Corso di Basi Biochimiche dell’Azione dei FarmaciCdL Chimica e Tecnologia Farmaceutiche DM270

Dipartimento di FarmaciaUniversità di Pisa

Psicofarmacologia e basi biologiche degli allucinogeni

Bertini Alessia

a.a. 2013/2014

ALLUCINAZIONI

DEFINIZIONE

L'allucinazione (dal latino alucinari "vaneggiare, delirare") indica lo stato psichico in cui un individuo percepisce come reale ciò che è

immaginario

=‘PERCEZIONE SENZA OGGETTO’

•É la convinzione intima in un individuo di una sensazione attualmente percepita mentrenessun oggetto esteriore adeguato a eccitare questa sensazione è alla portata dei suoisensi. (J.É.D. Esquirol, 1817)

•É una percezione che avviene quando la corteccia sensoriale è attivata in assenza di unacorrispondente stimolazione dei recettori periferici. (C. Ferrio, 1970)

•É un’esperienza mentale che si manifesta in forma d’"immagini" derivate da una fonte diinformazione interna, o percezioni erroneamente giudicate come provenienti da inputesterni. (M.J. Horowitz, 1975)

CLASSIFICAZIONE

Elementari Complesse Combinate

Visive Uditive OlfattiveGustative

Cenestesiche

CORTECCIAOCCIPITALE

CORTECCIATEMPORALE

SISTEMALIMBICO

CORTECCIAPARIETALE

CLASSIFICAZIONE

CortecciaSomatosensoriale

CortecciaVisiva

Corteccia Motoria Primaria

CortecciaParietale Posteriore

CortecciaInferotemporale

Area MotoriaSupplementare

CortecciaUditiva

Area Premotoria

Corteccia Prefrontale

CAUSE

Qualsiasi agente che provoca alterazioni nella percezione, nella cognizione e nell'umore come sue principali azioni psicobiologiche in assenza di un evidente

stimolo sensoriale.

ALLUCINOGENI

Amanita muscaria

Claviceps purpurea

Datura stramonium

Mescalina

Psilocina

Dimetiltriptamina

LSD

(MDMA)

(Metanfetamine)

ALLUCINOGENI"I first explored mescaline in the late '50s, Three-hundred-fifty to

400 milligrams. I learned there was a great deal inside me."

A. Shulgin, 1995

300 mg: ‘Mi sarebbe piaciuto avere una giornata

emozionante dal punto di vista visivo, ma mi sembrava dinon essere in grado di sfuggire alla autoanalisi. Ho passatogran parte della giornata in forte agonia, nel tentativo disfondare senza successo. Ho imparato molto su me stesso[…] Tutto era quasi, ma in ultima analisi, non era. Ho comin-ciato a prendere coscienza di un punto, una luce biancabrillante, in cui sembrava essere Dio, ed è stato incredi-bilmente meraviglioso percepire di essergli vicino. […] Misentivo meraviglioso, libero e chiaro.’

400 mg: ‘I volti delle persone sono in caricatura, piccole

350 mg: ‘Ho sperimentato la voglia di ridere istericamente

a quello che ho potuto solo descrivere come lo stato comple-tamente ridicolo del mondo intero. Ero convinto di fare un gi-ro in macchina. […] Ho vissuto un momento di felicità trascen-dente quando, passando Epworth Hall, ho guardato fuori dalfinestrino ed ero improvvisamente in Italia. Mi sono seduto lìsul sedile dell'auto guardando a terra e la terra è diventata unmosaico di belle pietre che erano state poste in un intricatodisegno che presto ha cominciato a muoversi in maniera ser-pentina. Poi mi sono reso conto che stavo guardando la pelledi un serpente e siamo rimasti in piedi sul retro di questorettile gigantesco e bellissimo.’

vetture sembrano a caccia di grandi auto e tuttele auto che vengono verso di me sembrano averevolti. Un notevole effetto di questo farmaco èl'estrema empatia provata. Credo che sarebbeimpossibile danneggiare qualsiasi cosa e ancheper camminare su un sentiero di ghiaia si devescegliere con cura dove posizionare il piede, perevitare di disturbare le pietre. Colori saturi eranospesso invariati, ma erano circondati da cascatedi nuovi colori che cadevano sui bordi. […] Daun'illuminazione interiore il mio corpo prese vita.[…] Come può qualcosa di così bello essereincatenato?’

