HIDROLIZE

ADICIJA VODE NA DVOJNO VEZ (hidracija)

Klasificirana kot elektrofilna adicija (hitrost določujoča stopnja) v drugi stopnji adicija nukleofila (voda) v zadnji stopnji nastanek alkohola in regeneracija protona

PRIMER: fumarna kislina

NUKLEOFILNA SUBSTITUCIJA HALOGENOALKANOV

Heterolitska cepitev polarne vezi Narava alkilnega dela vpliva na mehanizem

SN1: reakcija poteka v dveh stopnjah stabilnost karbokationa in polarnost topila

SN2: reakcija poteka v eni stopnji narava halogenida, nepolarnost topila in narava nukleofila

PRIMERI: kloramfenikol,kloralhidrat, kloroform

HIDROLIZA ETROV

Z močnimi kislinami do nastanka oksonijevega iona v drugi stopnji do nukleofilne substitucije

Reaktivnost močno povečana ob prisotnosti obročne napetosti

PRIMER: orfenadrin

HIDROLIZA GLIKOZIDOV

Reakcija nastanka glikozidov (acetalov) je reverzibilna V kislih raztopinah hidroliza do alkohola in karbonilne skupine

PRIMERI: digoksin, gentamicin, streptomicin

OBRAT KONDENZACIJSKE REAKCIJE

Kondenzacija: nukleofilna adicija, ki ji sledi eliminacija vodeReakcije s hidrazinom, hidroksilaminom ter primarnimi in sekundarnimi amini

Obratna reakcija do karbonilne in dušikove spojine

PRIMERI: diazepam, pralidoksim, nitrofurantoin, hidroklorotiazid

HIDROLIZA DERIVATOV KARBOKSILNIH KISLIN

Spojine z acilno skupino in šibkejšo RCO-R’ vezjo Napad nukleofila in nato izstop elektronegativne skupine Celokupno:

Nukleofilna substitucija Acilni prenos: pretvorba enega karboksilnega derivata v drugega

Reaktivnost sledi sposobnosti izrivanja LG Najreaktivnejši: kislinski kloridi in anhidridi

HIDROLIZA ESTROV - značilnosti

Reakcije z nukleofili

Kislinsko bazna kataliza (tioestri bolj reaktivni) v kislem

v alkalnem

HIDROLIZA ESTROV - primeri

Acetilsalicilna kislina substituiran fenilni ester relativno neobstojna: hidroliza in drugi acilni prenosi

• Dodatni primeri:prokain, atropin

Pilokarpin odprtje obroča ob sočasni epimerizaciji

• Dodatni primeri:spironolakton, varfarin

HIDROLIZA AMIDOV - primeri

Paracetamol relativno stabilen zlasti v trdnem stanju

• Dodatni primeri:kloramfenikol, bacitracin, cianokobalamin

Benzilpenicilin relativno nestabilen zaradi obročne napetosti

• Dodatni primeri:cefalosporini, cikloserin, hidantoin,

HIDROLIZA DERIVATOV DRUGIH KISLIN

Neostigmin relativno stabilen

Fenobarbiton nestabilen pri višjih pH

Sulfacetamid hidroliza in oksidacija

Nitroglicerin nestabilen pri višjih pH

PRIMER - klindamicin

Hitrost razgradnje je odvisna od pH < pH 4 glavna hidroliza tioglikozidne vezi < pH 4 hidroliza fosfata (počasnejša) pH 5-9 prevladuje hidroliza alkilklorida hidroliza amida skozi celotno območje

REAKTIVNOST IN STRUKTURA

Funkcionalne skupine in mehanizem Hidroliza estrov: cepitev in tvorba vezi

PRIMERJAVA REAKTIVNOSTI:alkalna hidroliza estrov benzojske kisline

elektrondonorske skupine elektronakceptorske skupine velikost skupin stabilnost izstopajoče skupine

• HCl > RCOOH > ArOH > ROH > RNH2

Z R kOH[10-4M-1s-1]

H CH3 6,08

H C2H5 1,98

H n-C3H7 1,67H i-C3H7 0,32H CH2CH2Cl 12,4H CH2CHCl2 31,9H CH2CCl3 57,8NO2 CH3 276,0NO2 C2H5 98,8NO2 n-C3H7 76,0

KORELACIJSKA ANALIZA

Primer: Iz Tabele 1 lahko ugotovimo, da je katalitična konstanta hidrolize etilnega estra p-nitrobenzojske kisline 98,8.10-4 M-1s-1, nesubstituirane kisline pa 1,98.10-4 M-1s-1. Na osnovi σ konstant ocenimo, kolikšna je vrednost katalitične konstante za p-kloro derivat.

