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分子標的薬のアップデート2018

埼玉動物医療センター 腫瘍科 林宝謙治

COI開示講演内容に関連し，発表者らの開示すべき利益相反関係にある企業はありません

講演の内容1. トセラニブの適応外使用

– 固形癌に対する使用

– 効く腫瘍，効かない腫瘍

2. トセラニブの副作用について

3. 最近の情報

奏効率と臨床的有用率奏効率

完全寛解と部分寛解を加えたもの

– 病変が50％(30%)以上縮小した症例の割合

– 維持病変は含めない

臨床的有用率– 10週間以上，維持病変以上が持続した症例の比率

分子標的薬治療効果には臨床的有用率が良く用いられる

固形癌におけるトセラニブの臨床応用

Preliminary evidence for biologic activity of toceranib phosphate (Palladia) in

solidtumours

C. London et.al

Veterinary and Comparative Oncology 2011

トセラニブ肛門嚢アポクリン腺癌 32頭

• 25頭が以前に何らかの治療

• 7頭に高Ca血症

• トセラニブ 2.81mg/kg （2.2-3.25mg/kg）

• EDO，週２回，月，水，金

• PR 25%（med duration 22weeks）

• SD 62.5%（med duration 30,5 weeks）

• 治療期間中央値：31週

London CA, Vet Comp Oncol, 2011

トセラニブ骨肉腫 23頭（転移症例）

• 21頭が手術＋化学療法

• 1頭は無治療，1頭は放射線治療のみ

• トセラニブ 2.7mg/kg（2.3-3.25 mg /kg）

• EOD，月，水，金

• PR 1頭（４.3％），SD 10頭（43.5%）

• 治療期間中央値：24週

London CA, Vet Comp Oncol, 2011

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骨肉腫に対するトセラニブ最近の論文

• 犬の転移性骨肉腫22例

• トセラニブ(2.75mg/kg 月・水・金)± NSAIDs

• 治療成績

➢3例(17.6%)のみ維持病変

➢残りは全て進行性病変

➢無増悪生存期間の中央値： 57日(7-176)

• 効果は疑問？？？

Laver T, Vet Comp Oncol, 2017

トセラニブ甲状腺癌（犬15頭）

• 15頭中10頭は以前に何らかの治療あり

➢手術４，化学療法7，放射線３

• 原発性腫瘍は13頭

➢9頭は肺転移，1頭は肝臓，脾臓に転移

• PR 4頭（26.7%） SD 8頭（53.3%）

• 治療期間中央値：25週

London CA, Vet Comp Oncol, 2011

トセラニブ頭頸部癌 8頭

• 鼻鏡の扁平上皮癌 4頭

• 口腔内扁平上皮癌 3頭

• 耳道腺癌 1頭

• 5頭は無治療，２頭が手術，1頭が放射線治療

• ２頭で下顎リンパ節転移，1頭で肺転移

• CR 1頭（12.5%），PR 5頭（62.5%），SD1頭，PD1頭

• 治療期間中央値：20週London CA, Vet Comp Oncol, 2011

トセラニブ鼻腔内腺癌 7頭

• 4頭が以前に放射線治療

• 4頭でリンパ節転移，1頭で肺転移

• 治療後にCTを取れた犬は２頭のみ

• 1頭はCR, 1頭はSD

• 3頭で臨床症状が改善（CTなし）

• 全体の奏効率は71.4%（5頭）

• 5頭の治療期間の中央値：18週

London CA, Vet Comp Oncol, 2011

トセラニブとメトロノーム

• 約半数でNSAIDとシクロフォスファイドのメトロノームを併用

• 本当にトセラニブのみの効果？

• 真の評価には比較臨床試験が必要

London CA, Vet Comp Oncol, 2011

本論文のトセラニブの副作用• 全体として85頭中66頭（77.6%）で何らかの副作用あり

• 胃腸障害

➢ 下痢（n = 44，51.8%），食欲不振（n = 30，35.3%），

嘔吐（n = 16，18.8%）

• 筋骨格疼痛および／または虚弱（n = 16，18.8%）

• 体重減少（n = 15，17.6%）

• 嗜眠（n = 11，12.9%）

• 好中球減少（n = 9，10.6%）

• 皮膚障害（n＝6，7.1％） 膿皮症 色素脱失

London CA, Vet Comp Oncol, 2011

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トセラニブの脱色素MCT自験例

• 消化器症状

➢ 下痢(46%)，血便(12.6%)，嘔吐(32.2%)

