¿por qué trataría con abiraterona y no con otra ... · procopio_jco 2013 51 pacientes evaluados...

Dr Pablo Maroto (me ha tocado) Hospital Sant Pau

¿Por qué trataría con Abiraterona y no con otra alternativa? Algunos datos y mucha filosofía

Examinemos qué aporta Abi…

Actividad antagonista del receptor androgénico

D4A2

Bloqueo de las 3 fuentes de producción de andrógenos1

Mecanismo de acción completo…..

1. De Bono, Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. NEJM. 2011;364:1995-2005

2. Zhenfei, Conversion of Abiraterone to D4A drives anti-tumor activity in prostate cancer. Nature. 2015. doi:10,1038/nature14406

3. Luliani, Biological and clinical effects of abiraterone on anti-resorptive and anabolic activity in bone microenvironment, Oncotarget 2015

Actividad anabólica y antiresortiva a nivel ósea3

de Bono JS et al. N Engl J Med 2011;364:1995-2005.

301. Prolonga SG en CPRC en progresión a Docetaxel

Ryan CJ et al. N Engl J Med 2013;368:138-148.

Kaplan–Meier Estimates of Radiographic Progression-free Survival, Overall Survival, and Subgroup Analyses at the Second Interim Analysis. 302. Prolonga SG en CPRC sin Docetaxel

previo

Mediana OS – Abiraterona + prednisona vs. Placebo + prednisona:

PSA solo: 18.3 vs. 13.6 meses (HR=0.63; 95% CI: 0.47-0.84; p=0.0016)

Radiográfica: 14.8 vs. 10.5 meses (HR=0.78; 95% CI: 0.65-0.93; p=0.0052) Beneficio de supervivencia

observada con AA en subgrupos de pacientes con progresión de PSA solo o Progresión Radiológica

Fizazi et al. Final Overall Survival (OS) Analysis of COU-AA-301, a Phase 3 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in

Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) Pretreated With Docetaxel. Communicationin the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, European Cancer Organization, Stockholm, Sweden. Datos públicos en

http://futurecast.tv/mediapool/BOPA-ECCO-ESMO-2011.pdf.

Watchful waiting? 301

http://futurecast.tv/mediapool/BOPA-ECCO-ESMO-2011.pdf







Levemente sintomáticos

HR (95% Cl): 0.81 (0.66-

0.95)

P = 0.0151

34.7 vs. 30.3

Asintomáticos BPI 0-1, baseline PSA ≤ 80 ng/mL & Gleason < 8

HR (95% Cl): 0.61 (0.43-

0.87)

p = 0.0055

53,6 vs. 41,8

Post- Hoc 302 COU-AA-302

39% 19 %

Watchful waiting? 302

Y además de la SG…. Las P’s

Preservar

Calidad de Vida

Performance Status

Prevenir

Dolor

Complicaciones (e.g. SRE’s)

Deterioro en performance status

Abiraterona y Calidad de vida

Retrasa la progresión del dolor: BPI-SF1 Retrasa el tiempo hasta el uso de

opioides2

Mejora el estado funcional de los

pacientes: FACT-P 2

1.Rathkopf DE, et al. Updated Interim Efficacy Analysis and Long-term Safety of Abiraterone Acetate in Metastatic Castration-resistant. Prostate Cancer Patients Without Prior Chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol (2014),

2. Basch E. et, The Lancet Oncology (2013)

3. Sternberg C.N. et al., Effect of abiraterone acetate on fatigue in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer after docetaxel chemotherapy, Annals of Oncology (2013)

No hay dudas de lo que ofrece…. Pero ¿y la competencia?

