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P o s t g r a d . m e d . J . ( J u l y 1 9 6 8 ) 4 4 , 5 1 7 - 5 3 6 .

ANNUAL REVIEW

I n f e c t i o u s D i s e a s e sA n n u a l r e v i e w o f s i g n i f i c a n t p u b l i c a t i o n s

HOBART A . R E I M A N NM . D .T h e H a h n e m a n n M e d i c a l C o l l e g e a n d H o s p i t a l , P h i l a d e l p h i a , U . S . A . 1 9 1 0 2

I n t r o d u c t i o nB e n e f i c i a l a n d h a r m f u l e f f e c t s o f a n t i m i c r o b i ct h e r a p y a n d t h e i n t r o d u c t i o n o f new a g e n t s , asu s u a l , were s u b j e c t s o f i n t e r e s t i n 1 9 6 7 . M o s ta t t e n t i o n , h o w e v e r , was g i v e n t o v i r u s e s a n dv i r o s e s , b u t w i t h t h e e x c e p t i o n o f m y c o p l a s m a li n f e c t i o n , r e p o r t s d e a l i n g w i t h i n v o l v e m e n t o f t h er e s p i r a t o r y t r a c t were f e w e r t h a n i n p r e v i o u sy e a r s . A s new f e a t u r e s , t h e p r o b a b l e v i r a l causeo f i n f e c t i o u s m o n o n u c l e o s i s was d i s c o v e r e d a n dDNA ( d e o x y r i b o n u c l e i c a c i d ) was s y n t h e s i z e d .B e c a u s e p r e d i c t e d s e r i o u s e p i d e m i c s o f i n f l u e n z aA 2 d i d n o t occur, l i t t l e o p p o r t u n i t y was o f f e r e dt o t e s t t h e p r o p h y l a c t i c v a l u e o f a m a n t a d i n e . T hecause o f ' v i r a l ' h e p a t i t i s r e m a i n s e n i g m a t i c a n dt h e r e l a t i o n o f v i r u s e s t o n e o p l a s m s i n man s t i l li s u n c l e a r . V e n e r e a l d i s e a s e s c o n t i n u e t o i n c r e a s ei n i n c i d e n c e . I a t r o g e n i c a n d n o s c o m i a l i n f e c -t i o n s c a u s e d f u r t h e r concern.A n t i m i c r o b i a l d r u g sI n t h e U n i t e d S t a t e s , 8 6 5 t o n s o f p e n i c i l l i n Ga n d 7 5 t o n s o f s e m i s y n t h e t i c p e n i c i l l i n s weremade i n 1 9 6 4 a t s a l e s v a l u e o f $ 1 2 7 m i l l i o n( C 5 3 m i l l i o n ) . S a l e s o f t e t r a c y c l i n e s a m o u n t e d t o$ 1 0 0 m i l l i o n ( f . 4 1 l 5 m i l l i o n ) a year.' A n t i -m i c r o b i c s c o m p r i z e d more t h a n 50% o f a l l m e d i c -i n a l s i n w r i t t e n p r e s c r i p t i o n s . 2 I n h o s p i t a l s ,a n t i m i c r o b i c s were o r d e r e d o f t e n e r t h a n anyo t h e r d r u g s e x c e p t i n g a n a l g e s i c s . Some p a t i e n t sr e c e i v e d t w e l v e a n t i m i c r o b i c a g e n t s . ' T h e e x t r a -o r d i n a r y f r e q u e n c y a n d v a r i a b i l i t y o f a n t i b i o t i cd r u g p r a c t i c e p o i n t s o u t t h e n e e d a n d i m p o r t a n c eo f f u r t h e r s t u d i e s ' 3 w h i c h i s m i l d c r i t i q u e , t o s a yt h e l e a s t . A n e s t i m a t e d 6% o f t h e p o p u l a t i o n nowi s s e n s i t i v e t o p e n i c i l l i n . P e n i c i l l i n c a u s e d a l l e r g i cr e a c t i o n s i n 1 0 - 3 9 % o f known s e n s i t i z e d p a t i e n t s .A l l p e n i c i l l i n s a n d o c c a s i o n a l l y c e p h a l o s p o r i n sare i m m u n o l o g i c a l l y c r o s s - r e a c t i v e . 4 The r e m o v a lo f p r o t e i n a n d p e p t i d e r e s i d u e s o f p e n i c i l l i n

e l i m i n a t e d t h e a l l e r g i c r e a c t i o n s i n c i d e n t t h e r e -t o . 5 H a r m f u l i a t r o g e n i c r e s u l t s o f t h e r a p y w i l ln o t d i m i n i s h u n t i l m e d i c a l p e r s o n n e l a r e b e t t e ri n f o r m e d a b o u t b a c t e r i o l o g y a n d p r o p e r a n t i -m i c r o b i c t h e r a p y . 6I n t e s t s o n 2 5 , 0 0 0 s t r a i n s o f b a c t e r i a , s y n t h e t i cp e n i c i l l i n s i n h i b i t e d 99% o f s t a p h y l o c o c c i a n dp e n i c i l l i n G o n l y 4 5 % . I n f e c t i o n c a u s e d b y t e t r a -c y c l i n e - r e s i s t a n t p n e u m o c o c c i a n d g r o u p As t r e p t o c o c c i h a v e i n c r e a s e d . G r a m - n e g a t i v eb a c i l l i a l s o i n c r e a s e d i n i n c i d e n c e a n d a r e morer e s i s t a n t t o a n t i m i c r o b i c s t h a n G r a m - p o s i t i v eb a c t e r i a . 7A m p i c i l l i n i s e f f e c t i v e a g a i n s t p n e u m o c o c c i ,h e m o l y t i c s t r e p t o c o c c i , m e n i n g o c o c c i , g o n o c o c c i ,n o n - p e n i c i l l i n a s e - p r o d u c i n g s t a p h y l o c o c c i , e n t e r -o c o c c i , H . i n f l u e n z a e , a n d a g a i n s t many s t r a i n so f E s c h . c o l i , S a l m o n e l l a , S h i g e l l a a n d P r o t e u sm i r a b i l i s . K l e b s i e l l a , A e r o b a c t e r a n d P s e u d o -monas a r e r e s i s t a n t . 8 S t r a i n s o f s t a p h y l o c o c c ir e s i s t a n t t o m e t h i c i l l i n a p p e a r e d . O ne r e s i s t e d , i na d d i t i o n , p e n i c i l l i n , e r y t h r o m y c i n , k a n a m y c i n ,c h l o r a m p h e n i c o l , t e t r a c y c l i n e a n d c e p h a l o t h i n . 9A m p i c i l l i n w a s e f f e c t i v e i n t r e a t i n g l i s t e r i o s i s a sr e p o r t e d i n t w o p a p e r s i n t h e 1 6 J u n e 1 9 6 7 , i s s u eo f D e u t s c h e M e d i z i n s c h e W o c h e n s c h r i f t , b u t n o tf o r t y p h o i d . 1 0 A s e v e r e m e t h i c i l l i n - r e s i s t a n ts t a p h y l o c o c c a l i n f e c t i o n w a s s u c c e s s f u l l y c o n -t r o l l e d w i t h v a n c o m y c i n . 1 " V a n c o m y c i n i so t o t o x i c a n d n e p h r o t o x i c . As y e t s t a p h y l o c o c c ih a v e n o t b e c o m e r e s i s t a n t t o i t b u t may i f t h ed r u g i s w i d e l y u s e d . The r e p o r t o f a c o n f e r e n c eo n b r o a d - s p e c t r u m p e n i c i l l i n s a n d o t h e r a n t i -m i c r o b i c s was p u b l i s h e d . 1 2S t r e p t o m y c i n - d e p e n d e n t b a c t e r i a a l s o d e p e n du p o n u n r e l a t e d d r u g s w h i c h a c t s i m i l a r l y on t h er i b o s o m e t o i n d u c e t h e r e q u i r e m e n t . ' 3 K a n a m y -c i n a n d n e o m y c i n h a v e t h e b r o a d e s t r a n g e o fa c t i v i t y a g a i n s t G r a m - n e g a t i v e b a c i l l i . Kanamy-c i n b e i n g l e s s t o x i c i s p r e f e r r e d f o r i n i t i a l t r e a t -

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5 1 8 H o b a r t A . R e i m a n nm e n t , p e n d i n g t h e r e s u l t s o f s e n s i t i v i t y t e s t s . As a f e r d r u g s h o u l d b e s u b s t i t u t e d i f t h e t e s t s s oi n d i c a t e . K a n a m y c i n w a s c o n s i s t e n t l y e f f e c t i v e i nv i t r o a g a i n s t K l e b s i e l l a , e s p e c i a l l y i n c o m b i n a t i o nw i t h c e p h a l o t h i n . ' 4 P s e u d o m o n a s r e s i s t s k a n a m y -c i n a n d i s c o m b a t t e d w i t h p o l y m y x i n B ( A e r o -s p o r i n ) o r p o l y m y x i n E ( C o l i s t i m e t h a t e ) t o g e t h e rw i t h k a n a m y c i n o r a m p i c i l l i n . 1 5 T o p i c a l l ya p p l i e d n e o m y c i n f a i l e d t o e r a d i c a t e b a c t e r i af r o m d e r m a l l e s i o n s . 1 6 F o r s u p e r f i c i a l woundi n f e c t i o n s , d r e s s i n g s s o a k e d w i t h a c e t i c a c i di n h i b i t e d t h e g r o w t h o f P s e u d o m o n a s . 1 7K l e b s i e l l a a n d E s c h . c o l i o f t e n r e s i s t e d more t h a nt h r e e a n t i m i c r o b i c s . E x p e r i m e n t a l l y , K l e b s i e l l at r a n s f e r r e d m u l t i p l e a n t i m i c r o b i c r e s i s t a n c e t o as u s c e p t i b l e s t r a i n o f E s c h . C o l i . ' 8 T he t r a n s m i t t i n go r R f a c t o r a l s o may i n v o l v e S a l m o n e l l a a n dS h i g e l l a e s p e c i a l l y i n h o s p i t a l s . 1 9A n t i m i c r o b i c p r o p h y l a x i sC o n f l i c t i n g o p i n i o n s p e r s i s t . F o r t h e t r e a t m e n to f s e v e r e l y b u r n e d p a t i e n t s , t h e f o l l o w i n gr e g i m e n i n m a x i m a l t o l e r a t e d d o s a g e w a sa p p l i e d : c h l o r a m p h e n i c o l t o s u p p r e s s G r a m -n e g a t i v e b a c i l l i , p e n i c i l l i n f o r s t r e p t o c o c c i a n dc l o s t r i d i a s , m e t h i c i l l i n f o r s t a p h y l o c o c c i . P o l y -m y x i n , l i n c o m y c i n , g e n t a m y c i n a n d c e p h a l o t h i nw e r e a d d e d o n o c c a s i o n a n d y - g l o b u l i n w a sg i v e n t o ' p o t e n t i a t e t h e a n t i m i c r o b i c e f f e c t s ' .C h l o r a m p h e n i c o l , n e o m y c i n , p o l y m y x i n a n dm y c o s t a t i n w e r e a p p l i e d t o p i c a l l y . No e v i d e n c eo f t o x i c i t y , n o d e a t h s , a n d n o s u p e r i n v a s i o n o fb a c t e r i a w e r e r e c o r d e d . I n t e n s i v e p r o p h y l a x i s , i tw a s s a i d , ' m a y ' h a v e m e r i t , 2 0 b u t a d m i t t e d l y ,t h e m o r t a l i t y - r a t e w a s n o b e t t e r t h a n a t o t h e r' b u r n c e n t e r s ' . A c c o r d i n g t o M e a d e , c h e m o -p r o p h y l a x i s i s o f n o v a l u e i n p r e v e n t i n g i n f e c -t i o n i n b u r n e d p a t i e n t s . T h e r a p y may s i m p l ys e l e c t o u t t h e o r g a n i s m w h i c h may e v e n t u a l l yi n f e c t t h e p a t i e n t . 2 1 W e i n s t e i n s a i d ' m o s t e x -p e r i e n c e i n d i c a t e d t h a t i f t h e p u r p o s e o fp r o p h y l a x i s i s t o p r e v e n t i n v a s i o n o f a n y , o t h e rt h a n a s i n g l e s p e c i e s , o r g a n i s m t h a t h a p p e n s t ob e p r e s e n t . . . a n d t h i s f r e q u e n t l y i n v o l v e s t h eu s e o f b r o a d - s p e c t r u m a n t i m i c r o b i a l d r u g s o rc o m b i n a t i o n s - t h e n t h e c h a n c e s f o r f a i l u r e a r ev e r y c l o s e t o 1 0 0 p e r c e n t ' . 2 1A n t i m i c r o b i c s s h o u l d n o t b e a d m i n i s t e r e do r a l l y p r e p a r a t o r y t o s u r g e r y o n t h e i n t e s t i n a lt r a c t u n l e s s a n t e r i o r r e s e c t i o n w i t h e x t r a p e r i t o n e a la n a s t o m o s i s i s t o b e d o n e . S t a p h y l o c o c c a le n t e r i t i s o c c u r r e d o f t e n e r i n p a t i e n t s wh o r e c e i v e da n t i m i c r o b i c s t h a n a f t e r m e c h a n i c a l p r e p a r a -t i o n . 2 2 P e n i c i l l i n g i v e n d u r i n g c a r d i a c c a t h e t e r -i z a t i o n f a i l e d t o p r e v e n t b a c t e r e m i a . 2 3 A n t i -m i c r o b i c p r o p h y l a x i s d u r i n g c a r d i a c s u r g e r y s t i l li s w i d e l y u s e d , b u t i t s v a l u e i s u n p r o v e d . 2 4 ' 2 4 4

