posttransplant proteinüride hasta yönetimi · proteinüri •nativ böbrekli hastalarda kronik...

Posttransplant proteinüridehasta yönetimi

Başlık

Dr Murathan Uyar

Yeni Yüzyıl Üniversitesi Tıp Fakültesi

Gaziosmanpaşa Hastanesi

İç Hastalıkları ABD, Nefroloji BD

Proteinüri

• Nativ böbrekli hastalarda kronik böbrek hastalığı için risk faktörü

• Kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörü

• Mortalite için risk faktörü

Proteinüri

KDIGO CKD 2012, KI (3) s1

Posttransplant Proteinüri

• Proteinürinin derecesi hem allograft hem de hasta yaşam süresi için güçlü bir belirleyici

• Proteinüri sadece allograft patolojisi açısından değil, aynı zamanda tübülerhasara yol açarak progresyonu artırıcı etkiye sahip bir faktör

• Kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörü

• Mortalite için risk faktörü


• KDIGO:

• İlk ay içinde bir kez• İlk yıl 3 ayda bir• Daha sonra yıllık


24 saatlik idrarda

proteinüri


ACR

>30 mg/g kr

PCR

>200 mg/g kr

Calabuig et al, Transplant Rev (Orlando). 2012; 26:30–35

Akbari et al. Nephrol Dial Transplant(2014) 29: 919–926

197 hasta, 1511 24 saatlik idrarda proteinüri, eş zamanlı PCR ölçümü

Posttransplant Proteinüri- Prevalans

• %12,1 – 13,7 (ort %12,9)>2-3 g/gün

• %7,5 – 40 (ort %19)>1 g/gün

• %13,2 – 36,4 (ort %22,6)>0,5 g/gün

• %31 – 45 >0,2 g/gün

Knoll et al. AJKD,54(6);1131-1144

Posttransplant Proteinüri- Prevalans

Knoll et al. AJKD,54(6);1131-1144

Prognostik önemi

PCR ACR

• Graft ömrü ile proteinüri arasındaki ilişkiyi ölçen birçok çalışma vardır.

• Belirgin proteinüri (>1 g/gün) uzun dönemde graft kaybı için major risk faktörüdür.

• Posttransplant 1. ayda düşük düzeyli proteinüri (<0,5 g/gün) yine graft kaybı için anlamlı bulunmuştur.

• Makroalbuminüri, mikroalbuminüriye göre; mikroalbuminürinormoalbuminüriye göre graft kaybı açısından güçlü risk faktörleridir.

Halimi et al, AJT, 2007; 7: 618–625

• 207 böbrek nakilli hasta.• ACR,PCR ve 24 saatlik idrarda proteinüri• Ortalama 6.4 yıl takip

AJKD. 2014;64(6):962-968

Tsampalieros et al, transplantation. 2015;99(10):2049-60

Knoll et al. AJKD. 2015;54(6):1131-1144

• Erken düşük düzeyli proteinüri yada albuminüri:

–Kanser yada PTLD mortalitesi için–Yeni tanı posttransplant DM için

bir ön belirleyicidir.

Halimi etal, AJT 2007;7:618

• 5382 hasta• 5 yıl takip• NODAT risk faktörleri Roland etal.AJT. 2008; 8: 1719–1728

Posttransplant proteinüri-Risk Faktörleri

• Risk faktörleri bir çok çalışmada değerlendirilmiştir.

• Bu çalışmalar örneklem büyüklüğü, proteinüritanımı için seçilen değer, proteinüri zamanı ve kullanılan istatiksel modeller açısından farklılıklar göstermektedir.


• Sancho etal.Transplant Proc. 2007;39:2145–2147

• Sancho-calabuigetal.Transplant Proc. 2009;41:2122–2125

• Borrega etal. TransplantProc. 2013;45:3627–3629

DGFVKİ

İleri verici yaşıHLA uyumsuzluğuDGFTakrolimusAntihipertansif

DGFPRAHipertansiyon derecesiDonor ölüm nedeni


• Ek olarak:

– mTor inhibitör kullanımı– De novo DSA oluşumu– Akut rejeksiyon

risk faktörleri olarak saptanmıştır.

Wiseman etal. AJT.2013;13:442–449.

Fotheringham etal. Transplantation. 2011;91:991–996.

