préservation de la fertilité n chabbert-buffet service de gynécologie obstétrique, médecine de...
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Préservation de la fertilité
N Chabbert-Buffet
Service de Gynécologie Obstétrique, Médecine de la Reproduction
Centre de suivi des femmes à haut risque de cancer du sein
Réseau cancer lié à la grossesse Hôpital Tenon Paris
Une question longtemps ignorée…
• Plus connue en pédiatrie• Amélioration des pronostics• Premier enfant plus tardivement (29
ans)
Préserver la fertilité lors d’un traitement pour cancer
(exposition in utero jusqu’à…40-45 ans ?)
Traiter un cancer pendant une grossesse
Autoriser une grossesseaprès un cancer,Recours à l’AMP
Evolution de la mortalité par cancer du sein(Europe)
La Vecchia 2009
-17%
-13%
35-44 ans : -25%
34-65 ans
Tous ages
INVS 2010
Impact du cancer sur la fertilité• Chirurgie
– Cancers gynécologiques
• Chimiothérapie– Dépend de l’âge au cancer– Type de chimiothérapie– Déterminisme génétique ?
• Radiothérapie– Champ et doses
• Autres ttt prolongés– Ex: Hormonothérapie 5 ans après cancer du sein
• Psychologique– Grossesse= Sortir de la maladie
Fertilité après cancer
• Chute rapide de la fertilité avec les années
• Seule mesure utilisée: aménorrhée! (Les données disponibles ne sont pas des données de fertilité
mais des données de fonction ovarienne évaluée par les règles)
• Dépend du type de chimiothérapie
Stearns et al Nature Treatments Reviews, Nov 2006
Fertilité après cancer
Stearns et al Nature Treatments Reviews, Nov 2006
Techniques de chirurgie conservatrice
• Cancer du col: Conisation, Trachélectomie– In situ, Stade IA1– Stade IA2, IB1 <2 cm, absence d’emboles, N-
• Cancer de l’ovaire: Kystectomie, Annexectomie– Tumeurs Borderline– Tumeurs épithéliales Stade IA grade 1 (grade 2 ?
Grade 3 Non)
• Cancer de l’endomètre: Hystéroscopie, Progestatif– Hyperplasie atypique et stades localisés
Règles de la chirurgie conservatrice
• Développement de la cœlioscopie– Limiter adhérences++– Ne doit pas être moins radicale (curages,
omentectomie…)– Règles rigoureuses (ensachage, exsufflation trocarts
en place, éviter rupture)– Connaître les limites (taille lésion, carcinose…)
• Informer loyalement la patiente– Risque de reprise chirurgicale– Risque de récidive– Risque survie– Chances de grossesse, de naissance vivante
• Surveillance rapprochée, +/- complément de chirurgie à l’obtention grossesse(s)
Ex 1: TrachélectomieTechnique de DargentCombinaison -d’une paramétrectomie proximale (1)-et d’une résection du col (2) au moins à 5 mm sous l’isthme utérin (3)-Voies:
-Vaginale exclusive-Coeliovaginale-Voie laparotomique-Robot assistée (Nezhat 08; Persson 08; Burnett 09)
Plante, Roy EMC 2006
Centre Nb G Naissance vivante
<32SA
Récidive
Décès
Londres (Shepherd)
158 88 44 10 4 4
Toronto (Covens) 121 45 34 7 4
Québec (Plante/Roy)
106 69 49 6 3 1
Jena/Berlin/Cologne (Schneider/ Hertel)
100 18 12 3 4 2
Lyon (Dargent/ Mathevet)
118 61 34 3 7 5
Los angeles (Roman/ Burnett/ Schlaert)
69 8 6 5 2 0
New York (Abu Rustam)
41 3 3 1 0 0
Toulouse (Querleu)
29 4 4 0 1 0
Copenhagen (Svane)
24 NA NA NA 0 0
Beijing 16 NA NA NA 1 0
Stocklom (Hellberg)
18 6 4 0 0 0
Total 790 302 190 28 29 16
10% 3.7% 2%
Shepherd et al, Clin Oncol 08
Ex 2: Tumeurs borderline de stade avancé
Uzan, Morice, Annals of Oncology, 2010
Risque récidive élevé mais pas d’impact sur survieRisques avec implants invasifs contre-indiquant ttt conservateur ?
Impact de la radiothérapie
• Impact endometrial +++
• Impact ovarien : transposition ovarienne ne règle pas forcément le problème Vieillissement prématuré de la vascularisation tubo ovareinne issue de l’atère utérine comparée à la vascularisation par l’artère ovarienne issue de l’aorte
Impact des traitements médicaux
• Chimiothérapie
• Traitement anti hormonal : décalage du projet de grossesse dans le temps = vieillissement ovarien physiologique surajouté
Prédiction de l’insuffisance ovarienne chimio-induite : importance de l’âge au
moment du traitement A
mén
orrh
ée
Lutchman Singh K et al. 2005
Number of studies
> 40 years
< 40 years
Aménorrhée (%)
Protocole
Prédiction de l’insuffisance ovarienne chimio-induite : importance du schéma
Rouzier et al 2009
Marqueurs de la réserve ovarienne
Génétique ? Tabac ?
Anders Cancer invest 2008
Prédiction de l’insuffisance ovarienne chimio-induite ??
Prédiction de l’insuffisance ovarienne chimio-induite : marqueurs de la réserve
ovarienne ?
