haftası neonatal morbidite ön plana çıkmaktadır (7).

Prematüre infantlarda görülen perinatal morbiditenin en sık nedenleri arasında;

respiratuar distress sendromu (RDS), intraventriküler hemoraji (İVH), bronkopulmoner

displazi (BPD), patent duktus arteriozus (PDA), nekrotizan enterokolit (NEK), sepsis, apne,

retinopati, hiperbilluribinemi ve sarılık, hipokalsemi, beslenme bozukluğu ve termal

instabilite sayılabilir.

Gestasyon haftası ile ters orantılı olarak bu komplikasyonların insidansı değişmekte,

gestasyon haftası arttıkça morbidite sıklığı azalmaktadır(8,9).

6

ETYOLOJİ

Preterm doğumun etyolojisinde birçok faktör sorumlu olup bunları çeşitli gruplara

ayırmak mümkündür. Maternal, fetal ve plasental faktörler olarak sınıflanabileceği gibi

obstetrik, medikal ve cerrahi komplikasyonlar ile genital sistem anomalileri başlığı altında

toplamak da mümkündür. Erken doğumların %66’sının erken membran rüptürü sonucu veya

idiopatik olarak gerçekleştiği bilinmektedir.

Erken doğum eylemi için predispozan faktörler aşağıda gösterilmiştir (10):

1- Obstetrik komplikasyonlar (önceki veya şimdiki gebelikte)

Ağır hipertansiyon

Plasentanın anatomik yerleşim anomalileri (abruptio plasenta, plasenta previa)

Plasental yetmezlik

Erken membran rüptürü

Polihidramnios veya oligohidramnios

Prematür veya düşük doğum ağırlıklı bebek öyküsü

Kötü prenatal bakım (düşük sosyo-ekonomik ve kültürel durum, ağır çalışma

şartları)

Çoğul gebelik

Gebelikler arası mesafenin kısa olması (<3ay)

Gebelik boyunca yetersiz veya aşırı kilo alımı

Sonlandırılmış gebelik (abortus) veya preterm doğum öyküsü (kendi isteği veya

tıbbi endikasyon sonunda)

Fetal anomali, fetal ölüm

7

2- Medikal komplikasyonlar

Pulmoner veya sistemik hipertansiyon

Renal hastalık

Ciddi kardiyovasküler hastalık

Kontrol altına alınmamış diabetes mellitus

Cushing sendromu (adrenal veya pituiter tümörler yada ACTH salgılayan

bronşiyal karsinom)

Enfeksiyon, özellikle hipertermi varlığında (piyelonefrit, pnömoni…), akut

sistemik enfeksiyon, üriner sistem enfeksiyonu, genital sistem enfeksiyonu

(bakteriyel vajinozis, gonore..), feto-toksik enfeksiyon (toxoplazmosis,

sitomegalovirüs enfeksiyonu…), maternal intraabdominal sepsis (apandisit,

kolesistit…)

Çok sigara kullanımı

Alkolizm veya ilaç bağımlılığı

Ağır anemi

Malnütriyon veya obesite

Maternal travma veya yanık

Hipertroidi

Genç ya da ileri yaşta anne olmak

3- Cerrahi komplikasyonlar

İntraabdominal prosedürler

Serviks konizasyonu

Uterus veya serviksin geçirilmiş insizyonları (ör: sezaryan,

8

myom operasyonları.)

4- Genital sistem anomalileri

Uterus bicornis, subseptus veya unicornis

Konjenital servikal yetmezlik

Bu risk faktörlerinden yola çıkılarak, gebelerde muhtemel doğum tehlikesini belirlemek

amacıyla puanlama sistemleri geliştirilmiştir. Bu sistemler yüzde yüz kesinlik taşımasalar da, öykü

ve fizik muayeneden elde edilen veriler ışığında, doğum hekimini uyarıcı niteliktedir. Ancak spontan

erken doğumların %50’sinin belirli risk faktörü olmayan gebelerde gerçekleştiği de bilinmektedir.

Bu skorlama sistemlerine bir örnek, Creasy ve arkadaşlarının 1980 yılında geliştirdiği puanlama

sistemi gösterilebilir (tablo 1) (11).

Tablo 1

Modifiye Creasy Risk Puanlaması

Puan Sosyoekonomik Statü Hikaye Günlük Yaşam Şimdiki gebelik 1 evde 2 çocuk 1 düşük ev dışında çalışma halsizlik

düşük statü son doğum 1 yıl içinde

2 <20yaş, >40yaş 2 düşük günde 10’danççççççç tek ebebeyn sigara fazlaç13kg’dançç çaz kilo alımı

3 <45kg, <150cm boy 3 düşük ağır iş, uzun, 32.haftada çok düşük statü yorucu yolculuk makat geliş, 2 kg kaybı,ateşli

hastalık, başın angajmanı

4 <18yaş Pyelonefrit 12.haftadan sonra kanama, servikal efasman veçççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççdilatasyon

5 Uterin anomali Plasenta previa 2.trimester düşüğü Polihidramnios DES maruziyeti

9

10 Erken doğum İkiz gebelik Tekrarlayıcı 2.tri. düşüğü

0-5: düşük risk 6-9: orta risk >9: yüksek risk

ERKEN DOĞUM TEHDİDİ

BELİRTİLERİ ve TANISI

Erken doğum tehdidinin belirtileri(12,13):

Uterus kontraksiyonları

Pelviste bası hissi

Abdominal kramplar

Bel ağrısı

Vajinal akıntının artması, karakterinin değişmesi, lekelenme şeklindekanama

Diare

Pollaküri, disüri

Erken doğum tehdidi tanısı konan gebelerde Katz ve ark.nın yaptığı çalışmada bu

belirtilerin görülme sıklığı: %71 uterus kontraksiyonları, %50 pelvik bası hissi, %47 bel

ağrısı, %45 artmış vajinal akıntı ve %43 mensturasyondakine benzer kramplar (14) olarak

belirtilmiştir. Ancak bunlardan sadece uterus kontraksiyonların klinik tanı koymada 24 saat

öncesinden öneme sahip olduğu İams ve ark. tarafından gösterilmiştir.

Günümüzde doğum hekimlerinin büyük çoğunluğu preterm eylem tanısı koymak için

aşağıdaki koşulların bir arada olmasını öngörmektedir (16).

1- Gebeliğin 20-37.haftaları arasında, 20 dakikada 4 veya daha fazla düzenli uterin

kontraksiyonların tespit edilmesi (palpasyon veya tokometre ile)

2- İlk muayenede 2cm veya daha fazla servikal açıklıkla beraber %80 veya daha fazla

servikal efasmanın olması veya efasman ve dilatasyonda progresif değişikliğin olması

10

3- Kanlı , müköz akıntı bulunması

Servikal efasman, erken doğum eylemi için olması gereken bir bulgudur. Ancak

anormal servikal efasman veya dilastasyon, düşük riskli kadınların %4; yüksek riskli

kadınların %12-20’sinde preterm eylem ile ilişkilidir ( 1,17). Servikal uzunluk gestasyon

haftasına göre 10. persantilin altında ise 35.haftadan önce doğurma riski 6 kat artmaktadır

(1,18). 23. haftada düşük riskli kadınların %2’sinden daha azında servikal uzunluk <15mm

olarak bulunur ancak 28 ve 32 haftadan önce doğum için prediktivite değerleri sırasıyla; %60

ve %90’dır. Servikal uzunluğun, erken doğum semptomları olmayan gebelerde, 25mm’den

kısa olması erken doğum riskini arttırır (18).

Aynı gestasyonel haftalardaki ikiz gebeliklerde servikal uzunluğun tekiz gebelere göre anlamlı

bir şekilde kısa olduğu görülmüştür (20).

Plasebo kontrollü çalışmalar, erken doğum tehdidi tanısı alan kontrol ve plasebo

grubundaki gebelerin %25 ile %75’inin tokoliz uygulanmasa bile miadında doğurduklarını

göstermiştir. Servikal değişiklik bile geçerli bir doğum belirteci olmayabilir (21,22,23).

Biyokimyasal belirleyiciler

Erken doğum tehdidinin tanısının doğru konulması için biyokimyasal incelemelerden

de yararlanılır. Bu amaçla onkofetal fibronektin, maternal serum alfa fetoprotein(AFP),

maternal serum alkalen fosfataz (ALP), interlökinler (özellikle IL-6, IL-8), östriol (E3),

kortikotropin releasing hormon (CRH), C-reaktif protein, beta-2 mikroglobulin, ferritin ve

diğer moleküller çalışılmaktadır.

Onkofetal protein normalde fetal membranlar ve desiduada bulunan ekstraselüler

matriks gliko-proteinidir. Trofoblastlar tarafından sentezlenir, ovumu çevreleyen zarda

bulunur ve blastokistin endometriuma tutunmasını sağlar. Gebeliğin 20.haftasına kadar

servikal sıvıda bulunabilir (13,25,26, 28). 22. haftadan itibaren membranların birleşmesiyle

birlikte vajinal sekresyonlarda bulunmaz. Servikovajinal sıvıda yükselmiş değerlerin

görülmesi, maternal desiduadan fetal membranların ayrılmasına işaret edeceğinden preterm

eylem tehdidi için anlamlıdır (1,28). Erken doğum tehdidi nedeniyle takip edilen gebelerde

İams ve ark. larının yaptığı çalışmada, fetal fibronektin belirlenen ve bir hafta içinde doğum

11

yapan olgular incelendiğinde, fibronektinin sensitivitesi %93, spesifitesi %82, pozitif prediktif

değeri %29 ve negatif prediktif değeri %99 olarak bulunmuştur (25). Hellemans ise yaptığı

çalışmada düşük riskli popülasyonda 2 haftada bir servikal fetal fibronektin örneklemesinin

erken doğumu önceden tanımlamada anlamlı olduğunu göstermiştir (27).

Yaron ve ark., 14-22 gebelik haftaları arasında 60.040 gebeden 1601’inde maternal

serum alfa fetoprotein düzeyini 2.5 MoM üzerinde buldular. Artmış alfa fetoprotein düzeyinin

preterm, preeklamsi, intrauterin gelişme kısıtlılığı ile yüksek oranda birlikte olduğunu

buldular (24).

Moawad ve arkadaşlarının 2002’de yaptıkları analizde, 24 ve 28. gestasyon haftasında

maternal serumda saptadıkları yüksek ALP ve AFP’nin 32 ve 35. haftadan önce görülen

spontan erken doğum ile korelasyon gösterdikleri bulunmuştur. Ayrıca 28.haftada saptanan

yüksek CRH’nin 35 haftadan önce olan doğum ile ilişkisi belirtilmiştir (32).