C o n t i n u o u s a n t i m i c r o b i c p r o p h y l a x i s f a i l e d t oi n f l u e n c e t h e c o u r s e o f c h r o n i c b r o n c h i t i s i nH o l l a n d . 2 5New a n t i m i c r o b i c d r u g sA c c o r d i n g t o t w o p a p e r s i n t h e J a n u a r y 1 9 6 8i s s u e o f A r c h i v e s o f I n t e r n a l M e d i c i n e , t h e v a l u eo f c e p h a l o r i d i n e w a s s i m i l a r t o t h a t o f o t h e ra g e n t s . T he u s u a l s i d e - e f f e c t s o f s u p e r i n f e c t i o nw i t h r e s i s t a n t b a c t e r i a , n e p h r o - a n d h e m o t o x i c i t ye n s u e d . I t w a s e f f e c t i v e f o r p n e u m o c o c c a lp n e u m o n i a , 2 8 a n d more a c t i v e a g a i n s t s t a p h y l o -c o c c i t h a n m e t h i c i l l i n . P s e u d o m o n a s a n d i n d o l e -p r o d u c i n g P r o t e u s w e r e r e s i s t a n t , b u t f o r o t h e rG r a m - n e g a t i v e b a c i l l i , c e p h a l o r i d i n e w a s e q u a l t oc e p h a l o t h i n . 2 7 T h e p r o c e e d i n g s o f a c o n f e r e n c eo n t h e d r u g w e r e p u b l i s h e d i n a s u p p l e m e n t t ot h i s J o u r n a l . 2 8T h e r a p e u t i c a l l y h e t a c i l l i n i s i n f e r i o r t oa m p i c i l l i n f r o m w h i c h i t i s d e r i v e d . 2 9 C a r b e n -i c i l l i n , a p e n i c i l l i n r e l a t i v e , a f f e c t s e s p e c i a l l yP s e u d o m o n a s a n d P r o t e u s . 3 0 G e n t a m y c i n , ar e l a t i v e o f n e o m y c i n a n d k a n a m y c i n , h a s as i m i l a r s p e c t r u m o f a n t i m i c r o b i c a c t i v i t y , a n dt h e s a m e o t o t o x i c i t y a s d i s c u s s e d e d i t o r i a l l y a n di n f o u r p a p e r s i n t h e 2 7 May 1 9 6 7 i s s u e o fB r i t i s h M e d i c a l J o u r n a l . Some p s e u d o m o n a l i n -f e c t i o n s w e r e t r e a t e d s u c c e s s f u l l y , o t h e r s w e r en o t . T he maximum d o s a g e u s u a l l y i s 2 4 0 mg d a i l y .S p i r a m y c i n ( R o v a m y c i n ) w a s s a i d t o b e e f f e c -t i v e a s a p r o p h y l a c t i c a g a i n s t s t a p h y l o c o c c a li n f e c t i o n a f t e r p r o s t a t e c t o m y . 3 1 I n m o n k e y si n f e c t e d w i t h p e n i c i l l i n - r e s i s t a n t s t a p h y l o c o c c i ,c l o x a c i l l i n a n d , s u r p r i s i n g l y , o l e a n d o m y c i n w h i c hi s b a c t e r i o s t a t i c , w e r e s u p e r i o r t o e r y t h r o m y c i nf o r t h e r a p y . 3 2 More t h a n f i f t y n e w l y - n a m e da n t i m i c r o b i c s w e r e d i s c u s s e d i n a b o o k . 3 3 H o wmany o f t h e m w i l l s u r v i v e t h e t e s t o f t i m e ?H a r m f u l e f l e c t s o f a n t i m i c r o b i c d r u g sD a i l y d o s a g e o f 4 0 - 6 0 m i l l i o n u n i t s ( 2 4 t o3 6 g ) o f p e n i c i l l i n c o n t r o l l e d G r a m - n e g a t i v eb a c i l l a r y i n f e c t i o n s , b u t c a u s e d t r a n s i e n t n e u r o -t o x i c i t y . 3 4 E n c e p h a l o p a t h y e n s u e d i n u r e m i cp a t i e n t s a f t e r 3 0 m i l l i o n u n i t s ( 1 8 g ) . 3 5 T h r e ee l d e r l y p a t i e n t s w i t h s u s p e c t e d G r a m - n e g a t i v eb a c i l l e m i a a n d d e c r e a s e d r e n a l f u n c t i o n d i e df r o m n e u r o l o g i c d i s t u r b a n c e a f t e r t h e i n t r a v e n o u si n j e c t i o n o f s i m i l a r h u g e a m o u n t s . I n a f o u r t hn o n f a t a l c a s e , c o n v u l s i o n s c e a s e d when t h e r a p yw a s s t o p p e d . 3 6 O ne may w o n d e r how o f t e n d e a t hf r o m t h e r a p y i s r e g a r d e d a s d e a t h f r o m d i s e a s e .M e n t a l d i s t u r b a n c e a l o n e w a s t h o u g h t t o b e a ni m m e d i a t e p s e u d o a n a p h y l a c t i c r e s p o n s e w h i c hd i f f e r s f r o m a n a p h y l a c t i c s h o c k a n d c i r c u l a t o r yf a i l u r e . I t d i d n o t s e e m t o i n d i c a t e c e s s a t i o n o ft h e r a p y . 3 7 I n a n u n u s u a l c a s e , a n i m m e d i a t e

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I n f e c t i o u s d i s e a s e sa n a p h y l a c t o i d r e a c t i o n w a s f o l l o w e d 2 w e e k sl a t e r b y ' s e r u m s i c k n e s s ' 3 8A c u t e r e n a l f a i l u r e e n s u e d d u r i n g t h e r a p y w i t hm e t h i c i l l i n , 3 9 p o l y m y x i n B , 4 0 k a n a m y c i n , b a c i t -r a c i n , n e o m y c i n , a n d c o l i s t i n . E a r l y u s e o fh e m o d i a l y s i s m e l i o r a t e d t h e h a r m . 4 1 K u n i n p u b -l i s h e d a g u i d e t o t h e s a f e r u s e o f a n t i m i c r o b i c sd u r i n g r e n a l f a i l u r e . H a r m f r o m n e p h r o t o x i c i t yi s r e v e r s i b l e i f t h e r a p y i s s t o p p e d s o o ne n o u g h . 4 2 ' 4 2 aT e t r a c y c l i n e g i v e n i n t r a v e n o u s l y c a u s e d f a t t yc h a n g e i n t h e l i v e r o f s i x n o n - p r e g n a n t w o m e n . 4 3T wo i c t e r i c p a t i e n t s wh o h a d r e c e i v e d l a r g e d o s e so f t e t r a c y c l i n e p o s t o p e r a t i v e l y d i e d f r o mh e m o r r h a g e p o s s i b l y t h e r e s u l t o f d i s t u r b a n c e o ft h e c l o t t i n g m e c h a n i s m . 4 4 O l e a n d o m y c i n , n o v o -b i o c i n , c h l o r a m p h e n i c o l , a m p h o t e r i c i n , s u l f o n -a m i d e s a n d i s o n i a z i d h a v e b e e n i m p l i c a t e d a sc a u s e s o f h e p a t i c d i s t u r b a n c e . 4 5 I n t e n p a t i e n t s ,p n e u m o n i a f o l l o w e d w i t h i n a f e w h o u r s o ft h e r a p y w i t h n i t r o f u r a n t o i n . C h i l l s , f e v e r a n dl e u k o c y t o s i s w i t h e o s i n o p h i l i a d i s a p p e a r e d whent h e d r u g w a s s t o p p e d . 4 6R e p o r t s o f 4 0 8 c a s e s o f c h l o r a m p h e n i c o l - a s s o -c i a t e d h e m a l d e p r e s s i o n w e r e r e v i e w e d . R e g r e t -t a b l y , t h e d r u g h a d b e e n a d m i n i s t e r e d m o s t l y t op a t i e n t s w i t h t h e 'common c o l d ' f o r w h i c h n oa n t i m i c r o b i c i s n e e d e d , f o r p n e u m o n i a f o r w h i c ho t h e r d r u g s a r e a v a i l a b l e , a n d f o r l o w e r g e n i t o -u r i n a r y t r a c t i n f e c t i o n s . G o n o r r h e a , t h e c o m -m o n e s t o f t h e l a t t e r , i s b e t t e r t r e a t e d w i t h o t h e rd r u g s . Marrow t o x i c i t y o c c u r s a f t e r l a r g e o r s m a l ld o s e s o r s h o r t o r l o n g c o u r s e s . T he r i s k o f i t so c c u r r e n c e i s l o w b u t t h e r i s k o f f a t a l i t y i s g r e a t .E v i d e n c e o f d a m a g e u s u a l l y a p p e a r s a f t e r t h e r a p yc e a s e s , a n d l e u k o c y t e c o u n t s made d u r i n gt h e r a p y a r e o f l i t t l e v a l u e i n p r e d i c t i n g t o x i c i t y . 4 7A p o s i t i v e d i r e c t C o o m b s ' t e s t r e a c t i o n was n o t e di n 75% o f p a t i e n t s wh o r e c e i v e d c e p h a l o t h i ne s p e c i a l l y i n a z o t e m i c o n e s . 4 8 C e p h a l o t h i ni n d u c e d t h r o m b o c y t o p e n i a i n a p a t i e n t s e n s i t i v et o p e n i c i l l i n . 4 9D u r i n g a 2 - m o n t h p e r i o d , o f e i g h t p a t i e n t swh o u n d e r w e n t o p e n - h e a r t s u r g e r y f i v e d e v e l o p e dr e s p i r a t o r y t r a c t i n f e c t i o n w i t h P s . a e r u g i n o s at y p e 1 0 a n d t h r e e d i e d . A l l h a d r e c e i v e da m p i c i l l i n a n d m e t h i c i l l i n p r o p h y l a c t i c a l l y . 5 0G r a n u l o m a t o u s h e p a t i c a n d p u l m o n i c l e s i o n s d i s -c o v e r e d b y b i o p s y f o l l o w e d d o s a g e o f 2 g o fs u l f a d i m e t h o x i n e g i v e n f o r s o r e t h r o a t . 5 1 S u l f o n -a m i d e d r u g s o n s u c c e s s i v e o c c a s i o n s i n c i t e da t t a c k s o f h i c c o u g h w i t h o u t o t h e r e v i d e n c e o ft o x i c i t y . 5 2 A n t i m i c r o b i c t h e r a p y may m a s k a c u t eo t i t i c i n f e c t i o n w h i l e c o m p l i c a t i o n s p r o g r e s s u n -r e c o g n i z e d . 5 3 B e c a u s e o f t h e u n i v e r s a l u s e o fa n t i m i c r o b i c s , M o n i l i a h a s d i s p l a c e d T r i c h o -monas a s t h e c a u s e o f v a g i n i t i s . 5 4 A 1 5 %

i n c i d e n c e o f d e r m a l e r u p t i o n s d u r i n g i n f e c t i o u sm o n o n u c l e o s i s , i n c r e a s e d t o 4 5 % d u r i n g a n t i -m i c r o b i c t h e r a p y . 5 5V i r a l i n f e c t i o n sR e s p i r a t o r y t r a c t i n f e c t i o n sA m ong i n f a n t s , a c u t e p h a r y n g i t i s u s u a l l y w a so f v i r a l o r i g i n . B e t w e e n a g e s 6 a n d 8 y e a r sh e m o l y t i c s t r e p t o c o c c i c a u s e d i l l n e s s i n m o r et h a n h a l f . M y c o p l a s m a p n e u m o n i a e a f f e c t e da d o l e s c e n t s o n l y . E t i o l o g i c d i a g n o s i s r a r e l y c a nb e made c l i n i c a l l y ; e p i d e m i o l o g i c f a c t o r s , t h e a g eo f p a t i e n t s , t h e s e a s o n a n d c u r r e n t p r e v a l e n c e o fi d e n t i f i e d m i c r o b i c i n f e c t i o n s a r e m o r e h e l p f u l .R e c o g n i t i o n o f h e m o l y t i c s t r e p t o c o c c i a s c a u s e si s o f s p e c i a l v a l u e . E v e n s o , s t r e p t o c o c c i w e r ep r e s e n t a t t h e s a m e r a t e i n 6 - y e a r - o l d w e l l c h i l d -r e n . 5 6 T h e y a l s o may b e p r e s e n t d u r i n g v i r a li n f e c t i o n s . R e s p i r a t o r y s y n c y t i a l v i r u s c a u s e dm o s t i n f e c t i o n s , e s p e c i a l l y p n e u m o n i a i n c h i l d -r e n l e s s t h a n 1 y e a r o l d . P a r a i n f l u e n z a v i r u s e s 1a n d 3 c a u s e d l e s s s e v e r e i l l n e s s , a n d m y c o p l a s m a li n f e c t i o n u s u a l l y w a s m i l d . S t r e p t o c o c c i a n dp n e u m o c o c c i r a r e l y c a u s e d p n e u m o n i a i n c h i l d -r e n . 5 7 I n o l d e r c h i l d r e n , 17% o f r e s p i r a t o r y t r a c ti n f e c t i o n s w e r e c a u s e d b y v i r u s e s a n d b a c t e r i at o g e t h e r , a n d i n 20% b y m o r e t h a n o n e v i r u s a to n c e . 5 8 V i r a l r e s p i r a t o r y t r a c t i n f e c t i o n s d i d n o ts e e m t o p r e d i s p o s e t o t h e i n v a s i o n o r d i s s e m i n a -t i o n o f m e n i n g o c o c c i . 5 9

R h i n o v i r u sB e s i d e s c h a n g e s i n w e a t h e r , f a c t o r s s u c h a sc o s m i c r a y s o r l i g h t c y c l e s may i n f l u e n c e s e a s o n a le p i d e m i c s o f a c u t e r e s p i r a t o r y t r a c t d i s e a s e . 6 0 I na g r e e m e n t w i t h t h e e a r l y s t u d i e s o f A n d r e w e s ,e x p o s u r e t o c o l d a n d c h i l l i n g f a i l e d t o i n c r e a s et h e i n c i d e n c e o f i n f e c t i o n o r i t s s e v e r i t y i n v o l u n -t e e r s i n o c u l a t e d w i t h r h i n o v i r u s . 6 ' I n m yp e r s o n a l e x p e r i e n c e , c h i l l i n g i n d u c e d s e v e r er e s p i r a t o r y t r a c t i n f e c t i o n s i n a t l e a s t t w oi n s t a n c e s .From y o u n g c h i l d r e n w i t h a f e b r i l e c o l d s ,t w e n t y - s i x r h i n o v i r u s e s m o s t l y o f t y p e s 1 6 , 3 8 ,a n d a new H g r o u p s e r o t y p e 5 4 w e r e r e c o v e r e d .T he i s o l a t i o n - r a t e w a s 3 5 % a s c o m p a r e d w i t h15% i n a d u l t s w i t h r e s p i r a t o r y t r a c t i n f e c t i o n s . 6 2I n a h o s p i t a l , s e v e n t y - t h r e e i n f a n t s a n d c h i l d r e nw e r e i n f e c t e d w i t h r h i n o v i r u s e s c h i e f l y o f t h e' H ' s t r a i n . E i g h t h a d v i r a l p n e u m o n i a . Y 3 R h i n o -v i r u s i l l n e s s u s u a l l y l a s t e d a b o u t 1 w e e k i n y o u n ga d u l t s . T he d e v e l o p m e n t o f a n t i b o d y i n m o s tp a t i e n t s p r o b a b l y i s a f a c t o r i n p r e v e n t i n g r e i n -f e c t i o n . 6 4 R h i n o v i r u s e s d o n o t s u r v i v e i n t h ei n t e s t i n a l t r a c t . 6 5 R h i n o v i r u s o f t e n i n c i t e se x a c e r b a t i o n s o f c h r o n i c b r o n c h i t i s . 6 6 O s l e r ' s

