pr thierry velu - chirec · 2019. 10. 9. · pr thierry velu oncologue médical, chirec. 2009 2019...
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Lorsque le bistouri n’est plus de mise : le traitement des mélanomes métastatiques
Pr Thierry VELU oncologue médical, CHIREC
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2009 2019
< 10% > 50%survie globale à 5 ans
Traitement médical du mélanome métastatique immunothérapies & thérapies ciblées
une révolution en moins de 10 ans...
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Révolution dans le traitementdu mélanome métastatique
1. les thérapies ciblées
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MELANOMA GROWTH IS FREQUENTLY ASSOCIATED WITH MUTATIONS IN THE PI3K AND MAPK PATHWAYS
Melanoma oncogenes and tumor suppressors are outlined in red. Dotted line represents omitted pathway components. Bad, Bcl-2–associated death promoter; CRAF, RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase; ERK, extracellular signal-regulated kinases; GEF, guanine nucleotide exchange factor; GSK-3β, glycogen synthase
kinase-3β; MAPK, mitogen-activated protein kinase; MEK, mitogen-activated protein kinase kinase; Mnk1, MAP kinase-interacting kinase 1; mTOR, mammalian target of rapamycin; NF1, neurofibromatosis 1; PIP3, phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate; RSK, ribosomal S6 kinase; RTK, receptor tyrosine kinase; SCF, stem cell factor.
Figure adapted from Sullivan.Sullivan RJ, ed. BRAF Targets in Melanoma: Biological Mechanisms, Resistance, and Drug Discovery. New York, NY: Springer New York; 2015.
4
Cell membrane
NRAS
BRAF
MEK1/MEK2
ERK
Inhibition of
apoptosis
Other RTKsSCF
c-KIT
CRAFPI3K
PIP3PTEN
AKT Rho-GEFs
Bad mTOR GSK-3β
Protein synthesis,
cell growth
Cellproliferatio
n
RSKTranscription
factors MITF Mnk1
Cyclin D1
Cell growth and survival
Proteinsynthesis
p16
NF1
P
-
SOMATIC MUTATIONS IN MELANOMA
WT, wild type.Adapted with permission from Ekedahl.1
a Data from Ekedahl,1 Jakob,3 and Long4 are based on percentages in patients with metastatic melanoma.
1. Ekedahl H, et al. Br J Dermatol. 2013;169:1049-1055. 2. Sullivan RJ, ed. BRAF Targets in Melanoma: Biological Mechanisms, Resistance, and Drug Discovery. New York, NY:
Springer New York; 2015. 3. Jakob JA, et al. Cancer. 2012;118:4014-4023. 4. Long GV, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1239-1246.
5
BRAF mutations are the most common driver
mutations in melanoma2,a
BRAF mutation (≈ 40%-50%)1-4,a
NRAS mutation (≈ 15%-30%)1-3,a
WT (≈ 28%)1,a
Double mutants (≈ 2%)1,a
-
Oncogenic BRAF Signaling Arrested with vemurafenib -mechanism of action-
RTK = receptor tyrosine kinase; GTP = guanosine triphosphate; ERK = extracellular signal-related kinase; MEK = MAP (mitogen-activated protein); BRAF = rapidly accelerated fibrosarcoma isoform B
8 Garnett MJ, et al. Cancer Cell 2004;6:313–9.9 Flaherty KT, et al. N Engl J Med 2010;363:809–19.10 Zelboraf Summary of Product Characteristics 2012.
BRAF
Activated RAS
MEK
ERK
P
Oncogenic BRAF signaling
Normal RAS–RAF pathway signaling8
Growth factors
RTK
MutatedBRAF
Leading to arrested cell proliferation
MEK
ERK
P
RAS–GTP
Normal cell proliferation and
survival
Potent inhibitors of the oncogenic BRAF kinase
• Normal activation of RAS by extracellular factors
The BRAF mutation constitutively activates BRAF and downstream
signal transduction in the MAP kinase pathway9
40-50%*
* 60% in melanomas derived from skin
without chronic sun-induced damage
-
BRAFi
MEKi
pERK
Proliferation SurvivalInvasion
Metastasis
MEK
BRAFi + MEK
dabrafenib + trametinibvemurafenib + cobimetinibencorafenib + binimetinib
mutBRAF
Thérapies ciblant la voie MAPK
-
Dabrafenib Plus Trametinib: 5-Year PFSPFS P
robabilit
y
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24
Months Since Randomization
54 60 66 72 78
71 59 31 2 0
2-year, 31% (95% CI, 27%-35%)
4-year, 21%(95% CI, 17%-24%)
5-year, 19%(95% CI, 15%-22%)
3-year, 24% (95% CI, 20%-28%)
30 36 42 48
563 371 243 188 148 126 105 91 81No. at risk
Events,
n (%)
Median PFS (95%
CI), mo
Dabrafenib plus trametinib (n = 563) 417 (74) 11.1 (9.5-12.8)
Paul Nathan 9
Contrôle de la maladie métastatique à 5 ans : environ 1/5ème
-
Dabrafenib Plus Trametinib: 5-Year OS
10
OS P
robabilit
y
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
0 6 12 18 24
Months Since Randomization
54 60 66 72 78
169 161 103 16 0