İnterlökinler (IL) inflamasyona cevap olarak salınan peptidik maddelerdir. İnterlökin 1,

6, 8 monosit, makrofaj, amniyon, koryon ve desidual hücrelerin ürünüdür. IL 2R ve IL 2 ise

lenfositler tarafından üretilen immunomodülatör sitokinlerdir (30). IL 2R ve IL 6 serum

düzeyi düşük kadınlar tokolitik tedaviye iyi yanıt verirler. IL 6’ın serum düzeyi 48 saat içinde

veya 34 haftadan önce gerçekleşebilecek doğum için tanımlayıcıdır (30). IL 8 güçlü

kemotaktik ve nötrofil aktive edici faktördür. Nötrofil aktivasyonu sonucunda proteolitik

enzimler üretilir ve koryonik desidual yüzeyde bozulmaya neden olarak servikal sekresyona

fetal fibronektin salınır. Sonuçta servikal sekresyonda IL 8 ölçümü preterm doğum ve

intrauterin enfeksiyon için non invaziv bir testtir(31).

Vajinal sekresyonda 22-32. gebelik haftaları arasında ölçülen total nitrit ve nitrat

konsantrasyonlardaki artma da preterm doğum için tanımlayıcıdır (33).

Maternal serum östriol (E3) düzeyleri, term veya preterm, doğum başlangıcında

fetal hipotalamik-pitüiter-adrenal aksın aktivasyonuna işaret eder (1,34). Tükrük E3 düzeyi ise

serbest serum östriolu ile korelasyon gösterir. Yüksek riskli popülasyonda maternal tükrük E3

düzeyinin >2.1ng/ml’nin üzerinde olmasının 37 haftadan önce doğum için prediktif değeri %

68-%87 arasında bulunmuştur (1,35,36). Preterm doğum tahmininde bir tek ölçüm yerine

haftalık ölçümlerin daha sağlıklı olacağı belirtilmektedir (1,36).

12

Preterm doğum prediktörlerinden relaxin ve CRH için çalışmalar devam etmektedir(1,37,38,39).

UTERUS KAS FİZYOLOJİSİ ve ERKEN

DOĞUM PATOFİZYOLOJİSİ

Preterm ya da term olsun, doğumda kasılarak bebeğin ana rahminden çıkmasını

sağlayan uterus kasının (myometrium) fonksiyonel birimleri düz kas hücreleridir. Her düz kas

hücresi bir plazma membranı ile çevrili olup, bu zar içinde yapısal ve fonksiyonel proteinler

bulunmaktadır. Sarkoplazmada belirgin çekirdek dışında gelişmiş endoplazmik retikulum

sistemi, golgi kompleksi ve kasılmada esas rol oynayan myoflamanlar bulunur. Myoflamanlar

aktin ve myozin adı verilen iki kontraktil proteinden oluşur. Myozinin aktin üzerinde

kaymasıyla kasılma meydana gelir. Bunun için myozinin, myozin hafif zincir kinaz (MHZK)

enzimi tarafından fosforilasyonu, dolayısıyla aktivasyonu gerekir. Bu enzim de hücre içindeki

Ca++ konsantrasyonunun artmasıyla bu iyona bağlanan ve kalsiyuma duyarlı bir protein olan

calmodulinin etkisiyle fonksiyon kazanır. Düz kaslarda da kasılma, mekanizması farklı olsa

dahi, iskelet kasında olduğu gibi hücre içi Ca++ konsantrasyonunun artışına bağlıdır. Bunun

için Ca++ konsantrasyonunun 10^-7 ya da daha yüksek olması gerekir. Bu artış hücre

dışındaki kalsiyumun hücre içine akışıyla sağlanabileceği gibi, kalsiyum tutma kabiliyeti

yüksek olan sarkoplazmik retikulumdan kalsiyumun salınmasıyla da elde edilebilir.

Ekstraselüler Ca++, hücre içine plazma membranındaki proteinlerin oluşturduğu özel

kalsiyum kanallarından girer. Bu kanallar, voltaja bağımlı çalışan kanallar (voltage/ Potential

Operated Channels- VOC veya POC) ve reseptöre bağımlı çalışan kanallar (Reseptör

Operated Channels) olmak üzere ikiye ayrılır. Voltaja bağımlı çalışan kanallar membranın

depolarize olmasına bağlı olarak açılır ve kasılmayı sağlarlar (elektromekanik eşleme).

Reseptöre bağımlı çalışan kanallar ise, reseptöre bağlı maddelerin özelliklerine göre kalsiyum

akışına izin vererek kasılmayı sağlarlar (Farmakomekanik eşleme). Böylece, düz kaslarda

kasılma, membran potansiyelinde hiçbir değişiklik olmadan, reseptöre çeşitli maddelerin

(hormon, ilaç) bağlanması sonucu hücre içine Ca++ akışıyla ya da dışardan hücre içine Ca++

girmeyip intrasellüler bir organel olan sarkoplazmik retikulumdan, bağlı kalsiyum iyonlarının

hücre içine serbest bırakılmasıyla meydana gelebilir (40).

13

Kas hücreleri arasında iletişimi sağlayan ara birimlerin (gap junction) ortaya çıkması,oksitosin

reseptörlerinin artması (41,42), protaglandin sentezinin hızlanması (45,46) ve steroid

hormonların (özellikle östrojen ve progesteron) yapım hızlarında meydana gelen değişiklikler

(45,47,48) uterus kas kontraksiyonunun başlamasında rol oynayan faktörlerdir. Bu

etkileşmeler sonrasında hızı düşük ancak güçlü ve yayılma özelliğine sahip uterus

kontraksiyonları ortaya çıkar (47, 50).

Uterus kontraksiyonları, term veya preterm, pek çok nedenle başlayabileceği halde

sonuçta ortak bir son yol izleyerek doğuma ulaşır. Bu yolda östrojen progesteron oranının

tersine dönmesi söz konusudur. Bu oranın değişmesiyle uterusun koordineli kontraksiyonu

için gerekli olan yeni protein ürünleri ortaya çıkar, servikal olgunlaşma hızlanır. Servikal doku

su moleküllerini çekerek yumuşarken lökositler bölgeye gelerek kollajen yıkımına neden

olan enzimleri salarlar. İnsan doğumunda fetal hipotalamo-pituiter-adrenal

yolun olgunlaşması, maternal-plasental üniteden özellikle östriol salınımının artmasına,

östrojen progesteron oranının ters dönmesine neden olur (29). Plasental kortikotropin

serbestleştirici faktör artışı da fetal kortizol salınımını arttırır.

İntaruterin ortam fetüsün iyilik halini tehdit ettiğinde, fetoplasental ünitenin ‘kısa

devre’ yapmasıyla da erken doğum mekanizması açıklanabilir (50). Fetüsün stres cevabı

anneye artmış östriol seviyesi olarak yansır.

14

ERKEN DOĞUM TEHDİDİNDE

YÖNETİM ve TEDAVİ

Erken doğum tehdidi tanısı almış tüm hastalara yapılması gerekenler:

Son adet tarihi veya ilk trimester ultrasona göre gestasyonel haftanın belirlenmesi

Ultrason ile fetal ölçümün yapılması

Prezente olan kısmın kesin olarak belirlenmesi

Fetal iyilik halini değerlendirmek üzere monitorizasyonun yapılması

Preterm eylem tanısının kesinleştirilmesi

Tedaviye kontrendikasyon teşkil edecek durumların dışlanması

Endike olduğunda; kortikosteroid uygulanması, Grup B streptokok enfeksiyon

kemoprofilaksi uygulanması

Farmokolojik tokoliz başlanması

Diğer bir merkeze sevkinin düşünülmesi (1,16)

Uygun bir yönetim için hasta 30-40 dakika gözlenmelidir. Bu sayede hem uterin

kontraksiyon ve servikal efasman- dilatasyonun progesyonu izlenir hem de gebeliğin devamı

için kontrendikasyon olup olmadığı saptanır. Hastaların %25’ine tokoliz gerekmekte olup,

geri kalan grupta başarı şansı çeşitli nedenlerle olmadığından tokoliz uygulanamamaktadır

(10).

15

Başarılı tokolitik tedavinin kriterleri (51):

Doğumun 24-48 saat ertelenmesi

Doğum ağırlığının >2500gr üzerinde olması

Doğumun 36. gebelik haftasından sonraya ertelenmesi

Tokolizin kesin kontrendikasyonları:

Ağır preeklamsi

Şiddetli abruptio plasenta

Şiddetli vajinal kanama

Koryoamniyonit

Fetal ölüm

Yaşamla bağdaşmayan fetal anomali

Ağır intrauterin gelişme geriliği

Tokolizin relatif kontrendikasyonları:

Hafif kronik hipertansiyon

Hafif abruptio plasenta

Stabil plasenta previa

Maternal kardiak hastalıklar

Hipertroidizm

Kontrol edilemeyen dibetes mellitus

16

Fetal distress

Fetal anomali

Hafif fetal gelişme geriliği

Servikin 5cm’den fazla dilatasyonu

Tedavi protokolü:

Hidrasyon ve yatak istirahati:

Etkisi kanıtlanmış olmamakla birlikte yatak istirahati ve hidrasyon preterm eylem

tedavisinde genellikle önerilmektedir (1). İlk basamak, 500ml izotonik kristaloid solusyon ile

tedaviye başlamaktır. İdame olarak, akciğer ödemi riskini azaltmak için dekstroz içeren veya

içermeyen, ringer laktat veya %0.9’luk serum fizyolojik kullanılmalıdır. Yatak istirahatinin

her ne kadar preterm doğum insidansını azaltmadığı gösterilmişse de doğum kilosunda hafif

artışla sonuçlanan uteroplasental kan akımını arttırdığından, önerilmektedir (1).

Kortikosteroid uygulaması:

Tokolizin primer amaçlarından biri; tek doz kortikosteroid uygulamasına izin verecek

kadar doğumu ertelemektir. Son yapılan meta-analiz sonuçlarına göre; tek doz antenatal

kortikosteroid uygulaması, RDS, IVH insidansını önemli ölçüde, nekrotizan enterokolit

insidansını nispeten azaltmakta ve neonatal sürviyi arttırmaktadır (4). Fetal akciğer

matürasyonunu arttırmak için ilk kez 1972 yılında kullanılan kortikosteroid, bu etkisini fetal

akciğerde bulunan tip 2 pnömositlerden sürfaktan sentez ve salınımını arttırarak

yapmaktadır (9). Tek dozdan fazla kortikosteroid uygulamasının yararı gösterilmediği gibi,

multipl dozların fetüse potansiyel risk yaratabileceği ifade edilmiştir (4). Guinn ve

arkadaşlarının 2002 yılında yaptıkları bir çalışmada, 28 haftadan önce doğan bebeklerde

uygulanan multipl doz korikosteroidin tek doza göre RDS sıklığında hafif artışa neden olduğu,

ancak bronkopulmoner displazi sıklığında fark yaratmadığı gösterilmiştir (4). 24- 34. gebelik

haftaları arasında 12mg betametazon 24 saat ara ile 2 kez İM yolla uygulanır.

