praktisk farmakokinetikk og tdm · 2016. 2. 1. · fase 1 oxidoreduktaser cytokrom-p450-avhengige...
TRANSCRIPT
![Page 1: Praktisk farmakokinetikk og TDM · 2016. 2. 1. · Fase 1 Oxidoreduktaser Cytokrom-P450-avhengige monooksygenaser (CYP) Flavin-avhengige monooksygenaser (FMO) Monoaminoksidaser (MAO)](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081410/60921f93da2cb330bc070e46/html5/thumbnails/1.jpg)
1 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Praktisk farmakokinetikk
og
Monitorering
Arne Reimers
Avd. for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital
Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer, NTNU
2 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Farmakokinetikk
� ”hva kroppen gjør med legemidlet”
� ADME:
− Absorpsjon
− Distribusjon
− Metabolisme
− Ekskresjon
Serumkonsentrasjon
3 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Konsentrasjon vs. effekt
4 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
� Legemidlets fysikokjemiske egenskaper
� Kjønn og alder
� Hormoner: graviditet, p-piller
� Komorbiditet: lever-/nyresykdom, infeksjon/betennelse
� Genetikk: farmakogenetiske polymorfismer
� Interaksjoner med andre legemidler
� Dosering (såklart, men husk også mettbar absorbsjon)
� Formulering: galenikk
� Etterlevelse (!)
Hva påvirker ADME?
5 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Absorbsjon
6 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Absorbsjon
� Mage-/tarmsystem
� Munnslimhinne
� Rektumslimhinne
� Nese/lunger
� Hud
� Øye
� Muskel
� Subkutant fettvev
![Page 2: Praktisk farmakokinetikk og TDM · 2016. 2. 1. · Fase 1 Oxidoreduktaser Cytokrom-P450-avhengige monooksygenaser (CYP) Flavin-avhengige monooksygenaser (FMO) Monoaminoksidaser (MAO)](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081410/60921f93da2cb330bc070e46/html5/thumbnails/2.jpg)
7 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
� tabletter med umiddelbar frigjøring av virkestoff
� tabletter/kapsler med modifisert frigjøring
� hurtigoppløsende tabletter
� mikstur/syrup/oral løsning osv.
� i.v. injeksjon/infusjon
� rektalt, plaster, mm.
� ulike salter/"prodrugs" av virkestoffet
Formulering (galenikk)
8 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Formulering (galenikk)
9 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Biotilgjengelighet
� Andelen av en dose som entrer det systemiske kretsløpet
F =
F =
� Nyttig for:� sammenligning av 2 legemidler med samme virkestoff
� ulike tilberedelser av samme legemiddel
A dose
mengde legemiddel i kroppendose
10 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Distribusjon
11 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Distribusjon
� Grad og hastighet avhengig av
a) Legemiddelets egenskaper:
Kjemisk struktur, blodsirkulasjon (tarm/lever, målorgan, evt. lagringskompartiment), membranpassasje, proteinbinding
b) Pasienten:
Kjønn, alder, vekt, mutasjoner, graviditet, komorbiditet, komedikasjon
12 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Distribusjon
� passiv diffusjon
� aktiv inn- og uttransport (ion-koblet, glukose-koblet)
� aktiv endo-/exocytose (transcytose)
![Page 3: Praktisk farmakokinetikk og TDM · 2016. 2. 1. · Fase 1 Oxidoreduktaser Cytokrom-P450-avhengige monooksygenaser (CYP) Flavin-avhengige monooksygenaser (FMO) Monoaminoksidaser (MAO)](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081410/60921f93da2cb330bc070e46/html5/thumbnails/3.jpg)
13 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Distribusjonsvolum
� fiktiv, matematisk størrelse:
Vd = eller C =
Vd: (tilsynelatende) distribusjonsvolum
C : (serum)konsentrasjon
A: total mengde legemiddel i kroppen (A = D * F)
AC
AVd
14 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Distribusjonsvolum
Faktorer som determinerer:
� Molekylstørrelse
� Polaritet
� Ioniseringsgrad
� Vann-/fettløselighet
� Proteinbinding (!)
� Aktiv transport inn i og ut av vevsceller
15 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Distribusjonsvolum
� < 0.2 L/kg: LM befinner seg kun i blodkretsløpet
� > 0.7 L/kg: LM befinner seg overalt i kroppen ("total body water")
16 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Eksempler på Vd
Drug V (L/Kg) V (L, 70 kg)
Sulfisoxazole 0.16 11.2
Phenytoin 0.63 44.1
Phenobarbital 0.55 38.5
Diazepam 2.4 168
Digoxin 7 490
17 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Proteinbinding
� Albumin: viktigst, binder det meste...