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H o b a r t A . R e i m a n nd e s c r i p t i o n o f t h e common c o l d i n 1 8 9 2 h a snever b e e n s u r p a s s e d . 6 7R e s p i r a t o r y s y n c y t i a l v i r u s s e e m e d t o b e t h ec h i e f cause o f d e a t h among s i x t e e n o f t w e n t y -two i n f a n t s . N i n e o f t h e s e h a d c o n g e n i t a l a b n o r -m a l i t i e s . B a c t e r i a l i n f e c t i o n s were f a t a l i n s i x . 6 8I n f l u e n z aI n f l u e n z a A 2 v i r u s c a u s e d severer i l l n e s s t h a nB v i r u s among E s k i m o c h i l d r e n . D u r i n g s e v e r a lo u t b r e a k s , r e s p i r a t o r y s y n c y t i a l , p a r a i n f l u e n z a 3 ,a d e n o v i r u s e s 2 a n d 5 , r h i n o v i r u s a n d h e r p e ss i m p l e x v i r u s a l s o were i s o l a t e d . O c c a s i o n a l l ytwo v i r u s e s were p r e s e n t i n o n e p a t i e n t . About5 0 % o f s y n c h r o n o u s A and B i n f e c t i o n s werep n e u m o n i c . 6 9 A n A 2 v i r u s a f f e c t e d a b o u t 6 0 %o f d e n t a l s t u d e n t s a n d some p a t i e n t s wh o hadv i s i t e d a d e n t a l c l i n i c . P r i o r v a c c i n a t i o n a g a i n s ti n f l u e n z a was n o t e f f e c t i v e . 7 0 D e n t i s t s are l i a b l et o i n f e c t i o n w i t h a e r o s o l i z e d v i r u s e x h a l e d b yp a t i e n t s .A c c o r d i n g t o p r e s e n t i n f o r m a t i o n , a m a n t a d i n eh y d r o c h l o r i d e i s u s e f u l o n l y f o r t h e p r e v e n t i o no f i n f l u e n z a A 2 , b u t i t s p r e m a t u r e c o m m e r c i a la v a i l a b i l i t y may l e a d t o i n d i s c r i m i n a t e use a g a i n s tany v i r a l i n f e c t i o n , a n d i t s p o s s i b l e a d v e r s er e a c t i o n s are u n k n o w n . 7 1 7 1 a T he d r u g s e e m e dt o wo r se n t h e e f f e c t s o f r u b e l l a , a n d was n o trecommended f o r g e n e r a l use p e n d i n g f u r t h e ri n f o r m a t i o n . 7 2P a r a i n f l u e n z a v i r u s was p r e s e n t i n t h e a i r neara s i c k c h i l d a n d i n f e c t i o n e v i d e n t l y ca n b e a i r -b o r n e . 7 3 P a r a m y x o v i r u s e s i n t h e p h a r y n x a ree a s i l y d e t e c t a b l e a n d d i a g n o s i s i s p o s s i b l e w i t h i n1 h r b y a p p l y i n g e l e c t r o n - m i c r o s c o p i c t e c h -n i q u e . 7 4A d e n o v i r u s

P h y s i c i a n s h e s i t a t e t o a s c r i b e f a t a l p n e u m o n i at o v i r a l o r i g i n a n d g e n e r a l l y use t h e p h r a s e' a s s o c i a t e d w i t h ' r a t h e r t h a n ' c a u s e d b y ' . D e a t hi n a n a d u l t was a s s o c i a t e d w i t h a d e n o v i r u s 4 7 5and i n a c h i l d w i t h R e o v i r u s 3 . 7 6 A d e n o v i r u s 7c a u s e d f a t a l p n e u m o n i a a n d p e r i c a r d i t i s i n a ni n f a n t . 7 7 A d e n o v i r u s 3 a n d Mycoplasma pneu-m o n i a e c a u s e d u n i l a t e r a l d e a f n e s s i n twoi n s t a n c e s . 7 8Newly r e c o g n i z e d v i r u s e sE i g h t h i t h e r t o unknown v i r u s e s were i s o l a t e df r o m p a t i e n t s w i t h a c u t e u p p e r r e s p i r a t o r y t r a c ti n f e c t i o n s . B y e l e c t r o n - m i c r o s c o p y some o f t h e mr e s e m b l e d a v i a n b r o n c h i t i s v i r u s b u t were d i s t i n c tfrom m y x o v i r u s e s . 7 9 A n e w l y i s o l a t e d v i r u s ,F e r m o n , p r o b a b l y o f t h e p i c o r n a group waso b t a i n e d from c h i l d r e n w i t h v i r a l p n e u m o n i a . 8 0A n a g e n t r e g a r d e d as Ryan v i r u s i s o l a t e d f r o m

p a t i e n t s w i t h r e s p i r a t o r y t r a c t i n f e c t i o n s l a t e r wasi d e n t i f i e d a s a n a m e b a ( H a r t m a n n e l l a ) , t h e c l i n -i c a l s i g n i f i c a n c e o f w h i c h i s u n c e r t a i n . 8 ' S p e c i f i ca n t i b o d y w a s p r e s e n t i n 20% o f p a t i e n t s . 8 2Amebas o f t h a t g r o u p w e r e i s o l a t e d f r o m t h ep h a r y n x o f h e a l t h y p e r s o n s e s p e c i a l l y c h i l d r e n . 8 3A s m e n t i o n e d l a t e r , a m e b a s a l s o c a u s e de n c e p h a l i t i s . T h e s e r e p o r t s r e s u r r e c t K o f o i d ' sv i e w s o f a m e b i c i n f e c t i o n s 3 5 y e a r s a g o .A n o t h e r ' n e w ' v i r u s r e s e m b l i n g t h e a v i a nb r o n c h i t i s a g e n t i s o l a t e d f r o m t h e t h r o a t o f ap a t i e n t c a u s e d m i l d i n f e c t i o n i n i n o c u l a t e dv o l u n t e e r s . B l o o d f r o m 29% o f p e r s o n s i n B r i t a i nc o n t a i n e d n e u t r a l i z i n g a n t i b o d y . 8 4H e r p e s s i m p l e xH e r p e s s i m p l e x v i r u s h e r e t o f o r e c o n s i d e r e d a sr e l a t i v e l y u n i m p o r t a n t g a i n e d much a t t e n t i o n .D i s s e m i n a t e d h e r p e s s i m p l e x i n f e c t i o n o c c u r smore o f t e n t h a n b e l i e v e d e s p e c i a l l y i n c h i l d r e nw h o s e r e s i s t a n c e i s i m p a i r e d . I n S o u t h A f r i c an i n e t y - t h r e e c a s e s w e r e r e c o g n i z e d . 8 5 D i a g n o s t i cm e t h o d s w e r e d e s c r i b e d . 8 6 The f r e q u e n t p r e s e n c eo f h e r p e s v i r u s i n t h e t h r o a t n e e d s f u r t h e ri n v e s t i g a t i o n a s t o i t s p o s s i b l e r o l e i n c a u s i n gp h a r y n g i t i s a n d p n e u m o n i a . The v i r u s c o u l d b ei s o l a t e d a n d i d e n t i f i e d i n 4 d a y s . A c c u r a t ed i a g n o s i s o b v i a t e s u n w a r r a n g e d a n t i m i c r o b i cm e d i c a t i o n . 8 7 I d o x y u r i d i n e i s b e l i e v e d t o c u r eh e r p e t i c k e r a t o c o n j u n c t i v i t i s , b u t i f i t a l s o h a s t e n sr e c o v e r y f r o m c h e m i c a l l y - i n d u c e d k e r a t i t i s , 8 8p e r h a p s i t s a c t i o n i s n o n s p e c i f i c a n d n o t a n t i v i r a l .I n f e c t i o u s m o n o n u c l e o s i sR e c e n t i n v e s t i g a t i o n s r e v e a l e d u n s u s p e c t e dv i r a l r e l a t i o n s h i p s a n d t h e l o n g - s o u g h t c a u s e o fi n f e c t i o u s m o n o n u c l e o s i s . C y t o m e g a l o v i r u s , ar e l a t i v e o f h e r p e s s i m p l e x v i r u s , c a u s e d mono-n u c l e o s i s - l i k e d i s e a s e 8 9 a n d h e p a t i t i s . 9 0 Bys e r e n d i p i t y , t h e H e n l e s e d u c e d e v i d e n c e t h a t ah e r p e s - l i k e v i r u s , r e l a t e d t o t h e v i r u s o b t a i n e df r o m B u r k i t t ' s s a r c o m a , c a u s e s i n f e c t i o u s mono-n u c l e o s i s . The v i r u s w a s v i s u a l i z e d b y i m m u n o -f l u o r e s c e n t t e c h n i q u e i n p a t i e n t s a n d s p e c i f i ca n t i b o d y was p r e s e n t i n 80% o f a p o p u l a t i o n . 9 'I t m u s t b e d e t e r m i n e d i f t h e t h r e e v i r u s e s m e n -t i o n e d a c t u a l l y a r e c a u s e s o f t h e r e s p e c t i v ed i s e a s e s o r c o m m e n s a l . I n d i r e c t i m m u n o f l u o r e s -c e n c e i n b i o p s y s p e c i m e n s l o c a l i z e d a s p e c i f i ch e t e r o p h i l e r e a c t i v e a n t i g e n i n t h e k i d n e y s . 9 2R e c u r r e n t a t t a c k s o f e r y t h e m a m u l t i f o r m ea f t e r h e r p e t i c l e s i o n s o f t h e f a c e s u g g e s t e d t h a th y p e r s e n s i t i v i t y t o h e r p e s s i m p l e x v i r u s r e s u l t e di n t h e g e n e r a l i z e d v e s i c o b u l l o u s e r u p t i o n . 9 3H e r p e s s i m p l e x v i r u s i n o c u l a t e d i n t r a v e n o u s l y i np r e g n a n t r a b b i t s i n d u c e d v i r e m i a a n d k i l l e d 30%o f t h e f e t u s e s . 9 4

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I n f e c t i o u s d i s e a s e sS l o w v i r u s e sH e r p e s s i m p l e x v i r u s , r u b e l l a v i r u s a n dc y t o m e g a l o v i r u s c a n p e n e t r a t e t h e p l a c e n t a a n di n c i t e c h r o n i c i n f e c t i o n a s ' s l o w ' v i r u s e s . R u b e l l av i r u s p e r s i s t e d i n t h e l e n s o f a n i n f a n t f o r 3y e a r s a f t e r i n f e c t i o n . 9 F a i l u r e t o p r o d u c e i n t e r -f e r o n i n c u l t u r e , a n d i n s e n s i t i v i t y t o t h e a n t i v i r a la c t i o n o f i n t e r f e r o n i n t h e c i r c u l a t i o n , ma ya c c o u n t f o r t h e p e r s i s t e n c e o f c y t o m e g a l o v i r u s . 9 6F a i l u r e t o t e r m i n a t e t h e e x c r e t i o n o f r u b e l l a v i r u sma y b e d u e t o a d e f e c t o f t h e c e l l u l a r i m m u n e -f u n c t i o n o f l y m p h o c y t e s i n j u r e d b y t h e v i r u s . 9 7A s i n human i n f a n t s w i t h c o n g e n i t a l r u b e l l a ,r u b e l l a v i r u s i n o c u l a t e d i n t o n e w b o r n f e r r e t sc a u s e d c h r o n i c i n a p p a r e n t i n f e c t i o n d e t e c t a b l ef o r a y e a r . 9 8 C u r r e n t k n o w l e d g e o f s l o w v i r u s e sw a s s u m m a r i z e d i n a b o o k . 9 9The c a u s a l a g e n t o f s c r a p i e was s a i d t o b es m a l l e r t h a n a n y known v i r u s . I t s u r v i v e s r a p i df r e e z i n g a n d t h a w i n g , b o i l i n g f o r 3 0 m i n a n de x p o s u r e i n 10% f o r m a l i n , b u t i s i n a c t i v a t e d b yu r e a . No p a r t i c l e s w e r e v i s u a l i z e d b y e l e c t r o n -m i c r o s c o p y . I t may b e e i t h e r a m i c r o b e o r n o n -l i v i n g m a t t e r . 1 0 0E n c e p h a l i t i sH e r p e s s i m p l e x came t o a t t e n t i o n a s a n i m p o r -t a n t c a u s e o f e n c e p h a l i t i s . 1 0 1 I t a c c o u n t e d f o ra b o u t 1 0 % o f c a s e s . 1 0 2 I n o n e s t u d y t h e v i r u s wasr e c o v e r e d f r o m t h e b r a i n s o f f i v e p a t i e n t s , f o u r o fwhom d i e d . 1 0 3 I n a n o t h e r r e p o r t , d i a g n o s i s a l s ow a s e s t a b l i s h e d b y i s o l a t i o n o f t h e v i r u s f r o mt h e b r a i n s o f f o u r c h i l d r e n . One wh o r e c o v e r e dh a d r e c e i v e d i d o x y u r i d i n e . ' 0 4 D e r m a l o r m u c o s a ll e s i o n s s e l d o m a i d e d d i a g n o s i s ; b i o p s y wasn e e d e d . I n o t h e r v i c t i m s d e s c r i b e d i n t h e1 3 Ma y 1 9 6 7 i s s u e o f B r i t i s h M e d i c a l J o u r n a l ,r e c o v e r y o c c u r r e d i n t w o p a t i e n t s t r e a t e d w i t hi d o x y u r i d i n e , b u t s e r i o u s p h y s i c a l a n d m e n t a li m p a i r m e n t e n s u e d . Among f o r t y - n i n e o t h e rc a s e s , t h i r t y - f o u r w e r e f a t a l . I f 30% o f u n t r e a t e dp a t i e n t s r e c o v e r , t h e t h e r a p e u t i c v a l u e o f i d o x y -u r i d i n e i s q u e s t i o n a b l e .F i f t e e n p e r c e n t o f p a t i e n t s d i e d d u r i n g t h eT e x a s e p i d e m i c o f S t L o u i s e n c e p h a l i t i s . O n e -t h i r d o f t h e m h a d o t h e r u n d e r l y i n g d i s e a s e . 1 0 5T he m o r t a l i t y - r a t e i n g e n e r a l i s much l o w e ri f a l l m i l d a n d u n r e c o g n i z e d c a s e s a r e i n c l u d e ds t a t i s t i c a l l y . ECHO v i r u s c a u s e s m e n i n g o -e n c e p h a l i t i s , t r a n s v e r s e m y e l i t i s a n d p r o b a b l yo t h e r n e u r o l o g i c d i s e a s e s . ' 0 6 C e n t r a l E u r o p e a ne n c e p h a l i t i s c a u s e d b y a n a r b o v i r u s i s l e s s s e v e r et h a n t h e R u s s i a n s p r i n g - s u m m e r d i s e a s e . ' 0 7A l t h o u g h r a b i e s i s c o n s i d e r e d t o b e f a t a l i n v a r -i a b l y , Rumanian p h y s i c i a n s s t a t e t h a t w i t hm o d e r n m e t h o d s o f t h e r a p y s o m e p a t i e n t sr e c o v e r . 1 0 8 T h i s r e m a i n s t o b e p r o v e d . R e c o m -