Deksametazon ise 6 mg, 12 saatte bir 4 doz olarak yapılır. Uygulamadan yaklaşık 24 saat

sonra optimum faydası görülür, 48 saatte maksimuma çıkar ve etkisi yaklaşık bir hafta sürer.

17

Tokoliz:

Farmakolojik terapi modern yönetimin köşe taşıdır. Ancak hiçbir farmakolojik ajanın

doğumu 48 saatten daha fazla uzattığına dair güvenilir veri yoktur (1). Tokolitik ajanlar

kasılma mekanizmasının değişik basamaklarında etki gösterseler de, pek çoğu sonuç olarak

hücre içi serbest kalsiyum miktarındaki artışı engellerler. Tokoliz amacıyla kullanılan ilaçların

bir çoğu birden fazla basamakta etkili olarak preterm eylemi durdurmaya çalışırlar.

Tokoliz amacıyla kullanılan ajanlar:

Alkol (etanol)

Beta adrenerjik agonistler (ritodrin, terbutalin, izoksuprin, salbutamol, fenoterol,

heksoprenalin, orsiprenalin)

Magnezyum sülfat

Prostaglandin sentez inhibitörleri (aspirin, indometazin, naproksen, fenopropen,

flufenamik asit)

Kalsiyum kanal blokerleri

Progesteron ve deriveleri

Diazoksit

Aminofilin

Nitrit oksit deriveleri (glyseril trinitrat)

Potasyum kanal açıcıları ve oksitosin reseptör antagonisti (deneme aşamasında)(1).

1-Alkol:

18

Hipofiz bezin arka lobundan oksitosin salınımını engelleyen etanol ilk kullanılan

tokolitik ajandır. Ancak maternal yan etkilerin çokluğu ve neonatal toksisite nedeniyle

kullanımı kısıtlanmıştır 1). Diğer ajanların daha başarılı olduğu ortaya konduğundan

günümüzde tokoliz amacıyla intravenöz alkol kullanımı uygulamadan kalkmıştır (53).

2- Beta adrenerjik agonistler (beta sempatomimetikler):

İnsanda iki tip beta-adrenerjik reseptör tarif edilmiştir. Beta 1 reseptörler daha çok

kalp, ince barsak ve yağ dokuda bulunurken, beta 2 reseptörler çoğunlukla uterus, kan

damarları, bronşioller ve diafragmanın düz kas hücrelerinde bulunurlar. Beta adrenerjik

agonistler bu hücrelerdeki intramembranöz reseptörlerine bağlanarak adenilat siklaz enzimini

aktive ederler ve sonuçta hücre içi siklik adenozin monofosfat (cAMP) konsantrasyonu

yükselir. cAMP miktarının hücre içinde artması sonucu bir seri hücresel reaksiyon başlar ve

bunların sonucunda hücre içi kalsiyum seviyesi düşer. cAMP ayrıca myozin hafif zincir kinaz

(MHZK) enziminin fosforilasyonunu sağlayarak MHZK’ın calmoduline affinitesini azaltır.

Sonuçta MHZK’ın kalsiyuma olan duyarlılığı ve belli konsantrasyondaki aktivitesi azalır (1).

İsoksuprin 1961 yılında preterm eylem tedavisinde ilk kullanılan beta sempatomimetik

ajan olup, ritodrin bu alanda FDA onayı almış tek ajandır (1). Diğer ajanlar: Orsiprenalin,

salbutamol, albuterol, terbutalin, fenoterol, heksoprenalin olarak sıralanabilir.

Bu ilaçların her ne kadar sadece beta-2 reseptörlere özgü olduğu söylenmekteyse de,

intravenöz tedavi sırasında bir çok organsistemdeki beta-1 reseptörleri de uyarıldıklarından

anne üzerinde pek çok istenmeyen etki ortaya çıkmaktadır. Beta adrenerjik ajanların genel

etkileri (52).

Beta-1 reseptör aktivasyonu:

Kardiak: Taşikardi, stroke volümde artma, koroner arter dilatasyonu

İnce barsak: motilitede azalma

Yağ doku: Lipoliz (serbest yağ asitinde artma)Metabolik etkisi

Beta-2 reseptör aktivasyonu:

19

Düz kas: Vasküler tonusta azalma (hipotansiyon), uterus relaksasyonu, bronşial relaksasyon

Böbrek: Renin-anjiotensin sistem aktivasyonu ile su ve sodyum retansiyonu

Pankreas: Glukagon artışı (glukoneojenez ve glikojenoliz), insülin artışı, intraselüler

potasyum değişikliği

Maternal Yan Etkiler:

Betamimetiklerin yan etkilerin en yoğun görüldüğü sistem kardio-vasküler sistemdir.

Vazodilatasyon sonucu kompansatuar mekanizma olarak kalp hızı, sistolik kan basıncı ve

kardiak output artar, diastolik basınç düşer, nabız basıncı yükselir. Aritmilerden de sıklıkla

supraventriküler taşikardi görülür. Bu ajanların myokardial iskemi riski her zaman vardır (54).

Nefes darlığı, hiperventilasyon, göğüs ağrısı ve göğüste sıkışma hissi diğer görülen yan

etkilerdir. En tehlikeli ve ölümcül komplikasyon ise pulmoner ödemdir (6,13). Pulmoner

ödemin gerçek etyolojisi bilinmemekle beraber, sıvı yüklenmesi ve sodyum tutulumu

nedeniyle meydana gelebileceği düşünülmektedir. İkiz bebeliği olup da tokolitik tedavi alan

hastalarda pulmoner ödem riski daha sık olmaktadır.

Betamimetikler, pankreasta reseptörlerini uyararak glukagon salınımına yol açarlar.

Glukoneojenez ve glikojenoliz sonucu artan kan şekerine cevap olarak insülin salınımı artar,

hücre içine potasyum girişi hızlanır, hipokalemi görülür (49,6,13). İskelet kasındaki

glikojenoliz sonucu ortaya çıkan laktik asit, kendisini karbondioksite dönüştürecek enzimler

kas dokusunda olmadığından, birikerek hiperlaktikasidemiye neden olurlar.

İnsüline bağımlı diabetes mellitusu olan hastalarda betamimetiklerle tokolitik tedavi

yapılacaksa kan şekeri sık aralıklarla takip edilmeli ve belirgin hiperglisemi (200mg/dl’den

fazla) geliştiğinde intravenöz insülin tedavisi eklenmeli. Bulantı, kusma, epigastrik ağrı, ileus

ve ishal gibi diğer yan etkilere sahip betamimetikler, migren öyküsü olanlarda serebral

vazospazma neden olabilirler. Myastenia gravis hastalığı olanlarda ise kas güçsüzlüğünü

arttırabilir (55). Ayrıca sinirlilik, saldırganlık, kaygı, sersemlik, güçsüzlük ve halüsinasyona

neden olabilirler (55).

20

Fetüs üzerinde de taşikardi, hiperinsülinemi, laktik asidoz, kardiak aritmi gibi

sorunlara neden olduğu bildirilmiş betamimetiklerin uzun dönemde olumsuz etkileri

görülmemiştir. Sonuçta betamimetiklerin fetus açısından emin ilaçlar olduğu

söylenebilir.

Tüm tokolitik ilaçlar ve betamimetik ajanlar arasında en sık kullanılan ilaç olma

özelliğini koruyan ritodrin hidroklorid ile ilgili ilk denemeler 1971 yılında başlamış olup,

1980 yılında tokoliz amacıyla kullanımına izin verilmiştir. Tedaviye infüzyon pompası ile

intravenöz olarak. 0.005-0.01 mg/dk dozu ile başlanır ve kasılmalar durana kadar veya yan

etki görülene kadar (maksimum doz: 0.35 mg/dk ) her 10-20 dakikada bir 0.05mg/dk arttırılır,

kontraksiyonların durmasından 12-24 saat sonra kesilir.

Terbutalinin etki şekli, yan etkileri ve kontrendikasyonları, ritodrine benzer.

İntravenöz, subkutan veya oral yoldan verilebilir. 250 mikrogram bolusu takiben doğum

durdurulana kadar dakikada 10-80 mikrogram uygulanması etkilidir. Daha sonra 12 saat

boyunca her 2-4 saatte bir 0.25- 0.5 mg subkutan olarak uygulanır. İdame olarak ise 2.5-5 mg

günde 4-6 kez uygulanabilir.

3-Magnezyum Sülfat:

Magnezyum sülfat, uzun yıllardır eklampsi nöbetlerinin önlenmesinde başarıyla

kullanılmış bir ilaçtır. Bu tedavi sırasında uterus kasılmalarının azaldığı fark edilerek tokolitik

ajan olarak da kullanılmaya başlamıştı. Etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber,

magnezyumun sarkoplazmik retikuluma girmek için kalsiyumla yarıştığı ve böylece

intrasarkoplazmik kalsiyum depolarını düşük bir seviyeye indirgediği ve uterus kasılmasını

azalttığı görüşü ağırlık kazanmaktadır. Betamimetiklerden daha zayıf etkili olmakla beraber

daha iyi tolere edilir. Uterus kontraksiyonların durması için gerekli serum konsantrasyonu 4.8-

8.4 mEq/L arasında olmalıdır. Bu düzey 10-12 mEq/L arasında olursa derin tendon refleks

kaybı; 12-15 mEq/L arasında solunum depresyonu; daha yüksek seviyede olursa kalbin

durması söz konusu olabilir. İlacın atılımı böbrekler yoluyla olduğundan böbrek

fonksiyonların ve idrar miktarının izlenmesinin önemi büyüktür (49). 4-6 gr yükleme dozu

sonrası saatte 2 gr’lık idame dozunun uygulanması önerilmektedir.

21

Magnezyum sülfatın yan etkileri daha az görüldüğü halde terapötik aralığı dardır.

Toksisite gelişmesi halinde 10 ml %10 kalsiyum glukonat ile etkiler geri döner. En sık

görülen yan etkiler, yükleme dozu sırasında, geçici hipotansiyon, sıcaklık hissi ve ateş

basmasıdır. Fetüste ise neonatal hipotoni ve uyku hali görülmektedir.

