Milano, 21-22 marzo 2014

TUBERCOLOSI E AIDS: DUE STORIE PARALLELE

Le multiresistenze della tubercolosi

G. Besozzi

Anche nel paziente immunocompetente, la multiresistenza trasforma una malattia curabile in una condizione pericolosa per la vita "Today in the developing world, multidrug-resistant TB is usually a death sentence." (M.Iseman).

SOMMARIO

Ø DEFINIZIONI Ø EPIDEMIOLOGIA Ø ASPETTI CRITICI Ø GESTIONE Ø OUTCOME Ø CONCLUSIONI

TBMDR = TUBERCOLOSI MULTIRESISTENTE

Il ceppo che la caratterizza presenta resistenze ad almeno

Rifampicina e Isoniazide

MDR

Emergence of Mycobacterium tuberculosis with Extensive Resistance to Second-Line Drugs --Worldwide, 2000--2004

March 24, 2006 / 55(11);301-305

To assess the frequency and distribution of extensively drug-resistant (XDR) TB cases,* CDC and the World Health Organization (WHO) surveyed an international network of TB laboratories

Assisting MDR TB treatment programs worldwide, the committee encountered reports of multiple cases of TB with resistance to virtually all SLDs

In 2000, the Stop TB Partnership's Green Light Committee was created to increase access to SLDs worldwide while ensuring their proper use to prevent increased drug resistance

TBXDR = TUBERCOLOSI ESTREMAMENTE RESISTENTE

Il ceppo che la caratterizza

presenta resistenze ad almeno Rifampicina e Isoniazide, e resistenze ai

chinolonici e iniettabili

XDR

1st-line agents

• INH

• RIF

• PZA

• EMB

Injectable agents

• SM

• KM

• AMK

• CM

Fluoroquinolones

• Cipro

• Oflox

• Levo

• Moxi

• Gati

2nd-line Oral agents "3rd-line" agents • ETA/PTA

• PASA

• CYS

Not routinely recommended, efficacy unknown, e.g., amoxacillin/clavulanic acid, clarithromycin, clofazamine,

XDR= HR + 1 FQ + 1 Injectable (KM or AMK or CM)

Drug resistance is divided into two types: 1) primary resistance: occurs in persons who do not have a

history of previous treatment; these persons are initially infected with resistant organisms.

2) secondary (or acquired) resistance: occurs during therapy for

tuberculosis, either because the patient was treated with an inadequate regimen or because the patient did not take the prescribed regimen appropriately.

Il bersaglio batteriologico Carica bacillare

Macrofagi (fagocitosi) ≅

105

Granuloma e caseosi ≅ 105

Caverna aperta

(>>O2 > CO2) ≅ 108-109

Tassi di mutazione naturali

Multiresistenza naturale: X gli esponenti dei tassi di mutazione alle singole sostanze

RMP ≅ 10-8-10-10

EMB ≅ 10-6-10-7

SM ≅ 10-5-10-8

PZ ≅ 10-3

Acocella G., 1993

INH: 10-8 – 10-9

SOMMARIO

Ø DEFINIZIONI Ø EPIDEMIOLOGIA Ø ASPETTI CRITICI Ø GESTIONE Ø OUTCOME Ø CONCLUSIONI

Estimated number of cases

Estimated number of deaths

1.3 million (range: 1.3–1.6 million)

8.6 million (range: 8.3–9.0 million)

450,000 (range: 460,000–790,000)

All forms of TB

Multidrug-resistant TB (MDR-TB)

HIV-associated TB

1.1 million (13%) (range: 1.0–1.2 million)

320,000 (range: 400,000–460,000)

The Global Burden of TB -2012

about 170,000

0–24

25–49

50–99

100–299

300 and higher

No estimate available

SOMMARIO

Ø DEFINIZIONI Ø EPIDEMIOLOGIA Ø ASPETTI CRITICI Ø GESTIONE Ø OUTCOME Ø CONCLUSIONI

La prevenzione

Ø Poiché la terapia delle forme multiresistenti ha un outcome del tutto insoddisfacente, la prevenzione delle multiresistenze assume una importanza fondamentale

Ø  L’unico modo per prevenire le multiresistenze è: trattare correttamente la tubercolosi farmaco-sensibile

Come si diventa MDR…

LA DIAGNOSI

Ø Necessario laboratorio di III livello Ø Difficoltà intrinseche alle metodiche di

laboratorio Ø Centralizzare i casi Ø Comunicazione costante laboratorio/

clinico

LA TERAPIA

Ø Scarso numero di farmaci Ø Farmaci difficilmente reperibili Ø Terapie lunghe e difficoltose Ø Effetti collaterali più frequenti Ø Tossicità più elevata Ø Outcome insoddisfacente