m e n d a t i o n s f o r t h e p r e v e n t i o n o f r a b i e s wereo u t l i n e d . 1 0 9 V a c c i n e p r e p a r e d i n c h i c k o r d u c ke m b r y o c e l l s i n d u c e d n e u t r a l i z i n g a n t i b o d y i nv o l u n t e e r s . I m m u n i z a t i o n b e f o r e i n f e c t i o n wa srecommended f o r v e t e r n i n a r i a n s a n d o t h e r se s p e c i a l l y e x p o s e d t o r a b i e s . 1 " 0E l e c t r o n m i c r o s c o p y d i s c l o s e d i n c l u s i o n b o d i e s ,l i k e t h o s e a s s o c i a t e d w i t h m y x o v i r u s , i n t h e b r a i ni n two i n s t a n c e s o f s u b a c u t e i n c l u s i o n - b o d ye n c e p h a l i t i s . O ne o f t h e p a t i e n t s h a d b e e n e x -p o s e d t o c a n i n e d i s t e m p e r . " ' V i r u s e s r e a c h t h ec e n t r a l n e r v o u s s y s t e m v i a n e u r a l , o l f a c t o r y a n de s p e c i a l l y t h e h e m a t o g e n o u s r o u t e s . The e x i s -t e n c e o f a ' b l o o d - b r a i n b a r r i e r ' i s d o u b t f u l . 1 " 2Amebas o f t h e g e n u s H a r t m a n n e l l a a n dN a e g l e r i a a c q u i r e d d u r i n g s w i m m i n g c a u s e d f a t a le n c e p h a l i t i s . " 1 3I n 1 9 6 6 , t h e i n c i d e n c e o f p a r a l y t i c p o l i o m y e -l i t i s i n t h e U . S . A . w a s t h e t h i r d l o w e s t r e c o r d e d .D u r i n g a n e p i d e m i c i n T e x a s , s i x t y - s i x u n v a c c i n -a t e d c h i l d r e n w e r e s t r i c k e n , b r i n g i n g t h e t o t a ln u m b e r t o 1 0 2 c a s e s . F i v e i n s t a n c e s o f p a r a l y t i cd i s e a s e o c c u r r e d a s v a c c i n e - a s s o c i a t e d c a s e s i nv a c c i n e e s , a n d f o u r i n s t a n c e s o f t h e d i s e a s eo c c u r r e d i n c o n t a c t s o f v a c c i n e e s . 1 " 4M e a s l e sM e a s l e s v i r u s may a t t a c k t h e k i d n e y s . B yi m m u n o f l u o r e s c e n t p r o c e d u r e , m e a s l e s a n t i g e nwa s o b s e r v e d i n t h e mucosa o f t h e b l a d d e r , a n di n c e l l s o f t h e t u b u l e s a n d e p i t h e l i u m o f B o w -m a n ' s c a p s u l e . E x f o l i a t e d g i a n t c e l l s a n d c e l l sw i t h i n c l u s i o n b o d i e s a p p e a r e d i n t h e u r i n e . 1 " 5A n t i b o d y a g a i n s t m e a s l e s v i r u s w a s d e t e c t e di n v i c t i m s o f m u l t i p l e s c l e r o s i s . 1 " 6 One s t u d yc o n f i r m e d A d a m s ' o b s e r v a t i o n , 1 " 7 a n o t h e rd i d n o t . " 1 8 S u g g e s t i o n o f a d e l a y e d a u t o -immune r e a c t i o n a s a c a u s e wasm a d e . 1 " 71 1 7 ' Some f o r m s o f c h r o n i c e n c e p h a l -i t i s may b e c a u s e d b y l a t e n t m e a s l e sv i r u s . " 1 9 ' 1 2 0 T he s u b j e c t was d i s c u s s e d a t a c o n -f e r e n c e . ' 2 ' S i m i l a r l y , D a w s o n ' s e n c e p h a l i t i s maye n s u e f r o m i n f e c t i o n w i t h a ' s l o w v i r u s ' . 1 1 7 aMumpsA n e p i d e m i c o f mu mps i n v o l v e d 1 1 9 o f 2 1 2n a t i v e s i n a n a r e a o f A l a s k a f r e e f r o m i n f e c t i o nf o r 6 0 y e a r s . S i x p e r s o n s wh o h a d h a d mumpsi n 1 9 0 7 w e r e n o t r e i n f e c t e d , s u g g e s t i n g t h e e x i s -t e n c e o f d u r a b l e i m m u n i t y . H y p e r i m m u n ey - g l o b u l i n a d m i n i s t e r e d p r o p h y l a c t i c a l l y t o f i f t y -s i x s u s c e p t i b l e p e r s o n s f a i l e d t o p r o v i d e immun-i t y a n d w a s n o t r e c o m m e n d e d f o r p r e v e n t i o n . 1 2 2T he a t t a c k r a t e o f mu mps i n c h i l d r e n v a c c i n -a t e d w i t h a n a t t e n u a t e d l i v e v i r u s w a s 2 % a sc o m p a r e d w i t h 6 1 % i n c o n t r o l s u b j e c t s . P r o t e c t i o nl a s t e d a s l o n g a s 8 m o n t h s a n d m ay b e p e r m -

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H o b a r t A . R e i m a n na n e n t . ' 2 3 ' 1 2 4 T h e r e i s q u e s t i o n a s t o t h e n e e d f o rm a s s v a c c i n a t i o n o f c h i l d r e n f o r s o m i l d a n i n f e c -t i o n . I n r a r e i n s t a n c e s , mumps c a u s e s s e r i o u so r c h i t i s 1 2 4 a a n d s t i l l r a r e r n e u r o l o g i c d i s t u r -b a n c e s . Mumps c a u s e d s p i n a l p a r a l y s i s i n t w os i s t e r s . ' 2 5I l l i n g w o r t h c a l l e d a t t e n t i o n t o t h e f u t i l i t y o fe n f o r c e d b e d - r e s t , d i e t a r y r e s t r i c t i o n , m e d i c a t i o na n d q u a r a n t i n e f o r c h i l d r e n w i t h r u b e o l a ,r u b e l l a , v a r i c e l l a a n d m u m p s . 1 2 6C o x s a c k i eA l a r g e o u t b r e a k c a u s e d b y A 9 v i r u s a f f e c t e da c o m m u n i t y i n 1 9 6 3 . A b o u t 88% o f s u s c e p t i b l ep e r s o n s d e v e l o p e d a n t i b o d y t o t h e v i r u s i n d i c a t -i n g a h i g h d e g r e e o f c o m m u n i c a b i l i t y . E x a n t h e m ,f e v e r , c o r y z a a n d m e n i n g i t i s o c c u r r e d . 1 2 7 B 5v i r u s w a s u s u a l l y p r e v a l e n t i n B r i t a i n i n 1 9 6 5a f f e c t i n g c h i e f l y t h e r e s p i r a t o r y a n d i n t e s t i n a lt r a c t o f c h i l d r e n . A f t e r a g e 1 0 , n e u r a l a n dm u s c u l a r d i s t u r b a n c e p r e d o m i n a t e d . 1 2 8C o x s a c k i e v i r a l m y o c a r d i t i s o c c u r r e d i n t w e n t yp a t i e n t s , t h i r t e e n o f whom h a d i n f e c t i o n o f t h er e s p i r a t o r y t r a c t . T r a n s i e n t c a r d i o m e g a l ya p p e a r e d i n e l e v e n , l e u k o c y t o s i s i n f i f t e e n a n dr e c u r r e n c e f o l l o w e d i n e i g h t . 1 2 9 From f i f t y - f i v eh e a r t s e x a m i n e d p o s t - m o r t e m , a n t i g e n s f o r C o x -s a c k i e v i r u s e s w e r e d e m o n s t r a t e d i n t h em y o c a r d i u m o f s e v e n t e e n a n d i n t h e m i t r a l v a l v eo f t h r e e . C h r o n i c , f o c a l i n t e r s t i t i a l l e s i o n s w e r es e e n . 1 3 0 B v i r u s c a u s e d p n e u m o n i a i n i n f a n t s . 1 3 'A l t h o u g h t h e i n c i d e n c e o f s p o n t a n e o u s a b o r t i o n si n c r e a s e d i n H u n g a r y a f t e r a l a r g e e p i d e m i cc a u s e d b y C o x s a c k i e B 3 v i r u s , t h e i n c i d e n c e o fs t i l l b i r t h s a n d p r e m a t u r e b i r t h s d i d n o t . 1 3 2 V i r u sA l 6 w a s i m p l i c a t e d i n f o r t y c h i l d r e n w i t h ' h a n d ,f o o t a n d mouth d i s e a s e ' . I n t w o i n s t a n c e s , t h ep r e s e n c e o f h e r p e s s i m p l e x v i r u s c a u s e d d i a g n o s -t i c p e r p l e x i t y . ' 3 3 ' 1 3 3 aM i s c e l l a n e o u s v i r a l i n f e c t i o n sECHO t y p e 3 0 v i r u s c a u s e d a n e p i d e m i c i nE n g l a n d . 1 3 4 ECHO 9 v i r u s c a u s e d f a t a lm y o c a r d i t i s . : 1 3 5C o m p l i c a t i o n s o f v a r i c e l l a o r h e r p e s z o s t e r i np r e g n a n t women may n o t b e s o s e r i o u s a s f e a r e d .Of e l e v e n v i c t i m s , o n l y o n e h a d n e p h r i t i s a n dh e p a t i t i s . S e v e n women d e l i v e r e d n o r m a l f u l l -t e r m i n f a n t s ; t h r e e o t h e r s w i t h n e o n a t a l v a r i c e l l ar e c o v e r e d . 1 3 6 S e r o l o g i c e v i d e n c e o f p a s t o rp r e s e n t c y t o m e g a l o v i r a l i n f e c t i o n w a s d e t e c t e d i nh a l f o f f o r t y - t w o c h i l d r e n o f m i g r a n t s , a g e d 1 - 1 3y e a r s . O n e - t h i r d o f t h o s e l e s s t h a n 4 y e a r s o l dh a d v i r u r i a . 1 3 7 E v i d e n c e o f c y t o m e g a l o v i r a li n f e c t i o n w a s p r e s e n t i n 5 2 % 1 3 8 a n d i n 7 3 % 1 3 9o f p a t i e n t s wh o h a d h a d r e n a l t r a n s p l a n t s . F o rl e u k e m i c c h i l d r e n u n d e r i n t e n s i v e c h e m o t h e r a p y ,