� β-Globulin og α1-surt glycoprotein
� Begrenset antall bindingssteder-> andre legemidler kan konkurrere (sjelden klinisk relevant)
� Leversvikt, nyresvikt, betennelse/rheuma, faste, feilernæring-> redusert serumalbumin-> økt α
1-surt glycoprotein (kan bli klinisk relevant!)
18 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Metabolisme
![Page 4: Praktisk farmakokinetikk og TDM · 2016. 2. 1. · Fase 1 Oxidoreduktaser Cytokrom-P450-avhengige monooksygenaser (CYP) Flavin-avhengige monooksygenaser (FMO) Monoaminoksidaser (MAO)](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081410/60921f93da2cb330bc070e46/html5/thumbnails/4.jpg)
19 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Endo-/eksobiotika
sterk lipofil &
metabolsk stabillipofil polar hydrofil &
metabolsk stabil
akkumuleringi fettvev
Fase 1 (funksjonalisering)
(oksidering, reduksjon, hydrolyse)
hydrofil
polar
Fase 2 (konjugering)
(sulfat, glukuronsyre, acetat mm.)
Renal ekskresjon(biliær ekskresjon)
inn
ut
20 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Fase 1 Oxidoreduktaser
� Cytokrom-P450-avhengige monooksygenaser (CYP)� Flavin-avhengige monooksygenaser (FMO)� Monoaminoksidaser (MAO)� Cyklooksygenaser (COX)� Alkohol- og aldehyddehydrogenaser (ADH, ALDH)� mm.
Hydrolaser
� Esteraser� Amidaser� Epoxidhydrolaser (EH)� mm.
Fase 2 Transferaser
� UDP-glukuronosyltransferaser (UGT)� Glutationtransferaser (GST)� Sulfotransferaser� Acetyltransferaser� Metyltransferaser� Aminoacyltransferaser
21 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
� Finnes for praktisk talt alle enzymsystemer
� Mest kjent for CYP og UGT
� Også viktig:
� CES (carboxyl-esterase)
� FMO (flavin-inneholdende mono-oxygenase)
� SULT (sulfotransferase)
� GST (glutation-S-transferase)
� NAT (N-acetyl-transferase)
� TPMT (tiopurin-S-metyl-transferase)
� DPYD (dihydropyrimidin-dehydrogenase)
� MTHFR (metylentetrahydrofolat-reduktase)
Genetiske polymorfismer
22 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
And then there is the epigenetics…
23 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Ekskresjon
24 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Renal ekskresjon
� Glomerulær filtrering:Molekylstørrelse <20 kDa(fritt, ikke proteinbundet legemiddel!)
� Tubulær sekresjon/reabsorpsjonAktiv transport
![Page 5: Praktisk farmakokinetikk og TDM · 2016. 2. 1. · Fase 1 Oxidoreduktaser Cytokrom-P450-avhengige monooksygenaser (CYP) Flavin-avhengige monooksygenaser (FMO) Monoaminoksidaser (MAO)](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081410/60921f93da2cb330bc070e46/html5/thumbnails/5.jpg)
25 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
� Enzyminduksjon (auto-/alloinduksjon)
� Enzymhemming
� Proteinbinding
� Kjemisk inkompatibilitet (injeksjoner/infusjoner)
� (Farmakodynamiske)
Interaksjoner
26 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
� Fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin
� Erytromycin og andre makrolider
� Ketoconazol og andre azol-antimykotika
� Valproat
� Ritonavir og andre proteasehemmere
� Levomepromazin
� Grapefruitjuice
Enzymhemmere
27 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
� De klassiske:Karbamazepin, fenytoin, fenoarbital, rifampicin
� Naturmidler:Johannisurt
Enzyminduktorer
28 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
� Som regel langsommere metabolisme� høyere C/D-ratio enn voksne
� Mange UGTer ikke fullt aktiv ved fødsel, noen først i puberteten
Barn og ungdom
29 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Reimers et al., Eur J Clin Pharmacol 2007;63(7):627-629
Barn og ungdom
30 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
� Redusert blodgjennomstrømning i lever og nyre� redusert legemiddel-metabolisme
� Bruker ofte mange legemidler � interaksjoner, bivirkninger
Eldre
![Page 6: Praktisk farmakokinetikk og TDM · 2016. 2. 1. · Fase 1 Oxidoreduktaser Cytokrom-P450-avhengige monooksygenaser (CYP) Flavin-avhengige monooksygenaser (FMO) Monoaminoksidaser (MAO)](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081410/60921f93da2cb330bc070e46/html5/thumbnails/6.jpg)
31 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Clin Pharmacol Ther 2009;85(4):434-438
Komorbiditet: inflammasjon/infeksjon
32 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Morgan ET: Clin Pharmacol Ther 2009;85(4):434-438
33 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Lamotrigin >50 %
Levetiracetam 40 %
Oxkarbazapin 30-40 %
Topiramat 30-40 %
Valproat 50 %
Karbamazepin 10-40 %
Fenytoin 60 %
Fenobarbital 55 %
Brodtkorb & Reimers, Seizure 2008;17(2):160–165Reimers & Brodtkorb, Exp Rev Neurother 2012;12(6):707-717
Reduksjon i serumspeil
Graviditet
34 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
� Farmakokinetikk: ADME
− Absorpsjon
− Distribusjon
− Metabolisme (-> genetiske polymorfismer, e.g. slow metabolizers)
− Ekskresjon
� Etterlevelse
� Formulering (galenikk)
Hva påvirker serumkonsentrasjonen?