• 食欲不振（34%)

• 跛行，筋骨格疾患(25%)

• 骨髄抑制

• 好中球減少症(46%)，血小板減少症(24.1%)

• ALT上昇(24.1%)

• アルブミン低下(12.6%)

London CA, Clin Cancer Res, 2009

トセラニブ：副作用2009年の報告

（トセラニブ：3.25mg/kg，n＝87）

リン酸トセラニブを投与した

犬における有害事象の回顧的調査

：41例

平林美幸１） ,石川勇一１）, 田中亜紀２）, 林宝謙治１）

１）埼玉動物医療センター

２）日本獣医生命科学大学

症例選択• 2013年12月から2017年6月に埼玉動物医療セン

ターに来院

• 悪性腫瘍と診断され，肉眼病変を有する犬

• トセラニブを隔日，経口投与した犬

<併用薬>基礎疾患に応じて– NSAIDs– ステロイド– 抗生剤– 制酸薬，制吐剤，整腸剤 など

腫瘍の種類

6444

3222222

8

0 2 4 6 8 10

乳腺癌

肛門嚢腺癌

鼻腔内腺癌

悪性黒色腫

骨肉腫

胃腺癌

悪性上皮性腫瘍

肥満細胞腫

組織球性肉腫

血管肉腫

未分化悪性腫瘍

その他、各1例

トセラニブの投与量，投与期間

投与量 中央値 2.70 mg/kg (1.90-3.20)

投与期間 中央値 29 日 (1-804)

3 25 13

2.20-2.79 2.80-3.25≦2.19

4

発生した有害事象の発生率（%）

464141

2018

35

1716

1316

3618

127

2

0 10 20 30 40 50

食欲不振

嘔吐

下痢

消化管出血

貧血

好中球減少

血小板減少

低アルブミン血症

ALT上昇

AST上昇

ALP上昇

BUN上昇

Cre上昇

活力低下、虚弱

脱色素

膵炎

有害事象はG1とG2が多い

51%

34%

10%

2% 1%G5G4

G3

G2

G1

有害事象の初発日(中央値)

19222337

2614

5513

216311

2167…85

86…

311

0 50 100 150 200 250 300 350

食欲不振

下痢

貧血

血小板減少

ALT上昇

ALP上昇

Cre上昇

脱色素

（日）

報告されている有害事象との比較C.London et al. 2012 (n=85)

LF.Bernabe et al.2013 (n=40)

本研究(n=41)

投与量（mg/kg） 2.2-3.25(中央値 2.81)

2.35-2.89 1.90-3.20(中央値 2.70)

全体の発生（%） 77.6 78.0

食欲不振 35.3 32.5 46.3

嘔吐 18.8 37.3 41.5

下痢 51.8 52.5 41.5

消化管出血 15.3 19.5

貧血 32.5 18.4

好中球減少 10.6 2.6

血小板減少 5.0 5.3

低アルブミン血症 42.5 17.1

ALT上昇 17.5 16.0

AST上昇 12.5 13.0

ALP上昇 27.5 16.0

BUN上昇 25.0 36.4

Cre上昇 18.2

活力低下、虚弱、筋肉痛 18.8 27.5 12.2

脱色素 7.1 5.0 7.3

膵炎 2.4

グレード1,2 86.0% 85%

トセラニブの副作用最近の報告：高血圧

トセラニブの副作用最近の報告：高血圧

• コントロール犬 20頭

• 腫瘍の犬 28頭

➢血圧正常犬：2a＝10頭

➢全身性高血圧犬：2b＝18頭

➢トセラニブと同時にアムロジピン，マレイン酸エナラプリルで治療

➢14日後に血圧再検査

収縮期血圧(SBP)：160mmHg以上を高血圧

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トセラニブ投与前後の血圧の変化 トセラニブと高血圧

• トセラニブの投与前には血圧測定をした方が良い！

• 高血圧を見落として投与すると危険かも！

• 投与中も定期的な血圧チェックも必要

トセラニブの副作用最近の報告：甲状腺機能低下症

• FT4の平値：1.22ng/dl→1.00ng/dl(0.7-2.5ng/dl，p=0.0032)