Expensive and toxic drugs are necessary

R R R R S S R S R S

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S R R R R R R R S R

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R R R R S S S R S R

S R R S R S R R S R

R R R R S R R R S R

S R R R S S S R S R

SM INI RMP ETB PZA CH ETH CICL AK PAS

Ceppi isolati a Sondalo nel terzo trimestre 2008

Come disegnare uno schema di trattamento per TB -MDR

Ø Informazione/formazione adeguata del paziente

Ø Completa e accurata raccolta anamnestica

Ø Quali farmaci usare Ø Quanti farmaci usare Ø Per quanto tempo Ø Dove trattare il paziente

Raccomandazioni per disegnare un trattamento per MDR-TB

Impiegare almeno 5 farmaci a cui il ceppo sia sensibile. Ove possibile privilegiare farmaci di prima linea: Z, E

Considerare la via parenterale per farmaci per i quali vi sia sensibilità (aminoglicosidi, capreomicina).Continuare la somministrazione per > 6 mesi dopo la conversione della coltura

Usare un chinolone

Aggiungere un batteriostatico di seconda linea per giungere a 5 farmaci. Tra i farmaci di questa categoria, preferire ETH/Pt e CS per la loro efficacia, la notorietà degli effetti collaterali e il loro costo. Impiegare PAS in caso di resistenze elevate

Altri farmaci

Se il regime scelto non arriva a 5 farmaci considerare altri agenti quali Amx/Clav. e Clofazimina in funzione delle condizioni cliniche, della carica batterica, del grado di resistenza e di altri fattori.

Mukherjee J.S. et Al. 2004

L’errore medico più frequente nella genesi della TB MDR è rappresentato dall’inserimento di un singolo farmaco

ad una terapia che sta fallendo.

SOMMARIO

Ø DEFINIZIONI Ø EPIDEMIOLOGIA Ø ASPETTI CRITICI Ø GESTIONE Ø OUTCOME Ø CONCLUSIONI

MDR e XDR

Al di là delle definizioni, l’outcome di questi pazienti è subordinato: Ø al numero dei farmaci a disposizione, Ø alla loro potenza, Ø agli effetti collaterali, Ø alla compliance, Ø alle patologie associate, Ø alla esperienza delle strutture di cura

Prevenire è più facile

Ø Il trattamento è complesso e l’outcome povero

Ø I tassi di mortalità sono molto elevati Ø I costi sono altissimi Ø L’approvigionamento dei farmaci è

difficoltoso Ø La prevenzione delle resistenze è

affidata alla corretta terapia del caso sensibile

Ø Formazione della classe medica

Un problema etico

La gestione dei pazienti “cronici”, con espettorato positivo, con prognosi infausta ma a “lungo termine” in cui non abbiamo attualmente farmaci per controllare la malattia, pone rilevanti problemi di salute pubblica e di ordine etico: Ø Ricovero coatto? Ø Dove? Ø Per quanto tempo? Per tutta la vita? Ø Possiamo segregare per anni questi pazienti in camere a pressione negativa? Ø O forse dobbiamo pensare altro? Così come è stato fatto in epoca pre-antibiotica?

I pazienti affetti da TB-MDR che non raggiungono la negativizzazione, pongono rilevanti problemi di salute pubblica. Essi devono essere isolati in quanto vi è il rischio che trasmettano una malattia incurabile. Una loro prolungata ospedalizzazione comporta problemi etici, economici e realizza un’occasione difficilmente controllabile di diffusione nosocomiale della malattia. D’altra parte, la quarantena dei pazienti nelle loro abitazioni, che costituirebbe un potenziale rimedio alla diffusione della malattia, è raramente possibile. In qualsiasi modo attuato, l’isolamento dei pazienti multiresistenti non può che amplificarne l’emarginazione

“Nobody wants me around..”

SOMMARIO

Ø DEFINIZIONI Ø EPIDEMIOLOGIA Ø ASPETTI CRITICI Ø GESTIONE Ø OUTCOME Ø CONCLUSIONI

CONCLUSIONI

Ø  Le multiresistenze sono state create dall’uomo Ø  le multiresistenze rappresentano una

emergenza nell’emergenza. Ø  Le multiresistenze possono essere prevenute Ø  La multiresistenza deve essere gestita come

“malattia rara” e come tale affrontata. Ø  I pazienti cronici devono essere diversamente

trattati e isolati

Come dicono e’ fisici dello etico, che nel principio del suo male è facile a curare e difficile a conoscere, ma, nel progresso del tempo, non l’avendo in principio conosciuta né medicata, diventa facile a conoscere e difficile a curare.

N. Machiavelli, Il Principe

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