35 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
� 40-60 % av pasientene har dårlig etterlevelse
� Gjelder også kroniske, livstruende sykdommer og gravide kvinner
� Betydelig variasjon:
− underforbruk
− overforbruk
− varierende bruk (uregelmessig inntak)
− autoseponering
Etterlevelse (adherence, compliance)
Hov I et al. Tidsskr Nor Legeforen 2012Matsui D, Obst Gynecol Int 2012Hancock RL et al. Reprod Toxicol 2007
Nordeng H et al. Eur J Clin Pharmacol 2010Lupattelli A et al. Int J Clin Pharm. 2014
36 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Noen sentrale begrep
![Page 7: Praktisk farmakokinetikk og TDM · 2016. 2. 1. · Fase 1 Oxidoreduktaser Cytokrom-P450-avhengige monooksygenaser (CYP) Flavin-avhengige monooksygenaser (FMO) Monoaminoksidaser (MAO)](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081410/60921f93da2cb330bc070e46/html5/thumbnails/7.jpg)
37 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Halveringstid
t½ : tid til C = eller = 0,5
C = C0 * e-kt
derfor:
0,5 = e – kt � ln 0,5 = -k t½ � -0,693 = -k t½
� t1/2 =
C0
2CC0
0,693k
38 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Halveringstid og steady-state
39 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Halveringstid: eliminasjon
40 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Halveringstider
41 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Clearance
� Fiktiv, teoretisk størrelse
� Def: “det blodvolumet som blir renset for legemiddel per tidsenhet.”
� Cl = 0,693 * Vd
t½
42 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
1. orden(det vanlige)
KonstantANDEL
per tidsenhet metaboliseres
Rate økernår dosen økes
KonstantMENGDE
per tidsenhet metaboliseres
Rate øker IKKE når dosen økes
0. orden
Kinetikktyper
![Page 8: Praktisk farmakokinetikk og TDM · 2016. 2. 1. · Fase 1 Oxidoreduktaser Cytokrom-P450-avhengige monooksygenaser (CYP) Flavin-avhengige monooksygenaser (FMO) Monoaminoksidaser (MAO)](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081410/60921f93da2cb330bc070e46/html5/thumbnails/8.jpg)
43 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
1. ordens kinetikk (det normale, altså)
� Rate = kel * C
� C = Co * e-kel*t
� C vs. t graf er exponentielt fallende
� Eliminasjonsrate er dose(=konsentrasjons)avhengig
� Jo lavere konsentrasjon, desto lavere LM-mengde blir metabolisert
44 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Mindre vanlig: 0. ordens kinetikk
� Rate = kel
� C = Co - kel*t
� C vs. t kurve er lineær
� Eliminasjonshastighet er doseuavhengig
� Samme mengde legemiddel per tidsenhet metaboliseres
Eksempler:
Etanol, fenytoin, acetylsalicylsyre, teofyllin, warfarin
45 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
46 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Praktisk eksempel 1
� Pas. med status epilepticus
� Loading dose 2400 mg valproat i.v.
Hvilken maksimal serumkonsentrasjon (Cmax) kan vi forvente?
(Vd for valproat er 0,15 l/kg, pas. veier 70 kg -> 10,5 l)
� C=
Svar:
Cmax = 240 mg/L (1440 µmol/l)
AVd
47 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Praktisk eksempel 2
� Pasient veier 70 kg
� Ønsket VPA-serumspeil: 450 µmol/l = 75 mg/l (mellom 60-85 mg/l)
� Loading dose, vedlikeholdsdose, doseringsintervall?