Hansen Fertil Steril 2010
Recommandations ASCO pour préserver la fertilité chez les patients atteints de cancer
Prévoir le risque d’infertilitéInformer le patient
Traitement à risque d’infertilitéPatient désireux d’une préservation de la fertilité
Patient éligible pour une technique établieHomme: - préservation de sperme (CECOS)Femme: -Préservation embryonnaire-Techniques de chirurgie conservatrice-Transposition ovarienne
Méthodes en cours d’étude (accord comité d’éthique)-Cryopréservation de tissu ovarien ou testiculaire-Cryopréservation d’ovocytes-Suppression ovarienne-Autres ?
Référer à un spécialiste en médecine de la reproduction
Comité d’Ethique de l’AmericanSociety for Reproductive Medicine , 2005 et de l’American Society of Clinical Oncology en 2006)
En FranceRecommandations de St Paul de Vence 2009 (cancer du sein) pas d’attitude
spécifique dans ce domaine
Recommandations de l’INCA 2010: proposition systématique d’une stratégie de préservation de la fertilité pour les adolescents (www.ecancer.fr)
Lois de Bioéthique révisées le 6 août 2004(décret d’application du 22 décembre 2006): « en vue d’une réalisation d’aide médicale à la procréation, toute personne peut bénéficier du recueil et de la conservation de ses gamètes ou de tissu germinal […] lorsqu’une prise en charge médicale est susceptible d’altérer sa fertilité ou lorsque sa fertilité risque d’être prématurément altérée ».
La cryopréservation embryonnaire ne préserve pas la fertilité de la femme mais de son couple.
Stratégies de préservation de la fertilité
Cryopréservation Blocage ovarien
Blumenfeld H R U 2008Jeruss and Woodruff NEJM 2009
A Gougeon
Blocage ovarien : principe et avantages
Traitement antigonadotrope : GnRH analogues
• Pas de délai à la prise en charge
• Pas de stimulation hormonale
• Pas d’intervention additionnelle
Etude n suivi GnRHa Chimio Marqueur Effet GnRHa
p
Badawy2009
78 8 Gosereline FAC Dosages Hxaménorrhée
++
<0,009<0,001
ZIPP2006
123 36 Gosereline CMF aménorrhée + <0,006
Ismael Khan2008
49 6 Triptoreline NA Dosages Hxaménorrhéegrossesses
- NS0,79
ZORO2009
60 24 Gosereline FEC/FAC/TAC/EC
amenorrhée - 0,302
NCI 416
400
60
60
Gosereline
Gosereline
Cyclopho
Cyclopho et/ou anthra
amenorrhée
aménorrhéeDosages Hx Grossesses
En cours
En cours
Blocage ovarien : études prospectives randomisées GnRH analogues
F 5-Fluoro-uracyl, A Doxorubicine, C Cyclophosphamide, M Méthotrexate, E Epirubicine, T Taxanes
Etude ZORO
Cuzick Lancet 2007
Impact des analogues de la GnRH sur la survie?
Blocage ovarien inconvénientsCarence estrogénique
• Retentissement à court terme :
bouffées de chaleur, sécheresse vaginale
• Retentissement osseux
Blocage ovarien : autres pistes d’avenir…
Cryopréservation embryonnaire
Cryopréservation ovocytaire ± MIV
Partenaire
Stimulation ovarienne : DélaiHyperestrogénie
20% de naissances/embryon
2% / ovocyte (congélation lente) Sonmezer M. and Oktay K. 2006
4% / ovocyte (vitrification)Minasi M. et alESHRE 2009 (O-221)
Cryopréservation de cortex
Pas de délaiInterventions Micrométastases Arpino G., Bardou V. J. et al. 2004.
17 naissances publiées dans le monde Donnez J., Dolmans M. M. et al. 2004 Piver P et al
2009
Cryopréservation
Protocoles de stimulation (pathologie hormonodépendante)
• Séquence : – chirurgie– stimulation– tmt complémentaire
• Protocole – Antagonistes– Tam FSH?– Inhibiteurs de
l’aromatase?
Perspectives : maturation in vitro de follicules immatures (cortex)
• Pas encore de follicules matures humains
• Anomalies de l’empreinte?
Woodruff et al 2009
culture 2D
culture 3D
Organiser la prise en charge en d’oncofertilité
Préop
Post op
Lee JCO 2010
Temps d’information ++++ Cohérence du discours des intervenants (Letourneau 2010)
Circuit réactif et fonctionnel
Qu’en pensent les femmes (et leur conjoint)?
• Env 50% des femmes reçoivent une information
(F Poisot 2009)
• Auriez vous accepté de faire une FIV ou de cryopréserver un ovaire?
42% oui
1/3 non
1/3 ne sait pas ou non répondu F Poisot 2009
La consultation « oncofertilité »
• 1) risque de réduction de la fertilité
• Impact du traitement sur la fonction ovarienne
• Solutions y compris don et adoption
• Impact d’une grossesse future sur le cancer
• Impact du cancer sur la grossesse future (prématurité et hypothrophie)
• 2) contraception..;• 3) gestion de l’aménorrhée chimioinduite et
des signes du climatère• 4) avant la grossesse • Bilan oncologique (TEPscan)
cardiologique NPO sérologie rubeole, acide folique
etc! comme une grossesse tout venant
La consultation « oncofertilité »