• cTSHの平均値：0.17ng/dl→0.34ng/dl(0-0.5g/dl，p<0.0001)

トセラニブの副作用最近の報告：甲状腺機能低下症

Hume KR, J Vet intern Med, 2018

トセラニブの効果が認められた腫瘍

• 肥満細胞腫（犬）

• 肛門嚢アポクリン腺癌（犬）

• 扁桃の扁平上皮癌（犬）

• 腎腺癌肺転移（犬）

• 鼻腔内腺癌（犬）

• 乳腺癌肺転移（犬）

おそらく効果がある腫瘍

• 甲状腺癌

• 心基底部腫瘍（大動脈小体癌）

• 腺癌の肺転移？

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効果が期待できない腫瘍（おそらく）

• 様々な肉腫

• リンパ腫

• 組織球性肉腫

• 前立腺癌

• 悪性黒色腫

エビデンスはまだ不十分

トセラニブの最近の報告

• 犬の心臓基底部腫瘍に対する効果（n＝19）

➢68%で臨床兆候の改善（腹水，心嚢水，呼吸）

➢臨床兆候悪化までの中央値：249日

McQuown B, VCS Proc 2014

トセラニブの最近の報告

• 犬のGISTに対する効果

➢肉眼病変(n＝7)：臨床的有用率71%

➢顕微鏡学的病変(n=21)：臨床的有用率100%

➢奏効期間の中央値：44週（1〜257)

Berger EP, ACVIM Proc, 2017

トセラニブ：多剤併用効果

⚫Phase Ⅰ⚫ピロキシカムとの併用

⚫ビンブラスチンとの併用

⚫CCNUとの併用

⚫カルボプラチンとの併用

Pan X , Vet Compar Oncol, 2014Robat C, Vet Compar Oncol, 2011Chon E, Vet Compar Oncol, 2011Raelene W, VCS Proc, 2016

トセラニブは原則的に肉眼病変に用いる

⚫ドキソルビシンとの併用

⚫血管肉腫：生存期間を改善なし

⚫カルボプラチン，メトロノームとの併用

⚫骨肉腫：生存期間の改善なし

⚫転移を促進する報告もあり

Gardner HL, BMC Vet Res,2015London CA,PLOS One,2015Ebos, Cancer Cell, 2009 Paez-Ribes, Cancer cell, 2009

トセラニブを補助治療に用いていい腫瘍

(顕微鏡学的病変)

• c-kit変異のある腫瘍

➢肥満細胞腫

➢GIST

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トセラニブの長期使用例

• 症例

➢4歳齢，避妊雌，フレンチ・ブルドック

• 主訴：持続する血尿 → 精査のため紹介

右腎臓

FNA

術中所見

病理組織診断：腎細胞癌

8

トセラニブ投与前（術後18日） トセラニブ投与前（術後18日）

トセラニブ開始1ヶ月後 トセラニブ開始1ヶ月後

本症例の脱色素 その後の経過

• 2ヵ月後には，肺転移病変は痕跡程度

• 2年半後に再燃

• 3年後に肺転移が緩徐に進行し，永眠

9

3年後3年後

まとめ• 分子標的薬

➢MCTではまず根治手術が第１選択

➢肥満細胞腫で使うなら第1選択はイマチニブ

➢トセラニブの効能外使用は慎重に

➢決して使いやすい薬ではない

➢副作用発現時には，直ぐに休薬

→ 回復してから減量して再開

➢適応腫瘍が徐々に絞られつつある➢多分肉腫には，あまり効かない

➢甲状腺機能低下症，高血圧にも注意