4- Prostaglandin Sentetaz İnhibitörleri

Prostaglandinler, uterus kasılmalarında önemli rol oynayan maddelerdir. Doğum eylemi

sırasında salınımı artan prostaglandinlerin yapımının, düz kas hücrelerine kalsiyum girişiyle

bağlantılı olduğu düşünülmüştür. Siklooksijenaz enzimi üzerinde etkili olan inhibitörlerden

tokoliz amacıyla en çok kullanılan indometazindir.

Tokoliz için ritodrin kadar etkili olan indometazinin oral yada rektal kullanım gibi

avantajları vardır. Ancak annede gastrointestinal sistemde bir takım yan etkiler görülebilir.

Bulantı ve midede yanmaya yol açabilirler; peptik ülser ve kanama bozukluklarında

kullanılmamalıdırlar. Ayrıca oligohidramnios, duktus arteriozusun erken kapanması, özellikle

30 haftanın altında doğan bebeklerde doğum sonrasında artmış intrakranial kanama,

nekrotizan enterokolit ve patent dukktus arteriozus gibi riskleri vardır (4).

İndometazin 100mg rektal yükleme dozunu takiben 4-6 saatte bir oral 25-50mg idame

dozu verilerek uygulanır. Potansiyel yan etkilerinden dolayı kullanımı 48 saatle ve 32 haftanın

altındaki gebeliklerde sınırlandırılmıştır (1).

5- Kalsiyum Kanal Blokerleri

Verapamil, diltiazem, nifedipin gibi ilaçlar hücre dışındaki kalsiyumun hücre içine

girmesini engellerler. Bu işlevlerini de voltaja bağlı çalışan kanalları, kalsiyumun geçişine

kapatarak yaparlar.

Bir dihidropridin kalsiyum kanal blokeri olan nifedipinin, magnezyum

22

ve betamimetikler kadar preterm doğumu engellemede etkili olduğu, daha az maternal yan

etkilere yol açtığından avantajlı olabileceğini belirten çalışmalar vardır. Ancak kullanımının

kısıtlayıcı faktörü olarak uteroplasental kan akımındaki olumsuz değişiklikler rapor

edilmiştir (1).

Nifedipin oral ya da sublingual uygulanabilir. Oral uygulamadan sonra maksimum

plazma konsantrasyonlarına 15-90 dakikada ulaşır, plazma yarı ömrü yaklaşık 2-3 saattir.

Vücuttan atılımı büyük oranda (%70) idrar, daha az oranda (%30) gayta ile olur. Sublingual

uygulamadan sonra ise 5 dakikada anlamlı serum düzeyine ulaşır.

Nifedipin uterus düz kasında olduğu gibi diğer düz kaslarda da (özellikle damar

duvarı) gevşemeye neden olur. Bunun sonucunda hipotansiyon, refleks taşikardi, baş ağrısı

ve ciltte kızarıklık gibi yan etkiler görülür ancak sıklığı azdı. Hatta hipotansif hastalarda ve

diabetik gebelerde preterm eylemin engellenmesinde nifedipinin ilk seçenek olarak

kullanılması önerilmektedir.

6- Diazoksit

Antihipertansif olarak kullanılan ve diüretik etkisi olmayan bir thiazid olan diazoksit,

düz kaslardaki adenilat siklazı non-selektif olarak aktive ederek hücre içi kalsiyum düzeyini

düşürür ve böylece tokolitik etkisini gösterir. Ancak belirgin hipotansiyona yol açtığından

ve utero-plasental perfüzyonu azalttığından pratikte tokoliz amaçlı kullanılmamaktadır.

7-Aminofilin

Yaygın olarak astım tedavisinde kullanılan aminofilin, fosfodiesteraz enzimini inhibe

ederek cAMP’nin 5’AMP’ye dönüşümünü engeller. Böylece hücre içi cAMP düzeyleri

aratarak myometrial gevşeme sağlanmış olur. Parenteral ya da oral uygulanabilir. Taşikardi

majör yan etkisidir, ancak çok sık görülmez . Aminofilin ile tedavi edilen annelerin

bebeklerde doğumdan sonra pulmoner matüritenin hızlandığı 1979 yılında gösterilmiştir.

Tokolitik ajan olarak üzerinde daha fazla çalışma gerekmektedir.

8-Progesteron deriveleri

23

9-Nitrik oksit deriveleri

10-Yeni ajanlar; potasyum kanal açıcıları ve oksitosin reseptör antagonisti (atosiban)(1).

Atosiban ile ilgili çalışmalar biraz ümit kırıcıdır. Çünkü diğer tokolitik ajanlardan daha

etkili olduğu gösterilememiştir (1).

MATERYAL VE METOD

Çalışmamızı, Aralık 2003-Haziran 2004 tarihleri arasında Zeynep Kamil Kadın ve

Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi bünyesinde, erken doğum tehdidi tanısı

almış, 26-34 gebelik haftaları arasındaki 130 gebe üzerinde yaptık. Hastanemize, karında

kasılma, sertleşme hissi, pelvik bası hissi, bel ağrısı, artmış vajinal akıntı, mensturasyondakine

benzer kramplar nedeniyle başvuran hastalara öncelikle pelvik muayene uygulandı. Spekulum

muayenesi ile amnios sıvısı geliş kontrolü, dijital muayene ile servikal açıklık

değerlendirilmesi, ultrasonografi ile fetal biyometri ölçümü ve amnios sıvı miktarı ölçümü

yapıldı. Kardiotogorafi uygulamasında etkin, düzenli uterus kontraksiyonların varlığı arandı.

Preterm eylem tanısı koyarken; 20 dakikada 4 veya daha fazla düzenli, etkin (45-50mmHg)

kontraksiyonların bulunması, servikal dilatasyonun 2cm’den fazla veya servikal efasmanın %

80’den fazla olması, kriter olarak alındı. Gebelik yaşı tayini son adet tarihine göre, son adet

tarihini bilmeyenlerde eski ultrasonları ile konfirme edilerek veya real-time ultrasonografi

yapılarak tespit edildi. Erken membran rüptürü olan, 4cm’den daha fazla açıklığı olan, çoğul

gebeliği olan, öyküde diabetes mellitus, hipertroidizm, kalp hastalığı, preeklampsi,

koryoamnionitis, ablatio plasenta ve polihidramniosu bulunan hastalar çalışma dışı bırakıldı.

Üriner sistem enfeksiyonu olan hastalar tokolitik tedavi ile birlikte tedavi edildi. Çalışmadan

çıkarılmada fetal kriterler; ciddi intrauterin büyüme kısıtlılığı, majör fetal anomali, fetal

distress ve ölü fetüs olarak kabul edildi.

Erken doğum tehdidi ile kabul edilen hastalardan öncelikle rutin kan ve idrar tetkikleri

istendi. Daha sonra 500cc %5 dekstroz ile hidrasyon yapıldı. Kontrol NST( nonstress

test)’lerinde kontraksiyonları ve ilerleyen servikal değişikliği olan hastalara tokoliz

24

başlandı. Her iki hasta grubuna ( nifedipin ve ritodrin grubu) betametasone toplam 24mg, 24

saat ara ile iki kez, uygulanarak fetal akciğer matürasyonunun gelişmesi amaçlandı. Tüm

hastalar vital bulgular açısından takip edildi. Randomize olarak hastalar ritodrin (70 hasta) ve

nifedipin grubu (60 hasta) olarak ikiye ayrıldı.

Ritodrin grubu:

500cc %5 dekstroz içersine 2 ampul ( 1amp=50mg) ritodrin hidroklorid ilave edilerek,

infüzyon pompası ile 50 mikrogram/dk dozunda intravenöz tedaviye başlandı. Takiben

kontraksiyonlar duruncaya veya ciddi yan etki ortaya çıkıncaya kadar 20 dakika ara ile 50

mikrogram/dk arttırıldı. Maksimum doz 350 mikrogram/dk olarak belirlendi. İnfüzyon

tedavisi ile başarı sağlandığında (kontraksiyonların olmadığı dönemde) aynı dozda, ortalama

12 saat tedaviye devam edildi.

Parenteral ritodrin tedavisi alan hastaların başlamadan, 15.dakikada, 1.saat, 12 ve

24.saatte sistolik ve diyastolik kan basıncı ile nabız basınçları kaydedildi. Tokolitik ajanların

başarısının saptanmasında üç aşamalı bir değerlendirme yapıldı. Eylemin 48 saatten az

geciktirebilme veya yan etkiler nedeniyle tedaviye son verme ‘başarısızlık’ olarak kabul

edildi. Fetal akciğer matürasyonunun farmakolojik yoldan indüksiyonunu sağlamak açısından

doğumu 48 saat yada daha fazla geciktirebilme ‘rölatif başarı’, gebeliği 36 haftadan daha ileri

ulaştırabilme ise ‘mutlak başarı’ olarak değerlendirildi.

Tedavi sırasında görülen yan etkiler her hasta için ayrı ayrı not edildi, tedavisi her

hastaya göre ayrı ayrı düzenlendi. Genelde dozun azaltılması yada semptoma yönelik tedavi

etkili oldu.

Nifedipin grubu:

25

Başlangıçta, hastaya 1 saat içinde (20’şer dakika ara ile), 10mg’lık kapsüllerden 3 adet

oral yükleme dozu verildi. İlk 24 saat, 6 saat ara ile 2’şer kapsül oral verildi. İkinci gün 8 saat

ara ile 2’şer kapsül ve üçüncü gün ise 8 saat ara ile birer kapsül verildi. Nifedipin tedavisi üç

gün ile sınırlandırıldı. Ritodrin grubundaki gibi hastalar sistolik, diastolik kan basıncı ve nabız

basıncı açısından kaydedildiler. Her hastaya yan etkileri sorularak kaydedildi.

26

BULGULAR

Çalışma kapsamına alınan toplam 130 hastanın 70’ine ritodrin, 60’ına ise nifedipin ile

tokoliz uygulanmaya çalışıldı. Her iki tedavi grubundaki hastalar önce, tokolizin sonuçlarına

ve maternal-fetal sonuçlara etki edebileceği düşünülen çeşitli faktörler açısından

karşılaştırıldı. Tablo 2 ve 3’de görüldüğü gibi anne yaşı, gebelik yaşı, parite, servikal açıklık

ve kontraksiyon yönünden iki grup arasında anlamlı fark yoktu (p>0.05).