Posttransplant Proteinüri- Etiyoloji

Genel

• Glomerülonefritler• Akut böbrek hasarı• Obesite• Hipertansiyon• Hepatit B ve C• Üriner sistem enfeksiyonları• Taşma proteinürileri• Konjenital Hastalıklar• ADPKD

Transplanta özel

• Nativ böbreklerden kaynaklanan rezidüel proteinüri

• Allograftın glomerüler hastalığı– Tekrar eden glomerüler

hastalık– De novo glomerüler hastalık

• Transplant glomerülopatisi• mTOR inhibitörleri• İskemi reperfüyon hasarı• Antiviral ilaçlar• Kalsinörin toksisitesi• Akut rejeksiyon• Akut böbrek hasarı


• Proteinüri nedeninin belirlenmesi kolay olmayabilir.• Ancak graft ve hasta açısından önemli prognostik sonuçlar

doğuracağı için nedeni ortaya çıkarmak için uğraşılmalıdır.

• En sık rastlanan nedenler:

– Primer glomerüler hastalık nüksü– Kronik ve akut rejeksiyon– Hipertansiyon – İlaç etkisi (mTOR inhibitör etkisi yada kronik CNI

etkisine bağlı FSGS)

Biyopsi

anında

proteinüri(g/g

ün)

Hasta

sayısı

Allograft

nefropatis

i(%)

Transplant

glomerulopatisi

(%)

Glomer

üler

hastalık

(%)

Akut

rejeksiyon

(%)

Diğer

(%)

Yakupoğlu

etal 2004>3 73 18 16 66 0 0

First

etal.1984>2 77 27 39 29 0 5

Park etal,

2000>1 81 54 0 27 7 11

Kim

etal,1994>1 44 20 14 41 14 11

Vathsala

etal, 1990>1 63 49 24 12 15 0

Chung

etal, 2000>0,5 26 8 8 73 0 12

Amer etal,

2007>0,15 276 45 8 11 5 31


Erken dönem

proteinüri

Nativböbrek

Allograft


• 14 canlı vericili hasta• 7 hasta preemptif nakil• 7 hasta hemodiyaliz programındayken nakil• TAC+MMF+STEROİD• Antihipertansif yok

Hemodiyaliz Preemptif

• D’Cunha etal, AJT, 2005; 5: 351–355

D’Cunha etal, AJT, 2005; 5: 351–355

4,5 hafta sonra tüm hastalarda PCR<0,2’nin altına iniyor

D’Cunha etal, AJT, 2005; 5: 351–355

• 115 hasta• 1 yıl takip ve protokol biyopsisi Myslak etal, AJT, 2006; 6: 1660–1665

1500 mg

D’Cunha etal, AJT, 2005; 5: 351–355

Piccoli et al, transplantation , 78;4: 627-30

• Posttransplant 3. haftadan sonra ortaya çıkan yada sebat eden proteinürinin grafttan kaynaklandığı kabul edilmelidir.

• Ancak erken dönem proteinürinin grafttan kaynaklandığı durumlar da göz önünde bulundurulmalıdır:

– Gecikmiş graft fonksiyonu– Akut rejeksiyon (hücresel ve humoral)– CNI toksisitesi, mTOR inhibitör kullanımı– TTP/HUS (CNI yada rejeksiyona bağlı)– Nativ renal hastalığın rekürensi ( özelllikle FSGS)

Posttransplant Proteinüri- NE YAPMALI??

–KDIGO:

– Nakil sonrası ilk ay içinde en az 1 ölçüm (PCR yada ACR)

– İlk yıl içinde her 3 ayda bir

– Daha sonra yılda bir

– Primeri FSGS olan hastalarda ilk hafta günlük daha sonra haftalık, 1. aydan sonra da aylık takip

AJT.9;s3

Posttransplant Proteinüri- NE YAPMALI??

• Proteinüri saptanan hastalar daha sık takip edilmeli (aylık)

• Proteinüriye yol açan belirgin bir neden saptanabilirse düzeltilmeli ( ör: idrar yolu enfeksiyonu, hipertansiyon, mTORkullanımı vb)

• Açıklanamayan proteinüri ve/veya nefrotik düzeyde proteinüri

BİYOPSİ

Biyopsi

anında

proteinüri(g/g

ün)

Hasta

sayısı

Allograft

nefropatis

i(%)

Transplant

glomerulopatisi

(%)

Glomer

üler

hastalık

(%)

Akut

rejeksiyon

(%)

Diğer

(%)

Yakupoğlu

etal 2004>3 73 18 16 66 0 0

First

etal.1984>2 77 27 39 29 0 5

Park etal,

2000>1 81 54 0 27 7 11

Kim

etal,1994>1 44 20 14 41 14 11

Vathsala

etal, 1990>1 63 49 24 12 15 0

Chung

etal, 2000>0,5 26 8 8 73 0 12

Amer etal,

2007>0,15 276 45 8 11 5 31

Posttransplant proteinüri- Tedavi

• Hedef:

– Altta yatan nedeni tedavi etmek

– Proteinüriyi azaltmak

– Hasta ve graft ömrünü uzatmak


• Altta yatan nedeni tedavi etmek:

– Üriner enfeksiyonu tedavi et– Hipertansiyonu kontrol altına al– mTOR inhibitörü sonrası belirgin ve doz

azaltılmasına yanıt vermeyen proteinüri

– Biyopsi sonucuna göre tedavi

CNI geri dönüş ?


