CÁNCER

CÚBICA

PLANA

CILÍNDRICA

CÁNCER

CICLO CELULAR

1

2

3

4

5

Para el sistema inmune es más difícil reaccionar frente a una

célula tumoral que frente a una célula xenogénica o a un

patógeno……..

• Hay menos diferencias genéticas

• No hay diferencias en CMH

• No hay PAMP

• No existe el contexto de

destrucción celular que produce

un agente infeccioso.

¿Cuál es la

participación del

sistema

inmunológico?

CÁNCER

INMUNOVIGILANCIA E INMUNOEDICIÓN

- Burnet y Thomas 1957 Respuesta inmunológica adaptativa

es responsable de prevenir el

desarrollo del cáncer en individuos inmunocompetentes

- Stutman 1974

La inducción de tumores en

ratones inmunocompetentes

era similar que en ratones

inmunodeficientes

Inmuno-

Vigilancia

1990 IFN-γ (gama interferón)- en injertos

Protege

Previene

Elimina

SISTEMA INMUNOLÓGICO CONTRA EL CÁNCER

En infecciones virales y suprime

los tumores inducidos por virus

El establecimiento de

microambientes inflamatorios

que facilitan la tumorogénesis

Células tumorales

Que coexpresan

ligandos o antígenos

para activación de

células de la

respuesta innata y

adaptativa

2001 – EL SISTEMA INMUNOLÓGICO

Controla la cantidad y calidad de la respuesta

inducida contra el tumor INMUNOGENICIDAD

NO – EDITADOS

EDITADOS

INMUNOEDICIÓN

Ratones inmunodeficientes

+++ Inmunogénicos

Ratones inmunocompetentes

INMUNOEDICIÓN

El sistema inmunológico

protege al hospedero contra el tumor

También modula la inmunogenicidad

De tal manera que:

Es protector y también inductor

de acciones que promueve

el desarrollo del cáncer

Según Shcreiber, Inmunoedición

del cáncer tiene tres fases:

FASE DE ELIMINACIÓN - INMUNOVIGILANCIA

FASE DE EQUILIBRIO

FASE DE ESCAPE

Inmunidad Innata y Adaptativa

clínicamente NO aparente

Estado de Dormancia latente

Evaden al sistema inmunológico

evitan su eliminación

TEORIA DE LAS TRES “E”

SISTEMA INMUNE EN RESPUESTA

A CÉLULAS TUMORALES

- SE BASA EN SU ESTRUCTURA MOLECULAR

-ORIGEN CELULAR

* Antígenos: diagnóstico, pronóstico y seguimiento

PA

TR

ON

ES

DE

EX

PR

ES

ION

Antígenos específicos

de tumores

Presentes en

células tumorales

Antígenos asociados

a tumores

Presentes en células

tumorales y normales

Los antígenos son heterogéneos y

reconocidos por los linfocitos Th y Tc y por su

expresión se clasifican en:

Antígenos únicos neoantígenos, producto de aberraciones

cromosómicas: moléculas mutadas (K-RAS, BRAF, CDKN2A)

Antígenos de diferenciación Células normales y transformadas del

mismo linaje (CEA, PSA, MELAN-A)

Antígenos sobreexpresados Células transformadas disminuyen o aumentan la

producción de algunas proteínas ( mucinas, ciclinas,

P53, HER-2, PSA, CEA)

Antígenos testiculares Células germinales, expresión de genes

silenciados Ag específicos

(MAGE; BAGE; GAGE )

Antígenos oncofetales Moléculas expresadas en el desarrollo fetal y

son silenciadas en el nacimiento y las

transformadas vuelven a expresarlas (AFP,

CEA)

Antígenos de oncogenes Las mutaciones de los protooncogenes

propios o asociados pueden causar mutaciones

(P53, Her-2, familia Ras)

Antígenos de virus oncógenos Ag propios de virus, E6 y E7 (HPV), Poliomavirus,

Hepatitis

RESPUESTA

INMUNOLÓGICA

INNATA

Inmunidad innata vrs. Tumores

• Células y factores solubles involucrados en la

respuesta antitumoral en el microambiente del tumor

• Se asocia a la inducción tumoral

• Dependen de:

• Antígenos presentados en el tumor

• Participación de los DAMP (patrones moleculares

asociados al daño)

• Crear un puente con la respuesta inmunológica

adaptativa

MICROAMBIENTE TUMORAL

Células de la respuesta

inmunológica innata

•Linfocitos NK

•Macrófagos

•Granulocitos

•Células dendríticas

•Linfocitos T gamma y delta

Linfocitos NK • No expresan complejos TCR/CD3

• Receptores KIR (inibhidor de muerte) y KAR (activador

muerte) discrimina células normales – anormales

• Eliminan a células

transformadas

circulantes y previenen

metástasis

• Mecanismos: perforinas,

granzimas y producción de citocinas (IL-2 y IFNγ)

• LAK (células asesinas activadas)

• Se inhibe en presencia de TGF-β

Macrófagos

Inhiben o promueven la progresión tumoral

• IFNγ M1 funciones antitumorales

•Mecanismos: liberación de enzimas lizosomales,

producen TNFα auxiliar en la eliminación de células

tumorales e inducen una trombosis en los vasos

sanguíneos.