Tablo-2 Tokolitik tedavi uygulanan hastalardaki maternal faktörler

Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu t PYaş 24,96±4,75 24,45±5,53 0,562 0,575Gravıda 2,21±1,78 2,22±1,9 -0,007 0,994Parıte 0,71±1,05 0,8±1,46 -0,388 0,699Abort 0,44±1,02 0,32±0,62 0,836 0,405Yaşayan 0,7±1,05 0,73±1,31 -0,16 0,873Gestasyonel Hafta 31,67±1,67 31,65±1,68 0,056 0,955

Tablo-3 Tokoliz uygulanan hastalardaki diğer önemli parametreler

Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu t pNST Kontraksiyon Sayısı 5,33±1,67 5,58±1,64 -0,873 0,384NST Kontraksiyon Amp 48,71±15,32 45,83±17,59 0,998 0,32Tuşe (cm) 1,71±0,62 1,82±0,79 -0,828 0,409Efasman % 32,43±13,34 39±14,46 -2,693 0,008ilaç süre 16,43±7,83 70,8±6,88 -41,711 0,0001Doğum zamanı (süre) 35,84±2,55 35,75±2,59 0,205 0,838Bebek Kilo 2749,29±636,58 2738,17±711,72 0,094 0,925Apgar 1 Dk 7,86±0,46 7,92±0,38 -0,818 0,415Apgar 5 Dk 8,91±0,41 8,97±0,26 -0,872 0,385

27

Tablo-4 Her iki ilacın nabız basıncı üzerine etkisinin karşılaştırılması

Nabız Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu t pBaşlangıç 87,14±8,99 86,47±7,07 0,471 0,63915 Dakika 90,31±14,45 92±11,66 -0,724 0,471 Saat 99,2±10,89 94,33±9,85 2,654 0,00912 Saat 109,53±9,73 96,77±10,81 7,085 0,000124 Saat 98,43±12,84 90,22±8,06 4,284 0,0001F 49,47 14,38p 0,0001 0,0001

Ritodrin grubundaki hastaların nabız basınç ortalamaları, 1.saat, 12.saat ve 24.saatte

nifedipin grubundaki hastaların nabız basınçlarına oranla anlamlı derecede yüksek

bulunmuştur (p<0.009, p<0.0001, p<0.0001). Ritodrin grubunda 1.saatten sonra anlamlı

derecede nabız basıncı artmakta, en yüksek seviyesi 12. saatte görülmektedir. Nifedipin

grubunun da nabız basınç ortalamaları 12.saatte en üst düzeyde olmaktadır (tablo 4, 4a, Şekil

A).

Tablo-4a

Newman-Keuls Çoklu Karşılaştırma Testi Ritodrin Gr Nifedipin GrBaşlangıç / 15Dakika P > 0.05 P < 0.001Başlangıç / 1saat P < 0.001 P < 0.001Başlangıç / 12 saat P < 0.001 P < 0.001Başlangıç / 24 saat P < 0.001 P < 0.0515 Dakika /1saat / P < 0.001 P > 0.0515 Dakika / 12 saat P < 0.001 P < 0.0115 Dakika / 24 saat P < 0.001 P > 0.051saat / 12 saat P < 0.001 P > 0.051saat / 24 saat P > 0.05 P < 0.0512 saat / 24 saat P < 0.001 P < 0.001

28

Şekil A

Nabız

0

20

40

60

80

100

120

Başlangıç 15 Dakika 1 Saat 12 Saat 24 Saat

Ritodrin GrubuNifedipin Grubu

Ritodrinin nifedipine göre sistolik arter basıncını istatistiksel olarak anlamlı derecede

daha çok arttırdığı, 12 ve 24. saatte bu etkinin daha fazla olduğu görülmektedir (p<0.0001 ve

p<0.016). Nifedipinin sistolik arter basıncı üzerine etkisi ise istatistiksel olarak anlamsızdır

(Tablo 5,5a, Şekil B).

Tablo-5 Her iki ilacın sistolik arter basıncı üzerine etkisinin karşılaştırılması

SAB Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu t pBaşlangıç 103,74±15,54 104,17±11,39 -0,175 0,86215 Dakika 101,71±15,69 97±15,13 1,736 0,0851 Saat 100,43±14,69 100,77±42,09 -0,063 0,9512 Saat 104,8±10,98 96,67±10,03 4,38 0,000124 Saat 106,43±11,04 100,33±17,27 2,431 0,016F 2,55 1,33p 0,035 0,339

29

Tablo-5a

Newman-Keuls Çoklu Karşılaştırma Testi Ritodrin Gr Nifedipin GrBaşlangıç / 15 Dakika P > 0.05Başlangıç / 1saat P > 0.05Başlangıç / 12 saat P > 0.05Başlangıç / 24 saat P > 0.0515 Dakika / 1saat P > 0.0515 Dakika / 12 saat P > 0.0515 Dakika / 24 saat P > 0.051saat / 12 saat P > 0.051saat / 24 saat P < 0.0512 saat / 24 saat P > 0.05

Şekil B

Sistolik Kan Basıncı

9092949698

100102104106108



Hem ritodrin grubunda hem de nifedipin grubunda hastaların diyastolik kan

basıncında, başlangıçtan 15.dakika, 1ve 12.saate kadar istatistiksel olarak anlamlı derecede bir

30

düşüş göze çarpmaktadır (p<0.05). Ancak nifedipinin diyastolik kan basıncına olan etkisi

15.dakikadan sonra istatistiksel olarak anlamsız bulunmuştur (Tablo 6, 6a, Şekil C).

Tablo-6 Her iki ilacın diyastolik arter basıncı üzerine etkisinin karşılaştırılması

DAB Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu t pBaşlangıç 65,14±9,28 63,5±11,02 0,923 0,35815 Dakika 62,14±7,59 60±9,74 1,408 0,1621 Saat 61,57±6,94 59,83±8,92 1,248 0,21412 Saat 62,14±7,78 59,33±9,18 1,889 0,06124 Saat 65±7,76 62,33±8,1 1,914 0,058F 4,82 3,38p 0,0009 0,01

Tablo-6a

Newman-Keuls Çoklu Karşılaştırma Testi Ritodrin Gr Nifedipin GrBaşlangıç / 15Dakika P < 0.05 P < 0.05Başlangıç / 1saat P < 0.05 P < 0.05Başlangıç / 12 saat P < 0.05 P < 0.05Başlangıç / 24 saat P > 0.05 P > 0.0515 Dakika /1saat / P > 0.05 P > 0.0515 Dakika / 12 saat P > 0.05 P > 0.0515 Dakika / 24 saat P < 0.05 P > 0.051saat / 12 saat P > 0.05 P > 0.051saat / 24 saat P < 0.05 P > 0.0512 saat / 24 saat P < 0.05 P > 0.05

31

Şekil C

Diastolik Kan Basıncı

5657585960616263646566



Tablo-7 Her iki grupta tokoliz ile kazanılan toplam gebelik haftası

Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu t pKazanılan Süre (Hafta) 4,20±2,20 4,10±2,16 0,267 0,790

Tablo-8 Cinsiyetlere göre kazanılan gebelik haftası

Erkek Kız t pKazanılan Süre (Hafta) 4,75±2,12 3,72±2,11 2,74 0,007

Tablo-7 ve 8’de her iki ilaç ile kazanılan gebelik haftasının ortalama 4 hafta olduğu, ancak

gruplar arasında anlamlı farklılık olmadığı (p= 0.790); sadece bu sürenin erkek çocuklarda

istatistiksel olarak daha uzun olduğu görülmektedir (p<0.05).

32

Tablo-9

Tablo-10

Tablo-10

33

3 2,314 10,921 16,311 8,515 11,632 24,816 12,48 6,26 4,73 2,3

129 100,0

,001,002,003,004,005,006,007,008,009,00Total

Frequency Valid Percent

Kazanılan süre (hafta)

Tablo-11

Kazanılan süre (saat)

2 1,62 1,61 ,8

17 13,216 12,411 8,515 11,632 24,816 12,48 6,26 4,73 2,3

129 100,0

24,0048,0072,00168,00336,00504,00672,00840,001008,001176,001344,001512,00Total

Frequency Valid Percent

Tablo-9, 10 ve 11 tedavi başarısı ile kazanılan gebelik süresinin hafta, saat ve yüzde ile

gösterimini ifade etmektedir.Çalışmamızda ritodrin grubunda doğumun 48 saat içinde

gerçekleşme oranı, olguların %2.89’unu oluşturmaktadır. Doğumun 7 günden önce

gerçekleşme oranı %11.59 olarak tespit edilmiştir. Nifedipin grubumuzda ise 48 saat içinde

doğum oranı %3.33 iken; 7 gün içindeki doğum oranı %15 olarak bulunmuştur. Ritodrin

grubunda olguların %24.6’sının (n=17) ve nifedipin grubunda olguların %25’inin (n=15)

5.haftaya kadar gebeliğin devam ettiği görülmektedir (tablo-11). Ancak her iki grup

arasında istatistiksel anlamlı farklılık yoktur.

Öte yandan maternal yan etkiler değerlendirildiğinde iki grup arasında anlamlı

farklılık saptanmıştır (Şekil D, tablo12,13). Ritodrin grubunda en sık çarpıntı, baş ağrısı,

bulantı, sıkıntı ve sıcaklık hissi gibi şikayetler görüldü (%81.4). Bu şikayetler kimisinde tek

tek görülürken olguların birçoğunda da birkaç semptom beraber bulundu ( tablo 12). Nifedipin

grubunda ise anlamlı derecede daha az yan etki görülürken, baş ağrısı en çok şikayet edilen

semptom idi (tablo13,14).

