Poročilo s 6. mednarodnega srečanja o prostih-lahkih verigah

Bath, september 2010

mag. Matjaž Sever, dr. med.

KO za hematologijo, UKC Ljubljana

Proste lahke verige

• Uporaba od l. 2000,

• Preiskava seruma, ne urina,

• Bolj senzitivna od elektroforeze serumskih proteinov in imunofiksacije,

• Uporaba za ugotavljanje, napovedovanje, spremljanje bolezni in oceno odgovora na zdravljenje.

IMWG smernice uporabe prostih-lahkih verig v serumu

MINP Asimptomatski DP

Simptomatski DP

Solitarni plazmocitom

AL amiloidoza

Presejanje x x x x

Prognoza x x x x x

Spremljanje in ocena odgovora

x x x x

Merila za odgovor na zdravljenje

Vrsta odgovora Kriteriji za odgovor

Popoln odgovor negativna IF seruma in urina,<5% plazmatk v kostnem mozguodsotnost ekstramedularnih plazmocitomov,

Strog popoln odgovor

Popoln odgovor z normalnim FLC razmerjem in odsotnostjo klona z imunohistokemijo ali imunofluorescenco

Zelo dober delenodgovor

Negativni elektroforezi seruma in urina, pozitivna IF ali≥90% zmanjšanje MIg v ser. in MIg v urinu <100mg/24h aliV primeru nemerljivega MIg* ≥90% zmanjšanje razlike v koncentraciji med FLC

Delen odgovor ≥50% zmanjšanje MIg v ser. in urinu na <200mg/24h aliV primeru nemerljivega MIg* ≥50% zmanjšanje razlike v koncentraciji FLC aliČe so tudi proste lahke verige nemerljive**≥50% zmanjšanje plazmatk v KM ob pogoju, da je bila začetna infiltracija ≥30%

Stabilna bolezen Ne izpolnjuje kriterijev za druge vrste odgovora

MIg vserumu <10g/L ali MIg v urinu < 200mg/24h ** monoklonske proste lahke verige v serumu ≥100mg/L, FLC = proste lahke verige v serumu, MIg = monoklonski imunoglobulin

AL amiloidoza in vloga FLC za oceno poteka bolezni

• FLC je substrat za tvorbo fibril amiloida,

• Merjenje serumskih FLC nam podaja oceno gradnika,

• Mogoča ocena tveganja ob diagnozi, med zdravljenjem in spremljanjem bolezni,

• V raziskavi je bilo 730 bolnikov (L 72%, K 28%) z dokazano AL amiloidozo,

• Bolniki s K verigo so imeli pogosteje prizadeta jetra in GI trakt, bolniki z L verigo pa ledvično prizadetost.

Kumar, Blood 2010Kumar, Am J Hematology 2010

AL amiloidoza in vloga FLC za oceno poteka bolezni – točkovni sitem

• Dosedanji točkovni sistemi upoštevajo pretežno prizadetost srca,

• Ne upoštevajo tumorske mase in lastnosti plazmatk,

• Zajeli 2119 bolnikov in spremljali več spremenljivk,

• Po končni analizi sta stat. pomembni razlika FLC in B2M,

• Seštevek točk za vsako spremenljivko:

1. razlika FLC > 200 mg/l,2. TnT > 0,02,3. NT-ProBNP > 1000,4. B2M > 30 mg/l.

AL amiloidoza in vloga FLC za oceno poteka bolezni

• FLC s srčnimi parametri omogoča natančnejšo oceno poteka AL amiloidoze,

• Zdravljenje s PKMC in >90% zmanjšanjem FLC ima statistično pomembno boljše preživetje (razlika >100 mg/L).

FLC in uporaba high cut/off hemodialize pri mielomski ledvici

• Prizadetost ledvic je prisotna pri 40% bolnikov,

• Odpoved ledvic je povezana z zvišano obolevnostjo in smrtnostjo,

• Preživetje se izboljša pri povrnitvi ledvičnega delovanja,

• Za izboljšanje ledvičnega delovanja je potrebno znižati FLC za 60%,

• Potrebna je kombinacija učinkovite kemoterapije in odstranjevanje FLC iz seruma,

• Plazmafereze in klasična hemodializa sta neučinkoviti,

• High cutoff HD: odstranjuje K in L verige, učinkovitost se močno poveča o sočasni uporabi dveh dializatorjev,

• Ob ustrezni kemoterapiji pride do izboljšanja ledvičnega delovanja v prvem mesecu zdravljenja.

Podatki o mednarodnih izkušnjah z uporabo HCO-HD

• Retrospektivna analiza 67 bolnikov iz 13 centrov,

• Povprečna starost 65,7 let,

• 63% moških,

• 75% novoodkriti diseminiran plazmocitom,

• 55% podvrsta IgG ,

• 46% kappa FLC (povprečno 12 g/l),

• 85% čepnična nefropatija.

Podatki o mednarodnih izkušnjah z uporabo HCO-HD

• Večina od 67 bolnikov je prejela eno izmed novih KT,

• Povprečno 7 (1-60) dni od postavitve diagnoze do pričetka KT,

• V povprečju bolniki prejeli 12 (3-45) HCO-HD,

• 97% jih je imelo podaljšan protokol (>4h),

• Sopojavi pri 6%,• Pri 61% so sledili trajen upad

FLC po 12 dneh,• Od teh jih je ostalo 63%

neodvisnih od HD – statistično pomembna razlika.