• Altta yatan nedeni tedavi etmek:

• Biyopsi sonucu:

– Glomerüler hastalıklar– Rejeksiyon– Transplant glomerulopatisi– Kronik allograft nefropatisi– CNI yada mTOR etkisi

Glomerüler hastalıklar

Histolojik tip Rekürens riski (%) Graft kaybı (%)

FSGS 30 50

MGN 40 11

IgA nefropatisi 15-50 5

MPGN tip I 30-50 17

MPGN tip II 80 30

El-Zoghby etal. AJT.2009;9:527-35

Rejeksiyon

• Kliniğin tedavi protokolüne göre tedavi edilmeli

• Risk belirlemesi yapılması

• İlaç düzeyleri yeniden değerlendirilmeli

• Takrolimus kurtarma tedavisi eklenmeli (CsA yada mTORalıyorsa)

• AZA MMF dönüşümü yapılmalı

Transplant glomerülopatisi

• Bazal membranda çift kontür ve kalınlaşma ile karakterize

• Donör spesifik antikor varlığı ile yakından ilişkili

• Etkin bir tedavisi yok.,

• Semptomatik tedavi

Kronik Allograft Nefropatisi

• İnterstisyel fibrosis/tübüler atrofi ile karakterize

• Antikor aracılıklı hasar

• Hipertansiyon• Donör yaşı• İskemi reperfüzyon hasarı• CNI etkisi• Enfeksiyon • Cinsiyet

• Semptomatik tedavi

Najafian etal. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008; 17: 149–155

mTOR etkisi

• Çalışmalarda CNI’a göre proteinürik etki belirgin.

• VEGF sentezinde azalma, VEGF yolağında blokaj ile podosithücre iskeletinde değişiklik ile proteinüri

• Yol açtığı proteinürinin uzun dönemde graft sağkalımına etkisi belirsiz.

• Hızlı proteinüri artışı yada nefrotik proteinüri olursa ilaç değişimi

Büchler etal.AJT 2007;7:2522-31

Letavernier etal. NDT2009;24:630-8

Posttransplant proteinüri- Non-spesifik Tedavi

• Nativ böbrekli hastalarda

• Sıkı kan basıncı kontrolü• ACEi/ARB kullanımı• Lipid düzeyi kontrolü (statin)• İdeal kilo• Sigara bırakılması• Protein kısıtlaması

Hebert etal. KI 2001;59:1211-22.

Posttransplant proteinüri- ACEi/ARB

• 1549 hasta ile yapılan 21 çalışmanın meta analizinde

– Proteinüride belirgin azalma

– GFR ve hematokritte belirgin azalma

– Graft yaşam süresinde fark yok

Hiremath etal. AJT 2007;7(10):2350

Posttransplant proteinüri- ACEi/ARB

• 213 hasta, çok merkezli, >200 mg/gün proteinüri 6 yıl takip

• 10 mg ramipril vs placebo

Knoll etal. Lancet DE. 2016;4(4):318-26

Posttransplant proteinüri- Diğer

• Pentoksifilin:

– ACEi/ARB’ye ek– Pilot çalışma: 17 hasta (tanı: Kronik nefropati)– Başlangıçta %30 hastada proteinüride düzelme

var ancak 6 ay sonra bu etki kalkıyor

• Vitamin D analogları:

– Renin düzeyini düşürerek RAS blokajı yapar– Deneysel çalışmalarda umut verici– VİTAL ve VİTA-D çalışmaları hala sürüyor

Shu etal. Clin Nephrol. 2007;67:157–163

• PKC inhibitörleri: SOTRASTAURIN ??

• Glikosaminoglikanlar: ETKİSİZ

• ETR antagonistleri: ATRASENTAN TRANSPLANTASYONDA ??

• Antifibrotik ajanlar: TRANSPLANTASYONDA DENEYSEL ??

• Rekombinan ACE2: DENEYSEL

• Dikkatiniz için teşekkürler…

posttransplant proteinüride hasta yönetimi · proteinüri •nativ böbrekli hastalarda kronik...

Documents