GRUP TotalRitodrin Grubu Nifedipin Grubu

KAZSÜRSA 24,00 1 1 21,4% 1,7% 1,6%

48,00 1 1 21,4% 1,7% 1,6%

72,00 1 11,7% ,8%

168,00 8 9 1711,6% 15,0% 13,2%

336,00 10 6 1614,5% 10,0% 12,4%

504,00 6 5 118,7% 8,3% 8,5%

672,00 7 8 1510,1% 13,3% 11,6%

840,00 17 15 3224,6% 25,0% 24,8%

1008,00 9 7 1613,0% 11,7% 12,4%

1176,00 5 3 87,2% 5,0% 6,2%

1344,00 4 2 65,8% 3,3% 4,7%

1512,00 1 2 31,4% 3,3% 2,3%

Total 69 60 129100,0% 100,0% 100,0%

34

Şekil D Maternal yan etkiler

0%10%20%30%40%50%60%70%80%

Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu

Yan etki (-) Yan etki (+)

Tablo-12 Ritodrin grubunda görülen maternal yan etkiler

Ritodrin Grubu Frequency

ValidPercent

Yok 13 18,6baş ağrı, bulantı,terleme,yorgunluk,halsizlik 1 1,4baş ağrı,bulantı,yorgunluk,yüzde sıcaklık 1 1,4baş ağrı,çarpıntı, bulantı 1 1,4baş ağrı,çarpıntı,bulantı,nazal konjesyon,yüzde sıcaklık 1 1,4Baş ağrı,çarpıntı,bulantı,yorgunluk,yüzde sıcaklık 1 1,4baş ağrı,çarpıntı,bulantı,yüzde sıcaklık 1 1,4baş ağrı,çarpıntı,yorgunluk 1 1,4baş ağrı,çarpıntı,yorgunluk,nazal konjesyon 1 1,4baş ağrı,çarpıntı,yüzde sıcaklık 1 1,4baş ağrısı 2 2,9baş ağrısı, çarpıntı 1 1,4baş ağrısı, sıcaklık hissi 1 1,4baş ağrısı, sıcaklık hissi,terleme 1 1,4baş ağrısı,çarpıntı, bulantı 1 1,4baş ağrısı,çarpıntı, bulantı,yorgunluk 1 1,4baş ağrısı,yorgunluk,çarpıntı 1 1,4baş dönmesi,bulantı,yorgunluk,yüzde sıcaklık 2 2,9baş dönmesi,çarpınt,yüzde sıcaklık 1 1,4başdönme,çarpıntı,bulantı,nazal konjesyon,yüzde sıcaklık 1 1,4başdönme,çarpıntı,yüzde sıcaklık,titreme 1 1,4bulantı,baş dönme 1 1,4bulantı,sıkıntı hissi 1 1,4

35

çarpıntı 8 11,4çarpıntı, bulantı,terleme 1 1,4çarpıntı, ellerde titreme 1 1,4çarpıntı,b. Dönmesi,sıcaklık hissi,burun kanaması 1 1,4çarpıntı,b. Dönmesi,sıcaklık hissi,yorgunluk 1 1,4çarpıntı,baş dönmesi 1 1,4çarpıntı,baş dönmesi, sıcaklık hissi titreme 1 1,4çarpıntı,bulantı 1 1,4çarpıntı,bulantı,yüzde sıcaklık 1 1,4çarpıntı,sıcaklık hissi 3 4,3çarpıntı,sıkıntı 1 1,4çarpıntı,sıkıntı hissi,yorgunluk 2 2,9çarpıntı,sıkıntı, 1 1,4çarpıntı,yorgunluk 1 1,4halsizlik 1 1,4sıcaklık hissi 2 2,9sıkıntı hissi 1 1,4terleme 1 1,4terleme,sıcaklık 1 1,4titreme 1 1,4yüzde sıcaklık 2 2,9Total 70 100

Tablo-13 Nifedipin grubunda görülen maternal yan etkiler

Nifedipin GrubuYok 28 46,7baş ağrısı 6 10çarpıntı 4 6,7yüzde sıcaklık 2 3,3ateş basması 1 1,7baş ağrısı, bulantı-kusma 1 1,7baş ağrısı,bulantı 1 1,7baş ağrısı,terleme 1 1,7baş ağrısı,yüzde sıcaklık 1 1,7baş dönmesi 3 5başağrısı, bulantı 2 3,3başağrısı,çarpıntı 1 1,7başağrısı,hipotansiyon,yüzde sıcaklık 1 1,7bulantı 1 1,7bulantı,göğüs ağrısı 1 1,7çarpıntı,başağrısı 1 1,7hipotansiyon 1 1,7hipotansiyon,başağrısı 1 1,7hipotansiyon,başağrısı,çarpıntı,nazal konjesyon,sıcakl 1 1,7hipotansiyon,çarpıntı 1 1,7yorgunluk 1 1,7

Total 60 100

36

Tablo-14

Ritodrin Grubu Nifedipin GrubuObstetrik

Öykü

Yok 53 75,7% 43 71,7% χ²:0,274

Var 17 24,3% 17 28,3% p=0,601

Yan EtkiYok 14 20,0% 28 46,7% χ²:10,50Var 56 80,0% 32 53,3% p=0,001

Bebek

Cinsiyet

Erkek 28 40,0% 26 43,3% χ²:0,148

Kız 42 60,0% 34 56,7% p=0,701

Doğum ŞekliNSD 57 81,4% 53 88,3% χ²:1,18C/S 13 18,6% 7 11,7% p=0,277

Neonatal

Problem

Yok 55 78,6% 49 81,7% χ²:0,193

Var 15 21,4% 11 18,3% p=0,660Tekrar

Tokoliz

Yok 63 90,0% 54 90,0% χ²:0,000

Var 7 10,0% 6 10,0% p=0,998

Tablo-15

< 30 Hafta ≥30 Hafta t pRitodrin

Grubu

Bebek Kilosu 1893,75±503,87 2878,69±550,84 -4,79 0,0001

Kazanılan Süre (Hafta) 3,87±3,31 4,24±2,04 -0,44 0,657Nifedipin

Grubu

Bebek Kilosu 2184,44±599,52 2835,88±689,41 -2,65 0,01

Kazanılan Süre (Hafta) 4,55±3,64 4,01±1,82 0,683 0,497Tüm Grup Bebek Kilosu 2047,65±559,60 2859,20±615,28 -5,12 0,0001

Kazanılan Süre (Hafta) 4,23±3,40 4,14±1,94 0,163 0,187

37

Tablo-16

Neonatal (-) Neonatal (+) t p< 30 Hafta Bebek Kilosu 2438,75±464,31 1700±385,68 3,58 0,003

Kazanılan Süre (Hafta) 6,37±2,38 2,33±3,08 2,99 0,009≥30 Hafta Bebek Kilosu 2968,44±544,79 2203,75±622,11 5,09 0,000

Kazanılan Süre (Hafta) 4,33±1,87 3 ± 2 2,60 0,010

Tablo-17

Neonatal (-) Neonatal (+) t pRitodrin

Grubu

Bebek Kilosu 2936,73±505,38 2062±606,57 5,69 0,0001


Nifedipin

Grubu

Bebek Kilosu 2917,55±611,96 1939,09±575,33 4,84 0,0001


Tablo 14,15,16’da da belirtildiği gibi; 30 haftanın altında doğan bebeklerde

beklenildiği gibi doğum kilosu düşük olup (2047,65+-559,60gram), neonatal sorunlar bu

grupta daha fazla yaşanmaktadır. Dolayısıyla 30 haftanın üzerinde doğan bebeklerde doğum

kilosu 2859,20+-615,28gram olduğundan bu grupta neonatal morbidite sıklığı az veya yoktur.

Doğum kilosunun düşüklüğü ile yaşanan sorunlar arasındaki ilişki istatistiksel olarak

anlamlıdır. Ritodrin grubunda, neonatal sorun yaşayan bebeklerin ortalama kilosu 2062+-

606,57gr iken, neonatal sorun yaşamayan bebeklerin doğum kilosu 2936,73+-505,38 gramdır.

Bu da istatistiksel olarak anlamlıdır. Nifedipin grubunda da benzer sonuçlar elde edilmiş olup

38

bebek kilosunun az olduğu grupta morbidite sıklığının arttığı görülmektedir. Her iki grupta da

%10 hastaya (ritodrin grubu n=7; nifedipin grubu n=6) bir kereden daha fazla tokoliz

uygulanmış olup her iki grup arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır, sonuca anlamlı bir

katkısı olmamıştır (tablo 14)

Tablo-18

Tablo 18’de her iki grup arasında obstetrik öykü açısından anlamlı fark olmadığı belirtilmiştir.

Obstetrik öykü

53 75,71 1,41 1,42 2,92 2,94 5,71 1,41 1,41 1,41 1,41 1,41 1,41 1,4

70 100,043 71,71 1,73 5,01 1,76 10,02 3,31 1,71 1,71 1,71 1,7

60 100,0

anemiC/S(kordon sarkm)EDTmük C/Spreterm d.preterm d+C/Spreterm ex+C/Spreterm+EDTpreterm+GDMrekür.abort+serklajretokolizserklajTotal anemiEDTmük C/Spreterm d.retokoliziu mortneonatal expreterm expreterm(2),C/S,GDMTotal

GRUPRitodrin Grubu

Nifedipin Grubu

Frequency Percent

39

Bu çalışmada istatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile

yapılmıştır.Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların

(ortalama,standart sapma) yanı sıra grupların tekrarlayan ölçümlerinde eşlendirilmiş tek yönlü

varyans analizi ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız t testi , nitel verilerin

karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanılmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde

değerlendirilmiştir.

40

TARTIŞMA ve SONUÇ

Çalışmamız, preterm eylem gibi morbiditesi yüksek, gerçek teşhisi zor ve tedavisinde

yan etkileri yüksek potent ilaçların kullanıldığı bir antitede alternatif bir tedavi yönteminin

etkinliğinin ve muhtemel yan etkilerinin araştırıldığı randomize prospektif klinik bir

çalışmadır.

Neonatal morbidite ve mortalitenin esas sebebi olan preterm doğumun önlenmesinde

erken tanı ve efektif tedavi ana stratejilerdir.

Amerika Birleşik Devletlerinde preterm eylem belirti ve bulgularını taşıyan kadınlarda

yaygın olarak kullanılan tedavi, preterm doğumun insidansını düşürmeye yetmemiştir.

1981’den 1993 yılına kadar preterm doğum oranları %9.4’den %11’e çıkmıştır. 1996 yılından

beri %11 gibi sabit bir oranda kalmıştır (56).

Preterm eylemde primer farmakolojik yönetimin köşe taşları tokolitik ilaçlardır.

Birinci basamak, uterin kontraksiyonlarını durdurmak; ikinci basamak ise idame tedaviyi

sağlamak olmalıdır. Burada amaç en iyi olasılıkla gebeliği terme kadar ulaştırmak veya

gestasyonel haftayı ilerleterek bebeğin doğum kilosunu arttırmak veya en azından fetal akciğer

gelişiminin tamamlanması için kortikosteroidlerin uygulanması için zaman kazanmak (56).

Özellikle kritik gestasyonel yaş olan 26-32 haftalar arasında doğumun bir hafta

ertelenmesi neonatal sürvi açısından öneme sahip olabilir ve fetal akciğer matürasyonu

açısından glikokortikoid kullanılan gebelerde, yararlı zaman kazancı doğumun 24 saat

ertelenmesidir. 24 saatlik bir kazancın in utero, üçüncü bir merkeze sevk için ideal bir zaman

olduğu konusunda görüş birliği vardır. Ancak 48 saatin kortikostreoidlerin etkisi için daha iyi

olduğu vurgulanmaktadır. Bir hafta, on gün ve iki haftanın esas hedef olması gerektiği

belirtilmektedir. Ancak bu sürelerle ilgili veriler literatürde sınırlıdır (3,4 ). Literatür

bilgilerimiz paranteral tokolitik ajanların doğumu 24-48 saat ertelediğini açık bir şekilde

desteklemektedir (3). Fakat King ve ark., betamimetiklerin doğumu 24 saat ertelediğini ancak

37 haftadan önceki doğum insidansı, doğum ağırlığının 2500 gr. dan az olması, RDS ve

perinatal ölüm oranlarında bir değişiklik yapmadığını tespit etmişlerdir (57). Larsen ve ark.