• IL4, IL10, IL14 M2 (recluta linfocitos Treg)

Granulocitos

• PMN principales infiltrantes

de tumores “inflamación”

relación neutrófilo-linfocito “mal

pronóstico”

• Células cebadas o

mastocitos se asocia a

reestructuración de la matriz

extracelular y la histamina que

libera induce el crecimiento del

tumor “se asocia a metástasis”

Células dendríticas • Ganglios linfáticos

cercanos al tumor

• Su fenotipo inmaduro

dificulta la

presentación de

antígenos

• Los gangliósidos

inhiben su activación

• Estimulan a los Treg

Linfocitos T gamma y delta (Tγδ)

• No expresan correceptores CD4 y CD8

• No dependen de MHC

• No requieren APC para activación

• Expresan receptores tipo Toll

• Reconoce antígenos propios y no propios

• Su actividad citotóxica es directa como los NK

RESPUESTA

INMUNOLÓGICA

ADAPTATIVA

•Resultado de la coordinación estrecha del

sistema inmunológico innato y adaptativo

•El sistema innato se activa por la presencia

de DAMP y PAMP

•Estimula la formación de Th

Su función efectora depende:

•Tipo y localización del tumor

•Respuesta inmunológica del paciente

•Sustancias que activen el proceso:

• INF γ M1 y N1 Actividad antitumorogénica

• IL-4, IL-13, y TGF-β M2 y N2 producen

factores de crecimiento y a factores

angiogénicos progresión y metástasis

Linfocito T CD4

APC

LTCD4

IL-2R

Autoactivación

Proliferación Activación

Liberación de citoquinas y de

otros factores de crecimiento y

diferenciación.

• Producen IFNγ al reconocer antígenos tumorales.

• El endotelio aumenta la expresión de CMH, atrae células efectoras que infiltran el nódulo tumoral y amplifican la reacción inflamatoria.

Linfocitos T CD4

Th1 Favorecen actividad Tc

Liberan IL2 y INF γ

Th2 Respuesta humoral

Secretan IL4, IL5, IL10, IL13

Th17

Median efectos funcionales y reguladores al producir

IL7 o CTLA8 con expresión de bajos niveles de PD1 y

Fox3

Treg Regulan la respuesta

inmunológica Tolerancia

Obstaculizan la eliminación del tumor

Linfocito TCD8

Autoactivación

MHC I

TCR MHC I

Ag IL-2R

LTCD8 LTCD4

IL-2R

TCR

(ya activado)

• Reconocen antígenos presentados por CMH clase I expresadas por células tumorales y las matan

• El tejido tumoral se inflama y atrae más leucocitos

Diferenciación a células T reguladoras

negativas

• El reconocimiento de antígeno en APC que expresan la molécula CTLA-4 o secretan mediadores inmunosupresores, induce en el linfocito T su diferenciación hacia la producción de TGF beta e IL-10.

• Estas citocinas suprimen las respuestas de otros linfocitos T que reconocen antígenos presentados por la misma APC.

Linfocitos B • La generación de Anticuerpos contra Antígenos de

superficie, puede tener actividad antitumoral directa

• La generación de Anticuerpos contra proteínas

intracelulares facilita la respuesta de T

• Los Anticuerpos fijadores de complemento

promueven su activación

• La Citotoxicidad por células dependientes de Ac

(ADCC)

Linfocito B

Proliferación Progenie

Célula B

Célula B

Célula B

de memoria

Anticuerpos

Célula B Célula TH

La opsonización de los tumores

Activación de la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC)

Activación del complemento

Avances en diagnóstico y tratamiento

• Estas aplicaciones no solo se han dirigido hacia los aspectos etiológicos y

patogénicos de las neoplasias sino también a su diagnóstico y

tratamiento.

Avances en los procedimientos diagnósticos

• Proteómica: identificación de proteínas especificas de tumor

• Inmunodetección de antígenos tumorales (PSA)

• Combinación de anticuerpos con resonancia magnética

• Detección de metástasis por PET (tomografía por emisión de positrones)

Inmunoterapia

• Busca manipular y amplificar el sistema inmunitario

a fin de favorecer la erradicación del tumor.

• Inmunización con antígenos tumorales

• Inmunoterapia con células T adoptivas

• Administración de anticuerpos monoclonales

Inmunización con Antígenos tumorales

• Exposición de precursores de células

dendríticas a citocinas y antígenos tumorales.

• Suministrar Antígenos celulares in vivo

presentándose directamente a células

dendríticas

• Administración de Anticuerpos bloqueadores

contra CTLA-4 con vacunas tumorales, evitando

“ahogamiento” del linfocito a través de

señalización CTLA-4.