f l o x u r i d i n e g i v e n w i t h p r e d n i s o n e s e e e m e d t o c u r ec y t o m e g a l o v i r a l i n f e c t i o n . 1 4 0A v e t e r i n a r i a n c o n t r a c t e d f o o t - a n d - m o u t hd i s e a s e t y p e C . 1 4 ' A s e r i o u s e p i z o o t i c o f f o o t -a n d - m o u t h d i s e a s e a f f e c t e d c a t t l e i n E n g l a n d . ' 4 2V e s i c u l a r s t o m a t i t i s c a u s e d m i l d i n f l u e n z a - l i k ei l l n e s s i n p e r s o n s i n c o n t a c t w i t h s i c k a n i m a l s .D i a g n o s i s w a s p o s s i b l e o n l y b y s e r o l o g i cm e t h o d s . 1 4 3 A n e w l y r e c o g n i z e d d i s e a s e i nGermany among h a n d l e r s o f A f r i c a n m o n k e y sw a s s a i d t o r e s e m b l e a p o x - l i k e i n f e c t i o n a n dh e m o r r h a g i c f e v e r . ' 4 4 M a r b u r g v i r u s w a s t h ec a u s e . ' 4 5More t h a n 1 5 0 0 i n s t a n c e s o f i n f e c t i o n s a c q u i r e di n l a b o r a t o r i e s r e s u l t e d i n t h i r t y - n i n e d e a t h s .A r b o v i r u s e s e s p e c i a l l y o f G r o u p B a c c o u n t e d f o r1 2 6 c a s e s i n 1 9 6 7 . I n f e c t i o n s f o l l o w e d c o n t a c tw i t h i n f e c t e d a n i m a l s a n d i n h a l a t i o n o f a e r o s o l -i z e d v i r u s e s . Many i n a p p a r e n t a n d m i l d i n f e c -t i o n s n o d o u b t a r e u n r e c o g n i z e d . 1 4 6A n a t t a c k - r a t e o f 5 0 % c h a r a c t e r i z e d a ne p i d e m i c o f d e n g u e i n P u e r t o R i c o . ' 4 7 C h i k u n -g u n y a v i r u s a n d d e n g u e t y p e 2 v i r u s w e r e p r e s e n ti n b l o o d f r o m a p a t i e n t w i t h d e n g u e - l i k e d i s e a s e .A n t i b o d y t o b o t h v i r u s e s i n c r e a s e d . ' 4 8 Thel e s i o n s o f B o l i v i a n h e m o r r h a g i c f e v e r c h i e f l yi n v o l v e d t h e r e t i c u l o - e n d o t h e l i a l o r g a n s w i t hh y p e r p l a s i a a n d e d e m a . H e m o r r h a g e a n d c o n g e s -t i v e c h a n g e s a r e common t o v i r a l h e m o r r h a g i cd i s e a s e s i n c l u d i n g y e l l o w f e v e r . 1 4 9 F i l a m e n t sr e s e m b l i n g m y x o v i r u s i n n u c l e i a n d c y t o p l a s mo f d e g e n e r a t i n g m u s c l e t i s s u e d u r i n g c h r o n i cp o l y m y o s i t i s may b e a c a u s e o f t h e d i s e a s e . 1 5 0A v a r i e t y o f v i r u s e s , e s p e c i a l l y o f t h e e x a n -t h e m s , i n t e r f e r e w i t h t h e c l o t t i n g o f b l o o d . T h e ya f f e c t e d p l a t e l e t s , i n j u r e d e n d o t h e l i u m a n d c a u s e dh e m o l y s i s a n d d i s s e m i n a t e d i n t r a v a s c u l a r c o a g u -l a t i o n . ' 5 " , 1 5 2T he May 1 9 6 7 i s s u e o f B r i t i s h M e d i c a l B u l l e t i nc o n t a i n s s i x t e e n a r t i c l e s o n a s p e c t s o f m e d i c a lv i r o l o g y . R e v i e w s o f v i r a l i n f e c t i o n s o f t h ej o i n t s ' 5 3 a n d o f t h e k i d n e y s ' 5 4 w e r e p u b l i s h e d .The s c i e n t i f i c a s p e c t s o f t h e s y n t h e s i s o f DNAi n v i t r o w e r e p r e s e n t e d . 1 5 5V i r u s e s a n d t u m o r sP a r t i c l e s r e s e m b l i n g h e r p e s v i r u s i n c u l t u r e dl y m p h o m a c e l l s w e r e a b l e t o i n f e c t , t o r e p r o d u c ea n d t o k i l l t h e c e l l s i n v i t r o a n d i n v i v o . Thea g e n t c a u s e d e n c e p h a l i t i s i n i n o c u l a t e d a n i m a l s .S i m i l a r p a r t i c l e s a l s o w e r e p r e s e n t i n o t h e r c a n c e rc e l l s a n d i n n o r m a l human l e u k o c y t e s . T o c a u s el e u k e m i a , t h e v i r u s p r o b a b l y i s a c t i v a t e d whenh e l p e d b y unknown f a c t o r s . ' 5 6 I n c l u s i o n b o d i e sf o u n d i n l e u k e m i c marrow c e l l s i n a p a t i e n tr e s e m b l e d t h o s e p r e s e n t i n a v a r i e t y o f o t h e rd i s e a s e s a n d p r o b a b l y a r e n o t o f v i r a l o r i g i n . 1 5 7

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I n f e c t i o u s d i s e a s e sE l e c t r o n m i c r o s c o p y d i s c l o s e d v i r a l p a r t i c l e s i nc e l l s f r o m p a t i e n t s w i t h B u r k i t t ' s l y m p h o m a . Thev i r u s a p p e a r e d t o o r i g i n a t e i n n u c l e i a n d e m e r g ef r o m c e l l s b y b u d d i n g . ' 5 8 A h e r p e s - t y p e v i r u so b t a i n e d f r o m c u l t u r e d B u r k i t t c e l l s i n d u c e d ap e r s i s t e n t c h r o m o s o m a l l e s i o n a n d o f t e n e n a b l e da c o n t i n u o u s g r o w t h o f h e m a t o p o e t i c c e l l s . ' 5 9A r e l a t e d v i r u s p r o b a b l y c a u s e s i n f e c t i o u sm o n o n u c l e o s i s a s m e n t i o n e d p r e v i o u s l y . A n u n -known v i r u s was i s o l a t e d f r o m B u r k i t t l y m p h o m ac e l l c u l t u r e s s u p e r i n f e c t e d w i t h a s a r c o m a v i r u s .I t s c a u s a l r e l a t i o n s h i p was u n d e t e r m i n e d . 1 6 0 T hep r o b l e m o f v i r a l o n c o g e n e s i s was d i s c u s s e de d i t o r i a l l y ' 6 ' a n d a n e x t e n s i v e r e v i e w o f r e s e a r c hon v i r u s e s a n d c a n c e r was p u b l i s h e d . 1 6 2Rous i n h i s N o b e l l e c t u r e s t a t e d ' N o v i r u s h a sy e t b e e n f o u n d t h a t i n d u b i t a b l y a c t u a t e s t u m o r si n m a n . Y e t t h i s i s n o t t o s a y t h a t v i r u s e s p l a yn o p a r t i n i n i t i a t i n g t h e m o c c a s i o n a l l y ' . 1 6 3A c c o r d i n g t o D a m e s h e k , t h e r e i s no e v i d e n c et h a t v i r u s e s c a u s e l e u k e m i a i n m a n . 1 6 4V a c c i n e sA n a t t e n u a t e d a n t i - s m a l l p o x v a c c i n e a w a i t sf i e l d t r i a l . I t d o e s n o t r e p l a c e t h e s t a n d a r dv a c c i n e , b u t s e e m e d t o b e s a f e r t o u s e i ne c z e m a t o u s c h i l d r e n . F e v e r e n s u e d a t t i m e s . 1 6 5W a r t s d i s a p p e a r e d a f t e r a n t i - s m a l l p o x v a c c i n a -t i o n i n a l l b u t o n e o f 1 6 5 i n s t a n c e s p r o b a b l y a sa r e s u l t o f v i r a l a n t a g o n i s m o r t h e a c t i o n o fi n t e r f e r o n . 1 6 6 S u c h s u c c e s s was n o t a t t a i n e d b yo t h e r s , a n d r e a c t i o n may b e s e v e r e . 1 6 7 T woy e a r s a f t e r a n t i - p o l i o m y e l i t i s v a c c i n a t i o n , 96% o fc h i l d r e n h a d a n t i b o d y t i t e r s o f 8 o r more t ot h r e e t y p e s o f v i r u s . A n t i b o d y t o t y p e s 2 a n d 3d e c l i n e d m o s t e x c e p t a f t e r b o o s t e r d o s e s . 1 6 8A s y m p o s i u m o f f o u r t e e n p a p e r s a b o u ti m m u n i z a t i o n p r o c e d u r e s a p p e a r e d i n t h eO c t o b e r 1 9 6 7 i s s u e o f t h e A r c h i v e s o f E n v i r o n -m e n t a l H e a l t h . T he p r o b l e m s a n d v a l u e o fv a c c i n e s a g a i n s t s e v e n t e e n v i r a l d i s e a s e s w e r ed i s c u s s e d . ' 1 ` 9 O f f i c i a l r e c o m m e n d a t i o n s a b o u t t h eu s e o f m e a s l e s v a c c i n e w e r e p u b l i s h e d . 1 7 0U n w a n t e d e f f e c t s o f v a c c i n a t i o nV a c c i n i a a f t e r a n t i - s m a l l p o x v a c c i n a t i o n i nB r i t a i n a f f e c t e d a n e s t i m a t e d 5 m i l l i o n p e r s o n sa n d c a u s e d f o u r d e a t h s b e t w e e n 1 9 5 1 a n d1 9 6 0 . 1 7 ' A p e r s o n wh o r e a c t e d v i o l e n t l y t ov a c c i n a t i o n was t h e s o u r c e o f a n e p i d e m i c o fv a c c i n i a i n v o l v i n g t w e n t y - t w o p e o p l e a n d 4 5 0c o w s . M i l k e r ' s n o d u l e s w e r e s u s p e c t e d a t f i r s t . 1 7 2A n t i - s m a l l p o x v a c c i n a t i o n f o r t h e i l l o g i c a l t r e a t -ment o f r e c u r r e n t h e r p e t i c l e s i o n s c a u s e d d e a t hf r o m v a c c i n i a n e c r o s u m . ' 7 3R e a c t i o n t o l i v e m e a s l e s v a c c i n e a f t e r p r e v i o u si n j e c t i o n o f i n a c t i v a t e d v a c c i n e s u g g e s t e d d i s c o n -

t i n u a n c e o f t h e l a t t e r w h i c h i s o f l e s s v a l u e a n y -w a y . 1 7 4 S e v e r e m e a s l e s w i t h p n e u m o n i a a n du n u s u a l e r u p t i o n s a s a r e s u l t o f a l t e r e d r e a c t i v -i t y , a f f e c t e d c h i l d r e n 5 - 6 y e a r s a f t e r r e c e i v i n gi n a c t i v a t e d m e a s l e s v a c c i n e . ' 7 5 V a c c i n a t i o n a l s oc a u s e d t h r o m b o c y t o p e n i c p u r p u r a . ' 7 6 1 7 7I n D a k a r , 2 4 3 c a s e s o f e n c e p h a l i t i s a n d t w e n t y -t h r e e d e a t h s , c h i e f l y among c h i l d r e n , f o l l o w e dv a c c i n a t i o n w i t h a n t i y e l l o w f e v e r v a c c i n e . Ther i s k w a s a b o u t t w o c a s e s p e r 1 0 0 0 . 1 7 8 The t r a g e d yr e c a l l s t h e o c c u r r e n c e o f h e p a t i t i s a f t e r s i m i l a rv a c c i n a t i o n d u r i n g W o r l d Wa r I I . P a r a l y t i cp o l i o m y e l i t i s c a u s e d b y a v a c c i n e - l i k e s t r a i n o fv i r u s a f f e c t e d a c h i l d 1 7 9 a n d a m a n 1 8 0 wh o h a dh a d c o n t a c t w i t h o r a l l y v a c c i n a t e d c h i l d r e n .W h i l e v a c c i n a t i o n m i g h t c o n t r o l o u t b r e a k s o ff o o t - a n d - m o u t h d i s e a s e i n c a t t l e , i t w i l l n o te r a d i c a t e i n f e c t i o n , b u t a c t u a l l y ma y f a v o r i t sp e r p e t u a t i o n . 1 8 1 A m o ng t w e n t y p e r s o n s wh or e c e i v e d t h e S e m p l e r a b b i t - b r a i n v a c c i n e a f t e re x p o s u r e t o a r a b i d l e o p a r d , t h i r t e e n d e v e l o p e dl e t h a r g y a n d o t h e r u n p l e a s a n t s y m p t o m s 4d a y s a f t e r v a c c i n a t i o n b e g a n , a n d n i n e t e e n n o t e de r y t h e m a , i n d u r a t i o n a n d t e n d e r n e s s a t t h e s i t eo f i n j e c t i o n . A x i l l a r y l y m p h a d e n o p a t h y o c c u r r e di n s e v e n a n d t w o w e r e s e v e r e l y i l l . 1 8 2S i r Graham W i l s o n ' s b o o k d i s c u s s e s t h eh a z a r d s o f v a c c i n a t i o n , p a r t i c u l a r l y e n m a s s e . ' 8 3L e d e r b e r g p o i n t e d o u t p o s s i b l e h a r m f u l g e n e t i ce f f e c t s i n m a n a f t e r i n o c u l a t i o n w i t h l i v e v i r u s e s .I n t e r f e r o n

A d o u b l e - s t r a n d e d RNA i n j e c t e d i n t o m i c ei n d u c e d t h e a p p e a r a n c e o f i n t e r f e r o n w h i c hp r o t e c t e d t h e m a g a i n s t i n f e c t i o n w i t h v i r u s e s . 1 8 5The d i s c o v e r y o f i n t e r f e r o n r a i s e d u n f u l f i l l e dh o p e s o f i t s a c t i o n t o p r e v e n t o r c u r e v i r a l i n f e c -t i o n s . A s u b s t a n c e a n t a g o n i s t i c t o i n t e r f e r o n w a sd i s c o v e r e d w h i c h s t i m u l a t e s v i r u s e s . The p r e d o m -i n a n t a c t i o n o f e i t h e r i n t e r f e r o n o r ' s t i m u l o n 'may d e t e r m i n e t h e o c c u r r e n c e o r t h e o u t c o m eo f a v i r a l i n f e c t i o n . 1 8 6 M e r i g a n d i s c u s s e d t h ep r o b l e m s i n v o l v i n g i n t e r f e r o n a n d r e f e r r e d t of o u r o t h e r r e v i e w s o f t h e m a t t e r . 1 8 7M y c o p l a s m a p n e u m o n i a eN e a r l y o n e - h a l f o f s t u d e n t s a d m i t t e d t o a ni n f i r m a r y h a d a c u t e r e s p i r a t o r y i n f e c t i o n . O f 1 3 6w i t h p n e u m o n i a , M. p n e u m o n i a e w a s t h e c a u s ei n 5 2 % , b u t i n o n l y a b o u t 2 % d i d i t c a u s e u p p e rr e s p i r a t o r y t r a c t i n f e c t i o n . O v e r a 1 2 - y e a r p e r i o d ,t h e i n c i d e n c e o f p n e u m o n i a s i n c r e a s e d c y c l i c a l l ye v e r y 4 o r 5 y e a r s . ' 8 8 M y c o p l a s m a p n e u m o n i a ec a u s e d a n o u t b r e a k o f r e s p i r a t o r y t r a c t d i s e a s e i nS c o t l a n d t h a t p e r s i s t e d f r o m J a n u a r y t o J u n e1 9 6 5 . Symptoms i n some v i c t i m s p e r s i s t e d f o rw e e k s . Most w e r e a m b u l a t o r y , t h r e e o f f o r t y