Dvedl
= Cønsket * CL = 75 mg/l * 0,6 l/time = 45 mg/time
R = 0,7 = e–kel*τ� ln 0,7 = –kel*τ � -0,36 = –kel*τ � τ = -0,36/-0,06 = 6 h
Dload
= Cønsket * V = 75 mg/L * 10 L = 750 mg
� Cønsket = 75 mg/l
� t1/2= 12 t
� Vd= 10 l
� kel = 0,693/t1/2 = 0,06 time-1
� CL = = 0,6 L/time
� R = Cmin/Cmax = 0,7 = e–kel*τ
0,693 * Vd
t½
Dvedl
= 45 mg/time, τ = 6 h � 270 mg hver 6. time
48 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
TDM
![Page 9: Praktisk farmakokinetikk og TDM · 2016. 2. 1. · Fase 1 Oxidoreduktaser Cytokrom-P450-avhengige monooksygenaser (CYP) Flavin-avhengige monooksygenaser (FMO) Monoaminoksidaser (MAO)](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081410/60921f93da2cb330bc070e46/html5/thumbnails/9.jpg)
49 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
TDM
� Therapeutic drug (concentration) monitoring
50 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Konsentrasjon vs. effekt
51 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Terapeutisk vindu
� Konsentrasjonsområde der et legemiddel er terapeutisk effektivt. Kan variere fra pasient til pasient
� Smalt terapeutisk vindu: lavere og hyppigere enkeltdoser,evt. annen tilberedningsform (eks. “retard”, “slow release” osv.)
52 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
53 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Dose vs. konsentrasjon
54 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Dose vs. konsentrasjon (i praksis)
![Page 10: Praktisk farmakokinetikk og TDM · 2016. 2. 1. · Fase 1 Oxidoreduktaser Cytokrom-P450-avhengige monooksygenaser (CYP) Flavin-avhengige monooksygenaser (FMO) Monoaminoksidaser (MAO)](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081410/60921f93da2cb330bc070e46/html5/thumbnails/10.jpg)
55 Reimers 2016
DoseMinimum
kons.
Maksimum
kons.
Sertralin
( Zoloft ® )100 mg 24 nmol/l 234 nmol/l
Paroxetin(Seroxat ®)
20 mg 15 nmol/l 558 nmol/l
Reis M., 2003
Dose vs. konsentrasjon (i praksis)
56 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Lamotrigin 100 mg gir ca. 6 (4-8) µmol/l
Levetiracetam 100 mg gir ca. 5 (2-9) µmol/l
Valproat 100 mg gir ca. 30 (20-40) µmol/l
Karbamazepin 100 mg gir ca. 4 (2-5) µmol/l
Pregabalin 100 mg gir ca. 4 (2-5) µmol/l
Praktisk bruk av TDM
Eksempel: C/D ratio av antiepileptika
57 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Referanseområdet
� Det er ikke dosen som teller
� Serumkonsentrasjonen teller mye mer
� Den kliniske effekten teller mest("Se på pasienten, ikke på serumkonsentrasjonen")
58 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Referanseområdet
� Oftest basert på farmakokinetiske studier
� Sjeldent: dose-effekt studier
� Angir normalfordelingen av
� medikamentfastende
� steady state serumkonsentrasjonen
� som doseres innenfor det anbefalte doseringsområdet
59 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
� Rimelig godt definert for antiepileptika, litium, flekainid, trisykliske antidepressiva
� Dårlig dokumentert for nyere antipsykotika, SSRI mm. og benzodiazepiner
Referanseområdet
60 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Referanseområdet
� Gjelder en større populasjon ("flere hundre")
� Som regel dårlig klinisk dokumentert
� Ikke bindende (ingen "forskrift" om å ligge innafor!)
� Gjelder for vedlikeholdsbehandling
� Et intervall der de fleste (men ikke alle!) pasienter vil:- ha effekt- uten bivirkninger
� Kan brukes som initial målområde ved oppstart
![Page 11: Praktisk farmakokinetikk og TDM · 2016. 2. 1. · Fase 1 Oxidoreduktaser Cytokrom-P450-avhengige monooksygenaser (CYP) Flavin-avhengige monooksygenaser (FMO) Monoaminoksidaser (MAO)](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081410/60921f93da2cb330bc070e46/html5/thumbnails/11.jpg)
61 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
− Pas. ♀ 26 år
− Levetiracetam gradvis økt til 1500 + 1500
− Ikke anfallsfri
− Serumspeil 90 µmol/l (ref.område 70-240)
Quiz (1)
62 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
− Pas. ♂ 43 år
− Lamotrigin: 150 + 150 mg
− Ikke anfallsfri
− Serumspeil 32 µmol/l (ref.område 10-50)
Quiz (2)
63 Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
"Vi har redusert dosen fordi medikamentspeilet lå overreferanseområdet, altså i det toksiske området"
Quiz (3)