Vmesni podatki raziskave EuLITE

• The European trial of free light chain removal by extended heamodialysis in cast neuropathy,

• Novoodkriti DP, za diagnozo potrebna ledvična biopsija,• Zdravljenje s kombinacijo bortezomiba, doxorubicina in

deksametazona,• Randomizacija med HCO/HD in standardno HD,• Primarni cilj raziskave je neodvisnost od HD po treh

mesecih zdravljenja,• Rekrutiranih 19/90 bolnikov, zdravljenje poteka brez

večjih zapletov.

HevyliteTM prednosti pri diagnostiki DP

• Retrogradna analiza 503 vzorcev seruma bolnikov z DP IgG, 210 z DP IgA in 92 z WM, ob tem še vzorci MINP in bolnikov s tlečim plazmocitomom; 1500 serumov zdravih za primerjavo HevyliteTM in IF

• Občutljivost HevyliteTM preiskave je primerljiva ali boljša od SPE,

• HevyliteTM in IF preiskavi sta se razlikovali pri 7 vzorcih (2 MINP, 1 SLL, 3 KLL, 1 WM).

HevyliteTM pri spremljanju bolnikov z DP

• S HLC preiskavo so pravilno ugotovili monoklonski protein ob nastopu bolezni,

• Pri DP IgA je mogoče spremljanje tudi v primerih, ko je zobec IgA pri SPE zabrisan,

• Pri DP IgG je rezultat HevyliteTM natančen v primerih, ko SPE tega ne omogoča,

• Celokupno gledano HevyliteTM izboljša občutljivost meritev paraproteina.

Vloga HevyliteTM za napovedovanje poteka pri DP

• Francoska raziskava IFM 2005-01 na 339 bolnikih,

• Primerjava bortezomib/dexa z vinkrisitin/adriamicin/deksa,

• Zvečano razmerje HLC je bilo napovedno za krajši čas do napredovanja bolezni,

• Po multivariantni analizi sta B2M in HLC bila edina dejavnika, ki sta se izkazala za prognostična (citogenetika se ni).

Vloga HevyliteTM za napovedovanje poteka pri MINP

• Skupina 36/4 IgG/IgA bolnikov z MINP, ki so napredovali do DP in 36/4 MINP bolnikov sstabilnim stanjem, 276 vzorcev.

• Rezultati:– Supresija para IgG HLC napove napredovanje MINP,

– Supresija IgG HLC je bolj pogosta pri MINP IgG kot IgA,

– Pri MINP IgA niso uspeli pokazati podobnihsprememb,

– Potrebne bodo nadaljnje raziskave.

FLC kot napovedni pokazatelj pri KLLVsaj tri raziskave pokazale vzročno

povezavo med količino razmerjem FLC in:– Razvojem KLL,– Napovedjo poteka bolezni,– Povezavo z drugimi neugodnimi

napovednimi dejavniki– Celokupni FLC >50 mg/L napoveduje

pri zgodnji KLL hiter potek,– Dodatno prognozo poslabša

zvišan B2M,– Tudi povečane poliklonalne FLC

zelo verejtno napovedujejo slabšipotek KLL.

Tsai, Blood 2008Yegin, Eur J Haematology 2010Pratt, 6th int symp on FLC, Bath 2010

FLC in difuzni velikocelični B limfom

• Nepravilnosti FLC prisotne pri 1/3 bolnikov,

• Zvečane K ali L verige napovedujejo slabši potek,

• Nenormalno FLC razmerje brez povečanih FLC napoveduje običajen potek,

• Zvečane FLC in prognoza sta neodvisna od IPI.

Coiffier, Blood 2010Mol Epid Res, Univ. of Iowa & Mayo CLinic

Poliklonalne FLC in kronična ledvična bolezen

• Skupina bolnikov s KLB (897), po Tx (384) in na HD (47) – opazovali smrtnost in ledvično odpoved,

• Vzroki smrti:– tumorji,– ledv. odpoved,– okužbe,– KVS zapleti,

• Vloga FLC:– ledvična poškodba,– pokazatelj vnetja,– Imunomodulatorno celovanje.

FLC pri napovedi splošne ogroženosti in preživetje

• Povečane FLC napovedujejo zvečano smrtnost,

• Tveganje je neodvisno od starosti, spola in ledvičnega delovanja,

• Največja smrtnost so pazili pri bolnikih z najvišjimi serumskimi FLC,

• Vzroki smrti: KVS, Tu, resp. sistem, CŽS, GIT.

Dispenzieri, 6th int symp on FLC, Bath 2010

FLC in ostala področja raziskovanja

• FLC in s hepatitisom C povezane limfoproliferativne bolezni,

• FLC v primerjavi z uvedenimi in novimi laboratorijskimi metodami,

• Rezultati narodnih in drugih raziskovalnih skupin za bolezni z indicirano uporabo FLC (odkrivanje, spremljanje, napovedovanje, vpliv na preživetje),

• Predstavitve bolnikov,• Uporaba HevyliteTM .