30 36 42 48
563 499 391 314 269 237 219 201 181No. at risk
1.0
2-year, 52%(95% CI, 48%-57%)
4-year, 37%(95% CI, 33%-42%)
5-year, 34%(95% CI, 30%-38%)
3-year, 44%(95% CI, 40%-48%)
Events,
n (%)
Median OS (95% CI),
mo
Dabrafenib plus trametinib (n = 563) 351 (62) 25.9 (22.6-31.5)
Paul Nathan
68% objective response
Survie à 5 ans : environ 1/3
-
Dabrafenib Plus Trametinib: OS by Best Response
1
1
OS P
robabilit
y
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24
Months Since Randomization
54 60 66 72 78
73 72 48 4 0
30 36 42 48
109 108 103 101 97 91 88 82 77
No. at risk
78 73 46 11 0274 266 220 165 134 116 106 95 8517 15 8 0 0130 99 54 38 32 26 23 22 18
Complete responsePartial response
Stable disease
2-year, 91%
4-year, 76% 5-year, 71%
3-year, 85%
2-year, 52%
4-year, 35%5-year, 32%
3-year, 42%
2-year, 29%
4-year, 18% 5-year, 16%3-year, 22%
Best ResponseComplete responsePartial responseStable disease
Paul Nathan
L’obtention d’une réponse complète prédit un bénéfice à long terme
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Effets secondaires les plus frequents de l’association anti-BRAF + anti-MEK
(any cause; ≥ 20% of total population)
Presented by: Michael A. Davies
AE, n (%)
Total (N = 125)
Any Grade Grade 3/4
Any 123 (98) 60 (48)
Pyrexia 67 (54) 4 (3)
Asthenia 40 (32) 1 (1)
Headache 46 (37) 3 (2)
Nausea 40 (32) 0
Diarrhea 40 (32) 0
Vomiting 32 (26) 1 (1)
Chills 37 (30) 2 (2)
Arthralgia 26 (21) 0
Myalgia 26 (21) 2 (2)
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Révolution dans le traitementdu mélanome métastatique
2. les immunothérapies
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Peptide-based vaccine clinical trials
in melanoma
▪ > 25 trials
▪ 40 - 80% immune response
▪ 10 - 20% tumor response
d’après p. romero
-
Adapté de Melero et al. Clin Cancer Res. 2013;19:997-1008
+
++
+
IMMUNOTHERAPIES
Signauxco-stimulateurs & co-inhibiteurs
Anticorpsanti-CTLA4
Anticorps anti-PD1 &anti-PDL1
Cellule tumorale
Cellule dendritique
Lymphocyte T
Macrophage
Lymphocyte T
Celluletumorale
Cellule dendritique
IPI limumab = anti-CTLA4NIVO lumab = anti-PD1
DURVA lumab = anti-PD1PEMBRO lizumab = anti-PD1ATEZO lizumab = anti-PDL1
et autres...
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CheckMate 067NIVO lumab = anti-PD1
IPI limumab = anti-CTLA4
NIVO + IPI
NIVO
IPI
-
CheckMate 067NIVO lumab = anti-PD1
IPI limumab = anti-CTLA4
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A 5 ans, 74% des patients NIVO+IPI encore en suivi ont stoppé ce traitementet n’ont plus reçu aucun autre traitement par la suite
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Effets secondaires immunitairesdes inhibiteurs des points de contrôle
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• NIVO + IPI est le seul traitement du mélanome métastatique ayant une médiane de survie globale >5 ans
• Survie globale améliorée pour NIVO + IPI et NIVO vs IPI, indépendamment- de la présence ou non d’une mutation BRAF- du taux de LDH au baseline- du niveau d’expression de PDL1 au niveau tumoral
• A 5 ans de suivi, il persiste un avantage de NIVO + IPI par rapport à NIVO seul
• NIVO + IPI donne une probabilité plus grande de survie et de ne plus devoir être traité, par rapport à NIVO ou IPI, sans réduction de la qualité de vie.
NIVO lumab = anti-PD1IPI limumab = anti-CTLA4
NIVO + IPI
IMMUNOTHERAPIE DU MELANOME METASTATIQUE
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Dr Joseph KERGER
vers une immunothérapie ciblée ?
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Algorithme pour le traitement du mélanome métastatique
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Take Home Messages
Mélanome métastatique
• Des mélanomes oligométastatiques peuvent bénéficier de résections chirurgicales
• La révolution thérapeutique = thérapies ciblées (si mBRAF+) et immunothérapies
• Stade métastatique : il faut rechercher mutation dans BRAF (si nég., dans KIT)
• Si BRAF non muté : immunothérapie par pembrolizumab, nivolumab, ou nivolumab+ipilimumabNIVO + IPI induisent un bénéfice en PFS et en OS, par rapport à NIVO et IPI : !!! OS médiane > 5 ans !!!Donc = traitement de choix pour les patients capables de supporter les effets secondaires plus importants.
• Si BRAF muté : thérapie ciblée (anti-BRAF + anti-MEK) ou immunothérapie : séquence ? Si mauvais état général : préférer une thérapie ciblée.