99 vakalık randomize çalışmalarında kazanılan ortalama gün sayısını ritodrin grubunda 9,5

gün daha fazla bulmuşlardır. Fakat 2 haftadan daha uzun süre kazanılması açısından bir fayda

saptamamışlardır (58). Kanada Preterm Doğum Araştırma (KPDA) grubu yaptığı ritodrin ve

41

plasebo kontrollü çalışmada, ritodrin grubunda 24 saat ve 48 saat içinde doğum yapma

oranlarını düşük bulmuşlardır (59). Bunun yanında 32 ve 37 haftadan önce doğum oranları

bakımından iki grup arasında anlamlı bir fark saptamamışlardır. Ritodrinin uzun dönemde

latent faz üzerine etkisi olmadığı sonucuna varmışlardır.

Literatürdeki çalışmalarda tokolitik tedavi uygulanan gebelerin yaşı 20 ile 26 arasında

değişmektedir (60). Biz de çalışmamızda ortalama yaşı ritodrin grubunda 24,96 +- 4,75 ve

nifedipin grubunda 24,45 +- 5,53 olarak tespit ettik. Literatürdeki çalışma kapsamına alınan

gebelerin gebelik haftaları 20-36 hafta arasında değişkenlik göstermekte iken (59,60) biz,

çalışmamıza 27-34 gebelik haftaları arasında olan gebeleri dahil ettik. Her iki grupta da

ortalama gebelik haftaları 31 hafta olarak bulundu ( ritodrin grubun: 31,67 +- 1,67 hafta,

nifedipin grubu 31,65 +- 1,68 hafta ).

Bizim çalışmamızda kazanılan süre açısından ritodrin ve nifedipin grubu arasında

istatistiksel anlamlı farklılık saptanmamıştır. Ancak bir çok literatürün aksine ve son

çalışmalar da incelendiğinde, farklı olarak kazanılan süre ortalama 4 hafta olarak

bulunmuştur. Güçlü, Baschat ve ark.larının (19) İzmir ve Baltimore’da koordineli yaptıkları

çalışmada nifedipin ile inutero 4 hafta kazanıldığı, ortalama doğum haftasının 34 hafta

olduğu ve doğum kilosunun da 2600gr olduğu belirtilmektedir. Bizim çalışmamızda da benzer

sonuçlar elde edilmiş olup kazanılan süre 4 hafta, ortalama doğum haftası 35 hafta

ve doğum kilosu 2700gr olarak bulunmuştur.

Tokolitik tedavinin başarısı doğumu ne kadar süre ile geciktirdiğinin değerlendirilmesi

suretiyle belirlenmektedir. Değişik çalışmalarda bu süre en kısa olarak 24 saat (59,60) , 48

saat(59) olarak belirlenmiştir. Ayrıca doğumun 7 gün veya daha uzun süre ile geciktirilmesi,

gebeliğin 37. gebelik haftasından önce veya sonra sonlanması, doğumdaki gebelik haftası,

kazanılan gün sayısının değerlendirilmesi (58) çeşitli çalışmalarda kullanılan diğer başarı

kriterleri olarak belirlenmiştir.

Biz tokolitik tedavinin başarısını değerlendirirken en kısa süre olarak 48 saati

belirledik. Ayrıca 7,14 gün ve 32, 34 ve 37 hafta içinde değerlendirme yaptık. Çalışmamızda

ritodrin grubunda doğumun 48 saat içinde gerçekleşme oranı, olguların %2.89 unu

oluşturmaktaydı. Lewis’ ın çalışmasında (60) ise bu oran olguların %7 sini, KPDA grubunda

ise %21.4 ünü oluşturmaktaydı (59).

42

Çalışmamızdaki ritodrin grubunda, doğumun 7 günden önce gerçekleşme oranı %

11.59 olarak tespit edilmiştir. Bu oran KPDA grubunda ise %38.2 olarak belirtilmiştir. Lewis

bu oranı %18 olarak ifade ederken Leveno bu oranı %45 olarak vermiştir. Nifedipin

grubumuzda ise 48 saat içinde doğum oranı %3.33 iken 7 gün içindeki doğum oranı %15

olarak bulunmuştur.

Çalışmamızın diğer göze çarpan sonuçları şu şekildedir: 30 haftanın altında doğan

bebeklerde beklenildiği gibi doğum kilosu düşük ( 2047,65 +- 559,60 gram ) olup neonatal

sorunlar bu grupta fazla yaşanmaktadır. Dolayısıyla 30 haftanın üzerinde doğan bebeklerde

doğum kilosu 2859,20 +- 615,28 gram olduğundan bu grupta neonatal morbidite sıklığı az

veya yoktur. Doğum kilosunun düşüklüğü ile yaşanan sorunlar arasındaki ilişki istatistiksel

olarak anlamlıdır. Ritodrin grubunda, neonatal sorun yaşayan bebeklerin ortalama kilosu 2062

+- 606,57 gram iken, neonatal sorun yaşanmayan bebeklerin doğum kilosu 2936,73 +- 505,38

gramdır. Bu da istatistiksel olarak anlamlıdır. Nifedipin grubunda da benzer sonuçlar elde

edilmiş olup bebek kilosunun daha az olduğu grupta morbidite sıklığı artmaktadır. Bununla

beraber düşük doğum ağırlıklı bebeklerde uygulanmış tokolizin ( gerek nifedipin gerekse

ritodrin ) kazandırdığı süre ortalama 2,76 hafta gibi bir süre iken; her iki grupta da doğum

kilosu daha fazla olanlarda kazanılan süre ortalama 4,50 haftadır.

Betamimetikler tokoliz amacı ile en yaygın kullanılan ilaçlar olmakla beraber maternal

yan etkilerinden dolayı, giderek tercih edilmemekte ve aynı tokolitik etkinliğe sahip ancak

daha az yan etkili pek çok ilacın telaffuzu söz konusu olmaktadır. Bu ajanlar arasında sıklıkla

adı geçen nifedipinin pek çok çalışmada tercih edilebilir bir ilaç olduğu vurgulanmaktadır

(2,5). Hayvan deneylerinde kalsiyum kanal blokerlerinin vazodilatasyona bağlı olarak

plasental yetmezlik ve fetal asidoz yaptıklarına dair veriler varsa da (5) insanda yapılan

çalışmalar bunun aksini göstermektedir (2). Nifedipinin uteroplasental kan akımını

azaltmadan sistolik ve diyastolik basıncı düşürdüğü belirtilmektedir (5,15). Çalışmada her iki

grup arasında fetal sonuç açısından farklılık saptanmamıştır.

Kardiyovasküler parametreler incelendiğinde nifedipinin özellikle nabız üzerine olan

etkisinin ritodrine göre anlamlı derecede daha az olduğu, sistolik kan basıncı üzerine etkisinin

istatistiksel olarak anlamlı olmadığı bulunmuştur. Ritodrinin ise hem sistolik kan basıncını

hem de nabız basıncını artıcı etkisi anlamlı bulunmuştur. Diğer yan etkiler açısından

incelendiğinde her iki grup arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptanmıştır. Ritodrin

43

grubunun %80’ inde yan etki görülürken nifedipin grubunun sadece %53,3 ü yan etkilerden

rahatsız olmuştur. Ritodrin grubunda görülen en sık yan etkiler; çarpıntı, baş ağrısı, bulantı,

sıkıntı ve sıcaklık hissi olarak ifade edilmiştir. Bu şikayetler kimisinde tek tek görülürken

olguların birçoğunda da birkaç semptom beraber görülmüştür. Nifedipingrubunda ise anlamlı

derecede daha az yan etki görülürken, baş ağrısı en çok şikayet edilen semptom idi.Ancak

hepsinde semptomların şiddeti hafif olup hiçbirinde pulmoner ödem, supraventriküler

taşıkardi ( SVT ) gibi ciddi komplikasyonlar gözlenmemiştir ve hiçbirinde yan etkiden dolayı

tedavi bırakılması söz konusu olmamıştır. Semptomatik yaklaşımla veya belli bir süre tokolize

ara vermekle semptomların düzeldiği görülmüştür. Sadece bir olgumuzda ritodrin ile tokoliz

yapıldığı sırada in utero fetal kayıp görüldüğünden tokoliz stoplanmıştır. Ritodrinin literatürde

pulmoner ödem, SVT, toksik hepatit yapıcı etkisinden bahsedilmekte olduğundan bu ilaçla

tokolize başlamadan önce ayrıntılı bir anamnez alınmalı ve iyi bir fizik muayene yapılmalıdır.

Ritodrinin çeşitli metabolik etkilerinden de bahsedilmekte olduğundan özellikle kontrol altına

alınmamış diabetes mellitus, unstabil kardiyovasküler hastalık, hipertiroidide kullanılması

sakıncalıdır. Bu gibi durumlarda nifedipin 1. seçenek olarak düşünülebilir.

20 senedir preterm doğum eyleminde kullanılmakta olan kalsiyum antagonistleri,

kullanım kolaylığı, kan düzeyi takibinin gereksizliği ve minimal maternal yan etkilerden

dolayı bu alanda daha çok öne çıkması gereken bir ilaç gibi durmaktadır.

44

ÖZET

Bu tez çalışması, İstanbul Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve

Araştırma Hastanesinde preterm eylem teşhisi almış 130 hastada yapılmıştır. 70 hastaya

ritodrin ile tokoliz uygulanırken 60 hastaya nifedipin ile tokoliz yapılmıştır. Her iki ilacın fetal

sonuçları, eylemi durdurma veya geciktirme etkileri karşılaştırılmıştır. Ritodrin intravenöz

perfüzyon şeklinde uygulanırken (ortalama 16 saat), nifedipin oral yoldan uygulanmıştır

(ortalama 3 gün). Her iki grupta da kazanılan gebelik haftası ortalama 4 hafta olup; nifedipin

grubunda 48 saatten önce doğum oranı %3.33 iken 7 gün içindeki doğum oranı %15 olarak

bulunmuştur. Ritodrin grubunda doğumun 48 saat içinde gerçekleşme oranı, olguların %2.89

unu oluşturmaktaydı. Doğumun 7 günden önce gerçekleşme oranı %11.59 olarak tespit

edilmiştir. Diğer göze çarpan bir başka sonuç ise; erkek bebeklerde kazanılan gebelik haftası

kızlardan daha fazladır.