ALLUCINOGENI

MECCANISMO D’AZIONEGli allucinogeni sono agonisti parziali dei recettori della serotonina (5-HT) esvolgono la loro azione su tre livelli differenti:

•Locus coeruleus

•Nuclei del Rafe

•Corteccia cerebrale

Eccitazione indiretta e paradossale dei neuroninoradrenergici

Inibizione diretta degli autorecettori pre-sinaptici5-HT1A => minor rilascio di serotonina

Azione diretta sui recettori post-sinaptici 5-HT2A

IPSPs (potenziali post-sinaptici inibitori) pereccitazione diretta di interneuronigabaergici

EPSPs (potenziali post-sinaptici eccitatori)

per eccitazione diretta dell’attivitàglutammatergica nella CORTECCIAPREFRONTALE; azione principale

MECCANISMO D’AZIONE

Una diminuzione dei livelli o del rilascio di serotonina nelle cellule dei nuclei del rafe aumenterebbe gli effetti degli allucinogeni, causa minor inibizione.

Un’attivazione dei recettori μ-oppiacei, diminuirebbe gli effetti allucinogeni andando a sopprimere, tramite meccanismo presinaptico, gli EPSPsindotti dalla serotonina.

SCHIZOFRENIALa schizofrenia (scissione della mente, mente divisa) è una malattiapsichiatrica caratterizzata dalla persistenza di sintomi di alterazionedell’equilibrio psichico dell’individuo. Presenta compromissione dell’esame dellarealtà, modificazioni del comportamento e dell'affettività, oltre che a frequentidisturbi del pensiero, allucinazioni e deliri.

Ipotesi dopaminergica:

Ipotesi serotoninergica: iperattività recettori 5-HT2A -> sintomi negativi

Ipotesi gabaergica: deficit inibitorio delle vie dopaminergiche

Ipotesi glutammatergica: ipofunzione dei recettori NMDA del glutammato per

- iperattività mesolimbica per iperproduzione, ridottocatabolismo della dopamina o ipersensibilità dei recettoriD2 -> sintomi positivi e disorganizzazione;

- ipoattività mesocorticale(corteccia prefrontale) -> sintominegativi

alterazione della loro espressione

CONCLUSIONI

Scoprire in maniera certa la reale genesi delle allucinazioni è necessario perpoter curare il paziente schizofrenico attraverso una terapia efficace e mirata.

Ritenendo che l’insorgenza delle allucinazioni nella schizofrenia avvenga alivello della corteccia prefrontale, gli allucinogeni sono oggetto di studi moltoapprofonditi proprio in quanto la loro azione si localizza principalmente inquest’area del cervello.

Pur non essendoci ancora risultati certi, quanto scoperto fino ad orarafforzerebbe, quindi, l’ipotesi serotoninergica come una delle possibili causealla base della malattia e confermerebbe il giusto orientamento e sviluppo dellericerche.

Grazie per l’attenzione

Referenze:

— ACS Chem Neurosci. Jan 16, 2013; 4(1): 33–42

— J. Med. Chem., 1997, 40 (19), pp 2997–3008

— Life Sci1984 Dec 17;35(25):2505-11.

— Nature, Neuropsychopharmacology 14:285-298, 1996

— Nature, Neuropsychopharmacology 21:16S–23S, 1999

— PIHKAL Phenethylamines I Have Know And Loved: A Chemical Love Story; #96M;

—Proc Natl Acad Sci U S A. Jun 5, 2007; 104(23): 9870–9875.

— Sulla genesi delle allucinazioni, Prof. A. Tamburini, 1880

Dr. Alexander and Ann Shulgin; 1991