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H o b a r t A . R e i m a n nh a d p n e u m o n i a a n d f o u r h a d m y r i n g i t i s . ' 8 9 Att h e s a m e t i m e i n W e s t V i r g i n i a , among 2 0 8p a t i e n t s w i t h a c u t e r e s p i r a t o r y t r a c t d i s e a s e , s i x t y -s e v e n w e r e i n f e c t e d w i t h M. p n e u m o n i a e a n d o ft h e s e t h i r t y - s e v e n h a d p n e u m o n i a , f i v e h a dm y r i n g i t i s a n d t w o h a d o t i t i s m e d i a . A l lr e c o v e r e d . The mean a g e o f v i c t i m s w a s 4 6y e a r s . T h e i n f e c t i o n w a s s u s p e c t e d b u t u n p r o v e di n f o r t y - t w o o t h e r p a t i e n t s . T h i r t y - f o u r p a t i e n t sh a d o t h e r a s s o c i a t e d d i s e a s e s . T he a v e r a g e d u r a -t i o n o f d i s e a s e w a s 2 8 d a y s i n n o n - p n e u m o n i cp a t i e n t s a n d 4 1 d a y s f o r t h e p n e u m o n i a s . F o rd i a g n o s i s t h e a g g l u t i n a t i o n t e s t f o r M. p n e u m o n -i a e w a s n o t s o s e n s i t i v e a s t h e c o m p l e m e n tf i x a t i o n o r i m m u n o f l u o r e s c e n t p r o c e d u r e s , b u t i ti s m o r e r e l i a b l e t h a n t h e c o l d - a g g l u t i n i n t e s t . ' 9 0T h e r a p y w i t h a n t i m i c r o b i c s d i d n o t g i v e s t r i k i n gr e s u l t s . F a t a l i n f e c t i o n , a c u t e h e m o l y t i c a n e m i aa n d m u l t i p l e t h r o m b o s i s o c c u r r e d i n a n a g e dp a t i e n t . M. p n e u m o n i a e w a s c u l t i v a t e d f r o m t h el u n g a n d b r o n c h i a l l y m p h n o d e s . ' 9 1A n e p i d e m i c o f M. p n e u m o n i a e i n f e c t i o n i na u t u m n a f f e c t e d 90% o f c h i l d r e n i n a n i n s t i t u t i o n ,e s p e c i a l l y t h e m o n g o l o i d s . A b o u t 64 % o f a d u l ta t t e n d a n t s w e r e i n f e c t e d . T he i n c i d e n c e o f p n e u -m o n i a w a s 2 8 % i n t h e s i c k c h i l d r e n a n d 7 % i n t h ea d u l t s . ' 9 2 I n a n o t h e r s t u d y , M. p h a r y n g i s a n dM. s a l i v a r i u m w e r e p r e s e n t i n t h e t h r o a t o f manyh e a l t h y c h i l d r e n . M. p n e u m o n i a e , h o w e v e r , w a sp r e s e n t i n t w e n t y - s e v e n o f f o r t y - s i x c h i l d r e n a n dc a u s e d p n e u m o n i a i n f i v e . ' 9 3 I n f a m i l y s t u d i e sf o r 8 m o n t h s , 50% o f m e m b e r s i n i t i a l l y h a dp o s i t i v e c u l t u r e s . A f t e r 8 w e e k s , t h e f i g u r e r o s et o 9 0 % . P n e u m o n i a o c c u r r e d i n f o u r t e e n , m i l d e rd i s e a s e i n e i g h t e e n a n d i n a p p a r e n t i n f e c t i o n i ns i x . T e t r a c y c l i n e f a i l e d t o i n f l u e n c e t h e c o u r s eo f d i s e a s e a n d d i d n o t e r a d i c a t e t h e m i c r o b e . ' 9 4T h e m i c r o b e r a r e l y c a u s e s o t i t i s m e d i a i ' 9 5 T h ec a u s a l r e l a t i o n o f M. p n e u m o n i a e t o e r y t h e m am u l t i f o r m e e x u d a t i v u m w a s d e m o n s t r a t e d c u l t u r -a l l y a n d s e r o l o g i c a l l y i n a p a t i e n t . ' 9 6E r y t h r o m y c i n w a s t h e m o s t a c t i v e o f t w e n t y -o n e a n t i m i c r o b i c s a g a i n s t M. p n e u m o n i a e i nv i t r o . P e n i c i l l i n was i n a c t i v e . ' 9 7 T h e m i c r o b ep e r s i s t e d i n t h e r e s p i r a t o r y t r a c t i n i n f e c t e dv o l u n t e e r s a f t e r t h e r a p y w i t h e i t h e r t e t r a c y c l i n eo r e r y t h r o m y c i n a n d d i s e a s e r e c u r r e d i n o n ei n s t a n c e . ' 9 8 I n a c t i v a t e d v a c c i n e e v o k e d a n t i b o d yi n t e n o f n i n e t e e n v o l u n t e e r s . A f t e r a c h a l l e n g ei n o c u l a t i o n o n l y o n e o f t h e t e n b e c a m e s i c kw h i l e r e s p i r a t o r y t r a c t i n f e c t i o n d e v e l o p e d i ns e v e n o f n i n e wh o f a i l e d t o d e v e l o p a n t i b o d y ,a n d i n t e n o f t h i r t e e n u n v a c c i n a t e d p e r s o n s . ' 9 9A n e w l y - d e s c r i b e d m y c o p l a s m a p r o b a b l yc a u s e d s p o n t a n e o u s a b o r t i o n a n d i n f l a m m a t i o no f t h e f e t a l m e m b r a n e s . I t was p r e s e n t i n t h eu r i n e o f b o t h w i f e a n d h u s b a n d . 2 0 0

V i r a l h e p a t i t i sF i v e p a t i e n t s c o n t r a c t e d v i r a l h e p a t i t i s 4 9 - 1 0 3d a y s a f t e r e x p o s u r e t o c h i m p a n z e e s . 2 0 ' Thea t t a c k - r a t e o f v i r a l h e p a t i t i s among m i s s i o n a r i e sa b r o a d w a s 1 - 6 % t o 5 - 5 % a y e a r . 2 0 2 2 0 2 a Thev i r u s p e r s i s t s i n i n s u f f i c i e n t l y s t e a m e d c l a m s . 2 0 3S e r u m h e p a t i t i s o c c u r r e d among c o m p e t i t o r s i nc r o s s - c o u n t r y r a c e s i n S w e d e n . I n f e c t i o n p r e s u m -a b l y w a s a c q u i r e d t h r o u g h s c r a t c h e s a n d w o u n d sb a t h e d w i t h p o l l u t e d w a t e r . T he o u t b r e a k c e a s e dwhen h y g e n i c p r i n c i p l e s w e r e o b s e r v e d a n dr e c u r r e d when t h e y w e r e d i s c o n t i n u e d . 2 0 4 A no u t b r e a k o f s e r u m h e p a t i t i s a f f e c t e d t w e n t y - s e v e nn a r c o t i c a d d i c t s a f t e r t h e u s e o f c o n t a m i n a t e ds y r i n g e s a n d n e e d l e s . 2 0 5 C y t o m e g a l o v i r u s w a sp r e s e n t i n t h e u r i n e o f t w o p a t i e n t s w i t h c h o l e s -t a t i c h e p a t i t i s . 2 0 6 W h e t h e r i t w a s t h e c a u s e o r ac o m m e n s a l c a n n o t b e s a i d . T o x o p l a s m a c a u s e dh e p a t i t i s i n t w o a d u l t s . The m i c r o b e w a s d e m o n -s t r a t e d i m m u n o f l u o r o s c o p i c a l l y i n c e l l s i n n e c r o t i ca r e a s . S p e c i f i c a n t i b o d y a p p e a r e d i n t h eb l o o d . 2 0 7 No v i r u s p a r t i c l e s , n o a n t i g e n a n d n oc y t o p a t h o l o g i c e f f e c t s w e r e o b s e r v e d i n a w i d ev a r i e t y o f c e l l - c u l t u r e s i n o c u l a t e d w i t h s e r u mf r o m p a t i e n t s w i t h i n f e c t i o u s h e p a t i t i s . 2 0 8 Ad i f f e r e n t a p p r o a c h a n d d i f f e r e n t m e t h o d s a r en e e d e d t o d i s c o v e r t h e c a u s e .B a c i l l a r y i n f e c t i o n sT u b e r c u l o s i sK n o w l e d g e o f t u b e r c u l o s i s a c q u i r e d s i n c e t h eb a c i l l u s f i r s t w a s s e e n b y R o b e r t Koch 8 7 y e a r sa g o w a s r e v i e w e d b y M y e r s wh o h i m s e l f d e v o t e dn e a r l y a h a l f c e n t u r y t o s t u d i e s a n d c o n t r o l o ft h e d i s e a s e . 2 0 9 H i s e f f o r t s r e d u c e d t h e i n c i d e n c eo f t u b e r c u l i n r e a c t o r s i n M i n n e s o t a f r o m 60%i n 1 9 2 1 t o a b o u t 3 % i n 1 9 6 7 . I n c o n t r a s t , t o d a yi n S a i g o n , 85% o f a d u l t s a r e r e a c t o r s . E v e n t u a l l yt o e r a d i c a t e t h e d i s e a s e , r e a c t o r s d i s c o v e r e d b yt h e t u b e r c u l i n t e s t m u s t b e c o n t r o l l e d a n de f f o r t made t o r i d t h e m o f t h e b a c i l l i . T h i s h a sn o t b e e n a c c o m p l i s h e d , a n d f o r s e v e r a l r e a s o n smay n e v e r b e .C o n f u s i o n e x i s t s a s t o w h e t h e r h y p e r s e n s i t i v i t yt o t u b e r c u l o p r o t e i n i s b e n e f i c i a l o r h a z a r d o u s . I ni t s e l f i t p r o b a b l y i s n e i t h e r , b u t i s a n i n d i c a t i o n o ft h e p r e s e n c e o f i n f e c t i o n . R e a c t o r s t o t u b e r c u l i na r e a l r e a d y i n f e c t e d a n d t h e i r c h a n c e o f d e v e l o p -i n g c h r o n i c t u b e r c u l o s i s i s g r e a t e r t h a n f o r n o n -r e a c t o r s . 2 0 9 N o n - r e a c t o r s may o f c o u r s e b ep r i m a r i l y i n f e c t e d a n d b e c o m e r e a c t o r s . 2 ' 0 2 1 1V a c c i n a t i o n w i t h B CG w a s a d v o c a t e d 2 ' 2 b u t i ti n d u c e s h y p e r s e n s i t i v i t y a n d t h u s d e s t r o y s t h ev a l u e o f t h e s k i n t e s t t o d i s c o v e r i n f e c t e d p e r s o n s .T he w e a k i m m u n i t y a f f o r d e d b y v a c c i n a t i o n d o e sn o t r i d t h e b o d y o f t u b e r c l e b a c i l l i .

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I n f e c t i o u s d i s e a s e sC h e m o p r o p h y l a x i s w i t h i s o n i a z i d w a s r e c o m -m e n d e d o f f i c i a l l y f o r p e r s o n s w i t h a p p a r e n t l yi n a c t i v e t u b e r c u l o s i s , f o r e x - p a t i e n t s , f o r t h o s ew i t h s i g n i f i c a n t r o e n t g e n o g r a p h i c p u l m o n i cc h a n g e s wh o r e a c t t o t u b e r c u l i n , a n d f o r r e a c t o r sw h o s e r o e n t g e n g r a m s s h o w n o l e s i o n s , e s p e c i a l l yi f r e a c t i o n t o t h e d e r m a l t e s t c h a n g e s f r o m

n e g a t i v e t o p o s i t i v e . 2 1 3 P r o p h y l a x i s w i t h i s o n i a z i dr e d u c e d t h e i n c i d e n c e o f t u b e r c u l o s i s a b o u t 60%i n a h e a v i l y i n f e c t e d p o p u l a t i o n i n A l a s k a . 2 1 0A f t e r n e a r l y 3 0 0 0 t u b e r c u l i n - p o s i t i v e s c h o o l c h i l d -r e n r e c e i v e d i s o n i a z i d f o r a y e a r o n l y o n e c a s eo f t u b e r c u l o s i s o c c u r r e d , a s c o m p a r e d w i t ht w e n t y - f i v e c a s e s among 1 1 9 2 u n t r e a t e d r e a c t o r s .The c o s t o f t r e a t m e n t p e r p e r s o n w a s $ 8 0 . 2 1 4S e v e r a l ' m i c r o - e p i d e m i c s ' o c c u r r e d o n s h i p -b o a r d among n a v a l p e r s o n n e l . I s o n i a z i d g i v e np r o p h y l a c t i c a l l y t o r e a c t o r s c a u s e d r e v e r s i o n i nm o s t o f t h e r e c e n t c o n v e r t e r s , b u t n o t i n t h o s ew i t h e s t a b l i s h e d d i s e a s e . 2 1 5 B o t h g o o d a n d b a dl o n g - r a n g e e f f e c t s m u s t b e c o n s i d e r e d . B e c a u s et h e d r u g i s s u p p r e s s i v e , i n f e c t i o n may b e p e r p e t u -a t e d a n d w i l l o b s t r u c t e r a d i c a t i o n .T h e r a p yP y r a z i n a m i d e , e t h i o n a m i d e , c y c l o s e r i n e , k a n a -m y c i n , v i o m y c i n , c a p r i o m y c i n a n d e t h a m b u t o lw e r e c o n s i d e r e d a s ' s e c o n d - l i n e ' a n t i - t u b e r c u l o s i sd r u g s when t h e u s u a l o n e s a r e n o t g i v e n . E a c hmay c a u s e s e r i o u s t o x i c e f f e c t s a n d s h o u l d b ea p p l i e d o n l y i f t h e p h y s i c i a n h a s h a d e x p e r i e n c ew i t h t h e i r u s e a n d h a s f a c i l i t i e s a v a i l a b l e t od e t e c t t o x i c i t y . 2 1 6 M e t h y l p r e d n i s o n e i n j e c t e d i n -t r a t h e c a l l y f o r s c i a t i c a ( ! ) i n c i t e d t u b e r c u l o u sm e n i n g i t i s . 2 1 7V a c c i n a t i o n w i t h B CG was s a i d t o p r e v e n tl e p r o s y . F o u r y e a r s a f t e r v a c c i n a t i o n b e g a n , n i n e -t e e n c a s e s o c c u r r e d among 8 0 0 0 v a c c i n e e s a n d1 4 3 c a s e s i n t h e c o n t r o l g r o u p . 2 1 8A t y p i c a l t u b e r c l e b a c i l l iI n r e c e n t y e a r s , t h e r e d u c t i o n i n t h e n u m b e ro f p e o p l e wh o r e a c t p o s i t i v e l y t o t h e s t a n d a r dt u b e r c u l i n t e s t t o l e s s t h a n 15% o f a p o p u l a t i o nmade i t p o s s i b l e t o d e t e c t w i d e s p r e a d i n a p p a r e n ti n f e c t i o n w i t h o t h e r m y c o b a c t e r i a . A c c o r d i n g t oS m i t h , a t y p i c a l m y c o b a c t e r i a now c a u s e morei n f e c t i o n s i n y o u n g p e r s o n s t h a n M. t u b e r c u l o s i s .From 15% t o 50% o f r e c r u i t s r e a c t e d t o a n t i g e n so f t h r e e a t y p i c a l t u b e r c l e b a c i l l i . A t y p i c a l f o r m sr e s i d e i n s o i l l i k e H i s t o p l a s m a a n d C o c c i d i o i d e s .T h e y w e r e t h o u g h t n o t t o b e t r a n s m i t t e d f r o mp e r s o n t o p e r s o n , 2 1 2 ' 2 1 9 b u t t h e q u e s t i o n a r o s eon s h i p b o a r d w h e t h e r o r n o t c o n v e r s i o n o f t u b e r -c u l i n r e a c t i o n s i n some p r e v i o u s n o n - r e a c t o r swas c a u s e d b y i n a p p a r e n t i n f e c t i o n w i t h a t y p i c a lm y c o b a c t e r i a a c q u i r e d b y c o n t a c t w i t h ac a r r i e r . 2 2 0C