σp σm ES σ*H 0 0 1,24 0,49CH3 -0,17 -0,07 0 0Cl 0,23 0,37 0,27 2,68F 0,06 0,34 0,78 3,08OH -0,37 0,12 0,69 1,55NO2 0,78 0,71 -1,28 -

OKSIDACIJE

ELEKTROKEMIJSKA NAPETOSTNA VRSTA Razvrstitev standardnih elektrodnih potencialov

glede na težnjo po redukciji

Vpliv koncentracije vodikovih ionov

reakcija Eo pri 25 oC, VCu2+ + 2 e- ⇔ Cu(s) + 0,3372H+ + 2 e- ⇔ H2(g) 0,000Zn2+ + 2 e- ⇔ Zn(s) -0,763

[ ][ ][ ]2

2ln+

−=HQQH

nFRTEE o

[ ][ ] pH

FRT

QQH

nFRTEE 303,2ln 2 −−= o

FORMALNI ELEKTRODNI POTENCIAL

Empirično ugotovljen potencial z ozirom na pogoje (npr. pH)

Omejitve uporabe vodni milje termodinamična količina

* 25oC

spojina Eo’, pH=7, T=30oC, V

Eo’, (pH), T=30oC, V

fenol +1,089

adrenalin +0,380 +0,791 (0,3)

vitamin K1 +0,363

benzokinon* +0,286

vitamin C +0,003 +0,136 (4,6)

vitamin B2 -0,208 - 0,117 (5,0)

prometazin -0,865

[ ][ ]Q

QHnFRTEE 2ln'−= o

ZAŠČITA PRED OKSIDACIJO

Dodatek antioksidantov (aktivno poseganje v proces) REDUCENTI

Primeri: askorbinska k., anorganske in organske žveplove spojineučinkovina: Rd1 ⇔ Oks1 + e- + H+

antioksidant: Rd2 ⇔ Oks2 + e- + H+

−=−

2

2

1

121 lnln''

OksRd

OksRd

FRTEE oo

stabilizator Eo’, pH7, Vtiourea -0,029

askorbinska k. -0,003

Na2S2O5 +0,114

NaHSO3 +0,117

propilgalat +0,119

acetilcistein +0,293

(PRAVI) ANTIOKSIDANTI

Primeri: sterično ovirani fenoli in derivati askorbinske kisline

Princip: lažja oksidacija zaradi šibkejše O-H vezi Praktična mera učinkovitosti:

podaljšanje indukcijske periode Koncentracijska odvisnost učinkovitosti Empirično ugotavljanje

SINERGISTI (sekundarni antioksidanti)

Primeri: EDTA, citronska kislina, fosforjeva kislina, amino kisline

Princip: keliranje kovinskih ionov (regeneracija primarnih antioksidantov)

Praktična mera učinkovitosti: stabilnostna konstanta βPrimer: EDTA: Mn+ + Y4- ⇔ MY(n-4)+

M + L ⇔ ML

ML + L ⇔ ML2

M + 2L ⇔ ML2

[ ][ ][ ]LM

MLK =1

[ ][ ][ ]LML

MLK 22 =

kation log β

Ca 2+ 10,7

Fe 2+ 14,3

Cu 2+ 18,8

Al 3+ 16,121KK=[ ][ ][ ]2

2

LMML

=β

PRISOTNOST KISIKA - primer

Oksidacija kaptoprila do ustreznega disulfida poteče pod vplivom kisika, pri čemer 4 moli učinkovine reagirajo z enim molom kisika. Izračunajmo maksimalen obseg oksidacije v ampuli, ki vsebuje 2mg učinkovine v 2ml.(M=217,3; topnost kisika pri 25oC = 0,23.10-3mmol/l)a) brez upoštevanja nadprostorab) z upoštevanjem 1ml nadprostora v ampuli