Fetal sonuçlar açısından ilaca bağlanabilecek herhangi bir fetal distress bulgusu

gelişmemiştir ve her iki grupta da apgar skorları açısından bir far yoktur. Ancak ritodrin

grubunda bir tane in utero fetal kayıp gözlenmiştir. Maternal yan etkiler açısından nifedipin

anlamlı olarak daha az yan etkiye sahip olup tüm bu avantaj ve dezavantaj bulgular

değerlendirildiğinde nifedipinin ritodrine göre klinik kullanımda daha ön plana çıkması

gerekmektedir.

45

KAYNAKLAR

1. Errol R. Norwitz and Julian N. Robinson. A Systematic Approach to the management

of Preterm Labor. Seminars in perinatology, Vol 25, No 4, 2001: 223-235

2. D.N.M. Papatsonis, H.P. van Geijn. Hemodynamic and metabolic effects after

nifedipin and ritodrine tocolysis. Int. Journal of gyn.and obst. 82 (2003) 5-10

3. Marc J.N.C. Keirse. The history of tocolysis. BJOG April 2003, Vol. 110 (Suppl 20) :

94-97

4. Graeme N. Smith. What are the realistic expectations of tocolytics? BJOG April

2003, Vol. 110 (Suppl 20) : 103-106

5. Creasy R.K. , Preterm labor and delivery in: Creasy R.K., Resnik R. (eds). Maternal

Fetal Medicine - Principles and Practice. Saunders, Philedelphia pp: 494

6. Von der Pool B.A. Preterm labor: Diagnosis and treatment. American Family

Phisician May 15, 1998; 57 (10) : 2457 - 64

7. Cooper RL, Goldenberg R.L. A multicenter study of preterm birthweight and

gestational age specific mortality. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 78-83

8. Ehrenhaft P.M., Wagner J.L.,Changing prognosis for very low birth weight infants.

Obstet Gynecol 1989 Sep; 74 (3 Pt 2) : 528-35

9. Mastrobattısta J.M.: Therapeutic Agent in Preterm Labor Steroids: Clinical Obstetrics

and Gynecology Vol 43 No 4 802-808

10. Martin L., Pernoll.Late pregnancy complications; Current Obs. And Gynecologic

Diagnosis and treatment: 1994 Lance pp: 331

46

11. Creasy R.K., Gummer BA; System for predicting spontaneous preterm birth. Obstet

Gyneceol 1980; 55: 692-695

12. Cooper R.L., Gpldenberg R.I.,Warning symptoms, uterin contractions and cervical

examination findings in women atriks of preterm delivery. Obstet. Gynecol 1990; 162:

748-54

13. Weismiller D.V.,Preterm labor. American Family Physician February 1,1999/ Vol 59,

No3: 593-602

14. Katz M., Goodyear K.,Creasy R,K.,Early sign and symtomps of preterm labor. Am J

Obstet Gynecol 1990; 162: 1150-3

15. Papatsonis D.N.,van Geijn HP,.Management of preterm labor. Nifedipine in

management of peterm labor is safe. BMJ 319: 257,1999

16. Roman AS, Pernoll ML.,Late pregnancy complications. Current Obstetrics and

Gynecology 9th edition,pp.286-300 Appleton&Lange,London,UK,2003

17. Mortensen OA, Franklin J.Prediction of birth. Acta Obstet Gynecology Scand 66:507-

511,1987

18. Iams JD, Goldenberg RL.The length of the cervix and the risk of spontaneous

prematüre delivery. N Eng J Med 334:567-572,1996

19. Güçlü S,Saygılı U, Baschat AA. The short term effect of nifedipine tocolysis on

placental, fetal cerebral, and atrioventicular Doppler waveforms. Obstet Gynecol

Surv.2005 May;60(5):287-9

20. Kıshnir O,Izquerdo LA. Transvajinal measurement of cervikal length. J Reprod Med

1995;40:380-82

21. King JF, Grant A. Beta mimetics in preterm labour:an overview of randomized

controlled trials. Br J Obstet Gynecol.1998;95:211-222

47

22. Cox SM, Sherman ML, Levens KJ.Randomized investigation of magnesium sülfat

efor prevention of preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 1990;163:767-772

23. Linhart JG, Olson L, Goodrum T. Preterm labour at32 to 34 weeks gestation:effect of

a policy of expectant management on length of gestation. Am J Obstet

Gynecol.198;178:S179

24. Yaron Y, Cherry M, Kramer R.L.Second trimester maternal serum marker

screening:Maternal serum alfa fetoprotein, beta human chorionic gonadotropin, estriol,

and their various combinations as predictors of pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol

1999;181:986-74

25. Iams JD, Casal D, McGregor JA. Fetal fibronectin improves the accuracy of diagnosis

of preterm labour. Am J Obstet Gynecol 1995 jul;173(1):141-5

26. Lockwood CJ,Kuczynski E.Markers of risk for preterm delivery. J Perinat Med

1999;27:1-20

27. Hellemans Pi Gerris J. Fetal fibronectin detection for prediction of preterm birth in

low risk women. British Journal of obstet and gynecol 1995 Marc;102:207-212

28.Lockwood CJ, Senyei AE. Fetal fibronectin in cervical and vaginal secretions as

apredictor of preterm delivery. N Eng J Med 1991;325:669-674

29. Nathanielz PW.Comparative studies on the initiation of labor. Eur J Obstet Gynecol

Reprod Biol 1998;78:127-132

30. Alverez dela Rosa M, Rebollo F,J.Maternal serum interleukin 1,2,6,8 and interleukin 2

receptor levels in preterm labour and delivery. Eur J obstet gynecol Reprod

Biol.2000Jan;88(1):57-60

48

31. Lockwood CJ. Recent advantages in elucidating the pathogenesis of preterm delivery,

the detection of patient at risk and preventative therapies. Curr Opin obstet gynecol

1994;6:7-8

32. Moawad AH, Goldenberg RL,The preterm prediction study:the value of serum AFP,

ALP,CRH and other serum markers for prediction of spontaneous labour. Am J Obstet

Gynecol 186:990,2002

33. Nakatsuka M, Habara T, Kamada Y. Elevation of total nitrite and nitrate concentration

in vaginal secraetions as a predictor of premature delivery. . Am J Obstet Gynecol 2000

Mar;182(3):644-5

34. Goodwin TM, A role for estriolin human labour,term and preterm. Am J Obstet

Gynecol180:S208-213

35. McGregor JA, Jacksun GM,Salivary estriol as arisk assessment for preterm labor:A

prospective trial. Am J Obstet Gynecol 173:1337-1342,1995

36. Heine RP, McGregor JA, Accuracy of salivary estriol testing compared to traditional

risk factor assessment in predicting preterm birth. Am J Obstet Gynecol180:S214-

218,1999

37. Peterson LK,Skajaa K.Serum relaxin as a potential marker for preterm labour British

Journal of obstet and gynecol 99:292-295,192

38. Korebrits C, Ramirez MM, Maternal serum CRH is increased with impending preterm

birth. J Clin Endocr Metab83:1585-1591,1998

39. Hobel CJ,Roesch SC, Maternal serum CRH associated with stres at 20 weeks’

gestation in pregnancies ending in preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 180:S257-

263,1999

40. Johansson B,Somolyo AP,Electophysiology and excitation- contraction coupling.The

handbook of physiology:Williams and Wilkins.301,198

49

41. Garfield RE,Sims S, Gap junctions:Their presence and necessity in myometrium

during parturitionScience 198:958,1977

42. Garfield RE, Hayashi RH.Appearance of gap junctions in the myometrium of the

women during labour. . Am J Obstet Gynecol.140:254,1981

43. Alexandrova M, Solff MS, Oxytocın receptors and

parturitionEndocrinology.106:730,1980

44. Fuchs AR, Husslein P, Oxytocın receptors and human parturition

Science.215:1396,1982

45. Thornburn GD,Challis JRG,Endocrine control of parturition. Acta

Endocrinol.79:5,1978

46. Challis JRG, Mitchel BF:Hormonal control of preterm and term parturition. Semin

Perinatol5:192,1982

47. Csapo AI,Force of labor.Principles and practice of obstetrics and perinatology.John

Wiley and sons.761,1981

48. MacLennan AH:Relaxin-a review.Aust NZ J obstet gynecol.21:195,1981

49.Roberts JM:Current understanding of pharmacologic mechanisms in the preventiın of

preterm birth. Clin obstet gynecol.27:3,1984

50. Garfield RE,Miller SM.Control of myometrial contractility: role and regulation of gap

junctions. Oxf Rev Reprod Biol 1988;10:436-490

51. Higby K, Xenakis E. Do tocollytics agents stop preterm labor? A critical and

comprehensive review of efficacy and safety. Am J Obstet Gynecol 1993;168:1247-59

52. Boyde j. G: Beta adrenerjik agonists. Clin Obstet gynecol 1995. Volume 38, number

4.pp: 688-696

50

53. Abel EL: Critical evaluation of the obstetric use of alcohol in preterm labor. Drug and

alcohol dependence. 7:367,1981

54. Bieniarz J, Ivankovich A and Scommegna A: Cardiac output during ritodrine

treatment in premature labor. Am J obstet gynecol.118:910,1974

55. Greber EA: Dilemmas in the pharmacological management of preterm labor obstet

gynecol survey 7:44,1989

56. Nancy D. Berkman, PhD, JM. Thorp. Tocolytic treatment management of preterm

labor: A review of the evidence Am J obstet gynecol 2003;188:1648-59

57. King JF, Grand A. Betamimetics in preterm labor: an overview randomized controlled

trials. Br J Am J obstet gynecol 1998;95:211-22

58.Larsen JF, Eldon K, Lange AP. Ritodrine in the treatment of preterm labor:Second

danish multicenter study. Obstet gynecol 1986;67:607-613

59. The Canadian Preterm Labor İnvestigators Group: Treatment of preterm labor with the

beta adrenergic agonist ritodrine. The New England Journal of Medicine . July 30,

1992;327:308-12

60. Lewis R, Mercer BM, Salama M, Sibai BM. Oral terbutaline after paranteral

tocolysis:A randomized, double- blind, placebo –controlled trial Am J obstet gynecol

1996;175:834-7

51

preterm eylemin durdurulmasında ritodrin ve nifedipinin tedavi

Documents