The m e d i c a l s i g n i f i c a n c e o f M y c o b a c t e r i a o t h e rt h a n M. t u b e r c u l o s i s s t i l l i s u n c l e a r a n d t h e i rc l a s s i f i c a t i o n i s u n c e r t a i n . Of 2 9 1 s t r a i n se x a m i n e d , 2 4 0 b e l o n g e d t o G r o u p I , t h r e e t oG r o u p I I , f o u r t e e n t o Group I I I , n i n e t e e n t oGroup IV a n d f i f t e e n w e r e u n c l a s s i f i a b l e . G r o u p Ib a c i l l i w e r e t h e m o s t s e n s i t i v e t o i s o n i a z i d . T h e r es e e m e d t o b e n o g e o g r a p h i c p r e d o m i n a n c e o fd i s t r i b u t i o n . 2 2 ' L o w - c a t a l a s e s t r a i n s o fM. k a n s a s i i w e r e n o t a s s o c i a t e d w i t h d i s e a s e i nm a n , G r o u p I L s c o t o c h r o m o g e n s , G r o u p I I I n o n -p h o t o c h r o m o g e n s o f t e n w e r e a n d t h e r e m a i n i n gs u b g r o u p s o f s c o t o c h r o m o g e n s r a r e l y w e r e . 2 2 2S a l m o n e l l o s i sO u t b r e a k s o f s a l m o n e l l o s i s o r i g i n a t e d f r o mp i e s made w i t h f r o z e n e g g s c o n t a m i n a t e d w i t hd i f f e r e n t t y p e s o f s a l m o n e l l a s 2 2 3 a n d f r o mp o w d e r e d m i l k . 2 2 3 a S a l m o n e l l o s i s o c c u r r e d i nn i n e t e e n o f 5 0 0 0 p a t i e n t s w i t h n e o p l a s t i c d i s e a s e .B a c t e r e m i a o c c u r r e d i n s e v e n a n d p n e u m o n i a ,m e n i n g i t i s , p e r i t o n i t i s a n d u r i n a r y t r a c t i n f e c t i o ni n s i x o t h e r s . 2 2 4 S a l m o n e l l o s i s , a c o m m o nc o m p l i c a t i o n o f s c h i s t o s o m i a s i s i n E g y p t , i se s s e n t i a l l y a u r i n a r y t r a c t i n f e c t i o n m a n i f e s t e db y l o n g , r e m i t t e n t f e v e r . 2 2 5C a r m i n e d y e , u s e d a s a s t o o l m a r k e r , c o n t a m -i n a t e d w i t h S a l m o n e l l a c u b a n a c a u s e d i n f e c t i o n si n p a t i e n t s i n h o s p i t a l s a s r e p o r t e d i n t w o p a p e r si n t h e 1 3 A p r i l 1 9 6 7 i s s u e o f New E n g l a n dJ o u r n a l o f M e d i c i n e . S a l m o n e l l a t y p h i w a s p r e s e n ti n t h e b l o o d b u t n o t i n t h e f e c e s o r u r i n e o ft w e l v e p a t i e n t s wh o d i d n o t h a v e t y p h o i d .E v i d e n t a l l y i n c a r r i e r s , s a l m o n e l l a s f r o m ar e s i d u a l f o c u s o f i n f e c t i o n ma y b e s h e d i n t o t h eb l o o d a s w e l l a s t h e f e c e s . 2 2 6D y s e n t e r yMore t h a n 5 0 0 p e r s o n s who d r a n k a n o r a n g e -j u i c e b e v e r a g e w e r e s t r i c k e n w i t h n a u s e a , v o m i t -i n g , d i a r r h e a , h e a d a c h e a n d f e v e r p r e s u m a b l yc a u s e d b y a v i r u s . 2 2 7 A n a t t a c k - r a t e o f 17%c h a r a c t e r i z e d a n e p i d e m i c o f d i a r r h e a l d i s e a s e i na s m a l l c o m m u n i t y . H o u s e h o l d s w e r e a f f e c t e d .The w a t e r s u p p l y was s u s p e c t e d a s t h e s o u r c e ,b u t no b a c t e r i a c o u l d b e i n c r i m i n a t e d a s t h ec a u s e . 2 2 8 T he p o s s i b i l i t y o f a i r - b o r n e v i r a ld y s e n t e r y was n o t m e n t i o n e d . No c a u s a l a g e n tc o u l d b e i d e n t i f i e d i n j e j u n a l , i l e a l , o r f e c a l s p e c i -mens f r o m t w e n t y - n i n e o t h e r a d u l t s w i t h a c u t ed i a r r h e a . The c h i e f c h a n g e was a n i n c r e a s e dn u m b e r o f b a c t e r i a i n t h e j e j u n u m . 2 2 9D u r i n g a s m a l l o u t b r e a k o f S h . f l e x n e rd y s e n t e r y , b a c i l l i r e s i s t a n t t o f i v e a n t i m i c r o b i c sw e r e e x c r e t e d . The r e s i s t a n c e was t r a n s f e r r e d t oa n a n t i m i c r o b i c - s e n s i t i v e s t r a i n . 2 3 0 C o x s a c k i e ,ECHO a n d a d e n o v i r u s e s w e r e p r e s e n t i n s t o o l so f more t h a n 1 0 % , S h i g e l l a a n d S a l m o n e l l a i n

5 2 5

7/29/2019 postmedj00379-0023

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H o b a r t A . R e i m a n n3% a n d E s c h . c o l i i n 1 6 % o f i n f a n t s w i t h s e v e r ed i a r r h e a . 2 3 'W h o o p i n g c o u g h , a t t i m e s , i s c a u s e d b y p a r a -i n f l u e n z a v i r u s e s a n d o t h e r m i c r o b e s . WhenB . p e r t u s s i s i s c a u s a l , t h e t e r m p e r t u s s i s i s p r e -f e r r e d . S e c o n d a r y b a c t e r i a l c o m p l i c a t i o n s r a r e l yo c c u r r e d i n 1 4 0 c a s e s . 2 3 2T e t a n u sN e a r l y t h r e e - q u a r t e r s o f known i n s t a n c e s o ft e t a n u s i n New York C i t y o c c u r r e d i n n a r c o t i ca d d i c t s , m o s t l y i n y o u n g N e g r e s s e s i n whom t h ec a s e f a t a l i t y r a t e w a s 8 7 % c o m p a r e d w i t h 38%i n n o n - a d d i c t e d p a t i e n t s . 2 3 3 A s h a d l o n g b e e ns u s p e c t e d , t h e t h e r a p e u t i c u s e o f a n t i t e t a n u ss e r u m w a s o f n o v a l u e o n c e t h e d i s e a s e i s f u l l yd e v e l o p e d . 2 3 4 2 3 5 Y e t , i t w a s s a i d t o b e b e n e -f i c i a l f o r n e o n a t a l t e t a n u s . 2 3 6 The t h e r a p e u t i ce f f e c t o f h y p e r b a r i c o x y g e n was d i s a p p o i n t -i n g . 2 5 6 a T e t a n u s t o x o i d p r o v i d e s i m m u n i t y l a s t -i n g 1 5 - 2 0 y e a r s . ' B o o s t e r ' i n j e c t i o n s s h o u l d n o tb e g i v e n a n n u a l l y . E x c e p t i n a n e m e r g e n c y , ar e i n f o r c i n g d o s e i s r e c o m m e n d e d a t 1 0 - y e a ri n t e r v a l s f o r p r e v i o u s l y i m m u n i z e d p e r s o n s .O t h e r w i s e , t h e p o p u l a t i o n a t l a r g e w i l l b y h y p e r -s e n s i t i z e d t o t o x o i d w i t h o u t a d d i n g t o p r o t e c t i o na g a i n s t t e t a n u s . 2 3 7P l a g u eD u r i n g a n o u t b r e a k o f p l a g u e i n V i e t n a m i n1 9 6 5 , P a s t . p e s t i s w a s p r e s e n t i n t h e t h r o a t o ff i f t e e n o f 1 1 4 h e a l t h y p e r s o n s . 2 3 8 C a r r i e r s e x i s ta n d u n d i a g n o s e d m i l d a t t a c k s o c c u r w h i c h i fi n c l u d e d s t a t i s t i c a l l y i n c r e a s e t h e i n c i d e n t - r a t ea n d l o w e r t h e u s u a l l y s t a t e d m o r t a l i t y r a t e .S e v e r a l p a t i e n t s w i t h b u b o n i c p l a g u e w e r e i nS a i g o n h o s p i t a l s d u r i n g m y p r e s e n c e i n A p r i l1 9 6 7 . A n A m e r i c a n , p r e v i o u s l y v a c c i n a t e d , c o n -t a c t e d p l a g u e a n d r e c o v e r e d . V a c c i n a t i o n w a st h o u g h t t o h a v e c o n f e r r e d some p r o t e c t i o n 2 3 8b u t i t s v a l u e i s q u e s t i o n a b l e . T h r e e c a s e so f m e n i n g e a l p l a g u e o c c u r r e d i n c h i l d r e n i n NewM e x i c o . 2 4 0 A s r e c o r d e d i n t h r e e p a p e r s i n t h eD e c e m b e r 1 9 6 7 , P u b l i c H e a l t h R e p o r t s , s i xN a v a h o c h i l d r e n h a d p l a g u e d u r i n g a n e p i z o o t i camong p r a i r i e d o g s .T u l a r e m i a a f f e c t e d 5 3 6 p e r s o n s i n M i s s o u r ib e t w e e n 1 9 4 9 a n d 1 9 6 5 . T i c k s w e r e t h e v e c t o r si n 26% o f c a s e s , c o n t a c t w i t h r a b b i t s o c c u r r e d i n1 3 % a n d i n t h e r e s t t h e s o u r c e was u n k n o w n . 2 4 1C h o l e r aC h o l e r a a s a u n i q u e i n f e c t i o u s d i s e a s er e s e m b l e s t h e e f f e c t s o f a h y d r a g o g i c p u r g a t i v ew i t h o u t i n f l a m m a t i o n o f t h e e n t e r i c m u c o s a .S u g g e s t i o n was made t h a t ' c h o l e r a g e n ' , a p r o d u c to f V . comma a p a r t f r o m i t s e n d o t o x i n , d o e s n o t

c a u s e e p i t h e l i a l d e n u d a t i o n , d o e s n o t i n h i b i t t h e' s o d i u m p u m p ' , n o r i n c r e a s e p e r m e a b i l i t y o f t h em e m b r a n e , b u t s t i m u l a t e s e p i t h e l i a l c e l l s t os e c r e t e t h e u s u a l f l u i d i n a b n o r m a l l y l a r g ea m o u n t . 2 4 2V . comma r e s i d e n t i n t h e g a l l b l a d d e r o fc o n v a l e s c e n t p a t i e n t s m ay a c c o u n t f o r t h e c a r r i e rs t a t e a n d s e r v e a s a s o u r c e o f i n f e c t i o n . 2 4 3P h i l l i p s r e c e i v e d a d e s e r v e d a w a r d f o r h i s c o n -t r i b u t i o n s t o t h e k n o w l e d g e o f c h o l e r a , b u tC h i n e s e p h y s i c i a n s i n 1 9 4 5 a l r e a d y s h o w e d t h a tt h e m o r t a l i t y - r a t e c o u l d b e r e d u c e d t o n e a r l yz e r o b y p r o m p t t h e r a p y . 2 4 4M e l i o i d o s i s , e n d e m i c i n A u s t r a l i a , S o u t h e a s tA s i a a n d n e a r b y i s l a n d s , 2 4 5 h a s a s p e c t r u m o fs e v e r i t y r a n g i n g f r o m i n a p p a r e n t t o f a t a l d i s e a s e .I t a p p e a r s a s p n e u m o n i a , s e p t i c e m i a , l o c a l i z e s i nj o i n t s , s k i n , l i v e r , a n d b o n e s a n d may b e c o m ec h r o n i c . T he d e a t h - r a t e i s n o t s o h i g h a sb e l i e v e d . A s u r v e y d i s c l o s e d s p e c i f i c a n t i b o d y i n15% o f n a t i v e s . E i g h t d e a t h s o c c u r r e d amongt h i r t y - f i v e A m e r i c a n v i c t i m s wh o w e r e o r h a db e e n i n V i e t n a m . 2 4 6 N i n e h a d m i l d p n e u m o n i a .As i n t u b e r c u l o s i s o r h i s t o p l a s m o s i s , t r a n s i e n tc a v i t a t i o n may e n s u e . 2 4 7 T h e r a p y w a s r e c o m -mended w i t h d a n g e r o u s l y h i g h d o s a g e o f k a n a n -m y c i n , c h l o r a m p h e n i c o l a n d n o v o b i o c i n . 2 4 8B r u c e l l o s i s ( M e d i t e r r a n e a n F e v e r ) a f f e c t s 2 0%o f b i s o n s i n Y e l l o w s t o n e P a r k . 2 4 9L f o r m s o f H . i n f l u e n z a w e r e p r e s e n t i ns p u t u m o f p a t i e n t s t r e a t e d w i t h p e n c i l l i n . Whent r e a t m e n t w a s s t o p p e d , L f o r m s r e v e r t e d t o t h eu s u a l b a c i l l a r y f o r m s . 2 5 0C o c c a l i n f e c t i o n sS t r e p t o c o c c iAmong 4 0 0 0 v i c t i m s o f s c a r l e t f e v e r , 1 7 1 h a ds e c o n d a t t a c k s d u r i n g a 4 - y e a r p e r i o d . R e i n f e c -t i o n p r e s u m a b l y d e p e n d e d o n t h e k i n d o fp e n i c i l l i n a d m i n i s t e r e d d u r i n g t h e f i r s t a t t a c k . 2 5 1A n a n t i - s t r e p t o c o c c a l v a c c i n e i s u n d e r t r i a l , b u ti f s c a r l e t f e v e r l e a v e s t r a n s i e n t i m m u n i t y , w h a tc a n b e e x p e c t e d o f a v a c c i n e ? As y e t , n o c o c c a li n f e c t i o n c a n b e p r e v e n t e d b y v a c c i n a t i o n .I d e n t i f i c a t i o n o f s t r e p t o c o c c i made f r o m t h r o a tc u l t u r e s i n p h y s i c i a n s ' p r i v a t e o f f i c e s o f t e n i sf a u l t y . 2 5 2H e m o l y t i c s t r e p t o c o c c i c a u s e d n i n e t y - f i v e c a s e so f p n e u m o n i a among r e c r u i t s , w i t h o u t p r e c e d -i n g v i r a l r e s p i r a t o r y t r a c t i n f e c t i o n s . Empyema,p e r i c a r d i t i s a n d a b s c e s s e s o c c u r r e d . N e p h r i t i se n s u e d i n o n e c a s e , b u t r h e u m a t i c f e v e r w a s n o to b s e r v e d . 2 5 3 I n a c o m m u n i t y , a s e c o n d e p i d e m i co f a c u t e n e p h r i t i s c a u s e d b y t y p e - 4 9 s t r e p t o c o c c ir e c u r r e d a f t e r 1 7 y e a r s . 2 5 4 A f t e r many p r e v i o u s l yu n s u c c e s s f u l a t t e m p t s , a c u t e g l o m e r u l o n e p h r i t i s

5 2 6

7/29/2019 postmedj00379-0023

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I n f e c t i o u s d i s e a s e ss i m i l a r t o t h a t i n man w a s i n d u c e d b y i n o c u l a t i n gr a b b i t s w i t h a n e p h r i t o g e n i c s t r a i n o f s t r e p t o -c o c c i . 2 5 5 A n i m m u n o s u p p r e s s a n t c o m p o n e n t o fG r o u p A s t r e p t o c o c c i w a s d i s c o v e r e d . 2 5 6S t a p h y l o c o c c iT e s t s o f a n t i m i c r o b i c s e n s i t i v i t y o n 4 4 2 s t r a i n so f s t a p h y l o c o c c i o b t a i n e d f r o m c h i l d r e n n o t i nh o s p i t a l s d i s c l o s e d h i g h - r e s i s t a n c e t o p e n i c i l l i ni n 9 0 % . T h e m a j o r i t y a l s o r e s i s t e d b a c i t r a c i n ,t e t r a c y c l i n e , k a n a m y c i n a n d s t r e p t o m y c i n .E v i d e n t l y a n t i m i c r o b i c - r e s i s t a n t s t a p h y l o c o c c ia r e n o t c o n f i n e d t o h o s p i t a l s . 2 5 7 ' T o x i c e p i d e r m a ln e c r o s i s ' may b e c a u s e d b y a u n i q u e t o x i c e f f e c to f s t a p h y l o c o c c u s t y p e 7 1 . 2 5 8The d e a t h - r a t e f r o m p n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i sr a n g e s b e t w e e n 10% a n d 6 5 % . T he p r e s e n c e o fa s s o c i a t e d d i s e a s e i s o f g r a v e r i m p o r t t h a na d v a n c e d a g e . 2 5 9 P n e u m o c o c c a l b a c t e r e m i ac a u s e d a s e l f - l i m i t i n g f e b r i l e d i s e a s e i n t h r e ei n f a n t s . 2 6 0 S i x i n s t a n c e s o f p n e u m o c o c c a l p e r i t -o n i t i s o c c u r r e d i n p a t i e n t s w i t h p o s t n e c r o t i cc i r r h o s i s . 2 6 1M e n i n g o c o c c o s i s h a s a r a n g e o f s e v e r i t y v a r y -i n g f r o m m i l d t o f a t a l d i s e a s e . D u r i n g a s t u d yo f 1 1 2 c a s e s , t h e d e a t h r a t e w a s 7 % . A d r e n a li n s u f f i c i e n c y p l a y s n o r o l e i n a c c o m p a n y i n gs h o c k . C o r t i c o s t e r o i d s w e r e o f n o v a l u e i n t r e a t -m e n t . P e n i c i l l i n i s t h e d r u g o f c h o i c e f o r t h e r a p y .A m p i c i l l i n , t e t r a c y c l i n e , e r y t h r o m y c i n a n dc e p h a l o t h i n a l s o a r e e f f e c t i v e . No s i n g l e a n t i -m i c r o b i c n o r c o m b i n a t i o n i s s a t i s f a c t o r y f o r m a s sp r o p h y l a x i s o r f o r t r e a t i n g c a r r i e r s . E a r l yd i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t a r e more e f f e c t i v e . 2 6 2P n e u m o n i a sT h r e e p a p e r s o n p n e u m o n i a a p p e a r e d i n t h eD e c e m b e r 1 9 6 7 i s s u e o f t h e A m e r i c a n R e v i e w o fR e s p i r a t o r y D i s e a s e . P s e u d o m o n a l p n e u m o n i a , a sd e s c r i b e d i n s e v e n p a t i e n t s w i t h s e v e r e p r e d i s -p o s i n g d i s e a s e , i s a d i s t i n c t e n t i t y . I t w a s c h a r a c -t e r i z e d b y f i r m n e c r o t i c l e s i o n s w i t h many b a c i l l ia n d m o n o c y t i c c e l l p r e d o m i n a n c e , b u t m i n i m a li n f l a m m a t i o n . F e a t u r e s o f p n e u m o n i a s c a u s e d b yP r o t e u s , P s e u d o m o n a s a n d B a c t e r o i d e s w e r ed e s c r i b e d i n t h r e e r e s p e c t i v e p a p e r s i n t h eF e b r u a r y i s s u e o f t h e A n n a l s o f I n t e r n a lM e d i c i n e . I n m o s t i n s t a n c e s , t h e i n f e c t i o n so c c u r r e d i n d e b i l i t a t e d p a t i e n t s . I n f o r m a t i o n o fP n e u m o c y s t i s c a r i n i i p n e u m o n i a was r e v i e w e d .No d i s t i n c t i v e r o e n t g e n o g r a p h i c s h a d o w s d i s t i n g -u i s h v i r a l p n e u m o n i a s f r o m t h o s e c a u s e d b yM y c o p l a s m a . P s i t t a c o s i s i s e a s i l y c o n f u s e d w i t hb a c t e r i a l p n e u m o n i a s . P e r i c a r d i t i s , a r t h r i t i s a n dh e p a t i t i s o c c u r . Y 6 3E n d o c a r d i t i sA n e d i t o r i a l c a l l e d a t t e n t i o n t o t h e c h a n g i n g

n a t u r e a n d i n c r e a s e d i n c i d e n c e o f e n d o c a r d i t i s i no l d a g e , d u r i n g o t h e r c h r o n i c d i s e a s e s a n d a f t e rc a r d i a c s u r g e r y . I t o f t e n i s c a u s e d b y p e n i c i l l i n -r e s i s t a n t s t a p h y l o c o c c i , e n t e r o c o c c i a n d o c c a s i o n -a l l y b y B r u c e l l a , C a n d i d a , H i s t o p l a s m a , C o x i e l l aa n d o t h e r s . A l t h o u g h p e n i c i l l i n g i v e n p r o p h y l a c -t i c a l l y t o ' c o v e r ' e x o d o n t i a o r t o n s i l l e c t o m y mayb e i m p o r t a n t , l o n g - t e r m a n t i m i c r o b i c t h e r a p yf a v o r s t h e r e p l a c e m e n t o f s e n s i t i v e s t r e p t o c o c c ib y r e s i s t a n t m i c r o b e s . A g a i n s t g e n e r a l a d v i c e t ou s e b a c t e r i c i d a l a g e n t s , s u l f o n a m i d e s i n s t e a d w e r er e c o m m e n d e d f o r p r o p h y l a x i s a g a i n s t r h e u m a t i cf e v e r s i n c e t h e y s u p p r e s s i n f e c t i o n w i t h h e m o l y t i cs t r e p t o c o c c i w i t h o u t s u p p r e s s i n g t h e l e s ss e n s i t i v e S t r . v i r i d a n s i n t h e m o u t h . 2 6 4 T h ei n c i d e n c e o f b a c t e r i a l e n d o c a r d i t i s i n r h e u m a t i cc h i l d r e n wh o r e c e i v e d p r o p h y l a c t i c a n t i m i c r o b i c sw a s a b o u t t h e s a m e a s i n t h e p r e - a n t i m i c r o b i c e r a .E v i d e n t l y , t h e r a p y d i d n o t i n c r e a s e t h e r i s k . 2 6 5P e n i c i l l i n - , a m p i c i l l i n - a n d c e p h a l o r i d i n e - r e s i s t a n tS t r e p t o c o c c u s v i r i d a n s w a s p r e s e n t i n t h e s a l i v ao f c h i l d r e n wh o h a d r e c e i v e d p e n i c i l l i n . 2 6 6S u r g i c a l r e p l a c e m e n t o f i n f e c t e d c a r d i a c v a l v e sd u r i n g s u b a c u t e b a c t e r i a l e n d o c a r d i t i s w a s p e r -f o r m e d i n t h r e e p a t i e n t s . The p r o c e d u r e w a sr e c o m m e n d e d when a n t i m i c r o b i c t h e r a p y f a i l sa n d f o r i n t r a c t a b l e c a r d i a c f a i l u r e . 2 6 7 C o m b i n e dc e p h a l o t h i n a n d s t r e p t o m y c i n w e r e n o t s u p e r i o rt o p e n i c i l l i n f o r t r e a t i n g e n t e r o c o c c a l e n d o c a r d -i t i s . 2 6 8 P e n i c i l l i n a l o n e o r w i t h s t r e p t o m y c i n i st h e d r u g o f c h o i c e , b u t s e v e n t y - o n e ( 1 8 % ) ) o f4 0 0 p a t i e n t s w e r e s e n s i t i v e t o p e n i c i l l i n . U r g e n c yi n f i f t y - s i x o f t h e s e r e q u i r e d a d m i n i s t r a t i o n o fp e n i c i l l i n a n d t w e n t y - t w o h a d a n a l l e r g i c r e a c t i o ni n c o n t r a s t t o t h r e e wh o p r e v i o u s l y h a d h a d n or e a c t i o n . As a r u l e , u n l e s s s u r v i v a l i s d u b i o u s ,n o n p e n i c i l l i n a g e n t s s h o u l d b e u s e d . 2 6 9R a r e i n s t a n c e s o f e n d o c a r d i t i s c a u s e d b y a nA c t i n o b a c i l l u s , 2 7 0 b y a c h r o m o g e n i c m y c o b a c -t e r i u m , 2 7 0 a a n d b y H . c a p s u l a t u m 2 7 1 w e r eo b s e r v e d . R e p o r t s o f e n d o c a r d i t i s c a u s e d b yM o r a x e l l a , 2 7 2 a n d o t h e r s c a u s e d b y E s c h . c o l ia n d S a l m o n e l l a a p p e a r e d i n t h e O c t o b e r 1 9 6 7i s s u e o f A r c h i v e s o f I n t e r n a l M e d i c i n e .A s e c o n d v i c t i m o f C . n e o f o r m a n s e n d o c a r d i t i sw a s c u r e d b y t r e a t m e n t w i t h a m p h o t e r i c i n Bf o r 3 5 d a y s . No e v i d e n c e o f n e p h r o t o x i t y n o rr e c u r r e n c e o f i n f e c t i o n f o l l o w e d . 2 7 3 A m u r i n ea d e n o v i r u s c a u s e d e n d o c a r d i t i s i n i n o c u l a t e dm i c e s i m i l a r t o t h a t c a u s e d b y C o x s a c k i e A4v i r u s . A d e n o v i r o n s a n d i n c l u s i o n b o d i e s w e r ev i s u a l i z e d i n n u c l e i o f e n d o t h e l i a l c e l l s . 2 7 4T w e n t y - n i n e o f f i f t y h e a r t s o f c h i l d r e n e x -a m i n e d p o s t mortem h a d i n t e r s t i t i a l m y o c a r d i t i s .C o x s a c k i e v i r u s B a n t i g e n p r e s e n t i n t w e l v es u g g e s t e d a c a u s a l r e l a t i o n . P r o b a b l y c a s e sp r e v i o u s l y named i d i o p a t h i c m y o c a r d i t i s now

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7/29/2019 postmedj00379-0023

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H o b a r t A . R e i m a n nc a n b e s p e c i f i c a l l y d i a g n o s e d . The l e s i o n mayb e a c a u s e o f s u d d e n d e a t h o f i n f a n t s . 2 7 5V e n e r e a l i n f e c t i o n