OS was defined as the time from randomisation to the date of

death regardless of cause. Overall survival was determined by

investigator observation during the treatment period and follow-

up period

11

ABIRATERONA ENZALUTAMIDA

HR 0,75 (0,60-0,93)

NR vs. 27,24 meses

43% eventos

HR 0,81 (0,70–0,93)

34·7 vs. 30·3 meses: 4,4 MESES

68% eventos

HR 0,70 (0.59-0.83)

32,4 vs. 30,2 meses: 2,2 MESES

31% eventos

HR 0,77 (0,67-0,88)

35,3 vs 31,3 meses: 4 MESES

45,6% eventos

Y con respecto a Enzalutamida.... SG: Comparables

HR 0,79 (0,65-0,95)

35,2 vs. 30,1 meses: 5,1 MESES

56% eventos

HR 0,73 (0,62-0,85)

NR vs 31,0 meses

38,2% eventos

Fizazi, Abiraterone Acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled

phase 3 study, Lancet Oncology, 2012, Vol 13

Data from Beer T et al. N Engl J Med 2014; epub

SG comparable, buscar otra información. Algunos dicen que…....

Quizá + Enzalutamida

1.Diabetes

2.Deterioro renal

3.Edemas

4.Insuficiencia hepática?

5.Insuficiencia cardíaca

Quizá + Abiraterona 1. Dolor. Prednisona puede ayudar 2. Si ya tienen fatiga 3. Polifarmacia 4. Trastornos neurológicos de base 5. Ancianos ?

Keep in mind that the steroids with abiraterone are not supra-physiologic

Como son comparables, buscar otra información. Algunos dicen que…....


1.Diabetes

2.Deterioro renal

3.Edemas





COU-AA-302: Hiperglicemia

Rathkopf D et al. ASCO 2013; Abstract 5009 (Poster Presentation)

DISEÑO ESTUDIO

IMAAGEN M0 CRPC

05.05.2011 TITLE | Copy 17

En ningún paciente ha sido necesario aumentar la dosis

de prednisona 5 mg para manejar efectos

mineralocorticoides

Análisis de Seguridad

RESULTADOS

IMAAGEN M0 CRPC

Endpoints secundarios

Abiraterona no está contraindicado en pacientes diabéticos Agencia europea del medicamento (EMA): se cree que las

convulsiones observadas con enzalutamida son el resultado del bloqueo del receptor GABA. Metformina y diabetes en sí por la lesión vascular favorece el desarrollo de convulsiones

CONTRAINDICACIONES DE USO DE ABIRATERONA SEGÚN FICHA TÉCNICA

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Mujeres embarazadas o que puedan estarlo (ver sección 4.6).

Insuficiencia hepática grave [Clase C de Child-Pugh (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2)].

“As discussed in the assessment of the initial MAA, enzalutamide penetrates

the blood brain barrier and has been associated with a potential for seizure

in preclinical studies, possibly through binding to the GABA receptor”

Ficha técnica Zytiga Informe EPAR Xtandi



1.Diabetes

2.Deterioro renal

3.Edemas





20 Behl A, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl 2S): Abstract (and poster) 235.

Estudio observacional restrospectivo. Analizando: 6,116 patients (592 ENZ; 5,524 BIC) 2,448 with metastases

Enzalutamida: desórdenes neuropsiquiátricos

Conclusion: existe una proporción significativamente mayor de alteraciones neurológicas en pacientes tratados con enzalutamida que con bicalutamida.

SINDROME DE ENCEFALOPATIA REVERSIBLE Primera experiencia descrita

Paciente 1 con insuficiencia renal pero Sin

antecedentes de HTA, dolor de cabeza,

convulsiones:

Tras 4 meses de tratamiento con enzalutamida, ingreso

en urgencias con:

• Estado mental alterado, agravado en las ultimas dos

semanas

• Confusion, dificultad en hablar

• HTA: 188/97 mm Hg

• Deficit cognitivo/linguistico leve-grave: insuficiencia

en razonamientos logicos, memoria, comprension

auditiva, funcionalidad, expresion escrita

• MRI anormal indicativo de edema vasogenico

anormal

• Microhemorragias cerebrales multifocales

Invest New Drugs (2015) 33:751-754

Apnea del sueño

• Paciente de 58 a sin factores de riesgo para apnea, que tras 6 semanas en tratamiento con ENZ aparece este síndrome, y tras la retirada mejora

• Relación directa interacción Enzalutamida con R-GABA

• Puede verse agravado o verse con mayor frecuencia en pacientes mayores, obesos (no olvidemos que la prevalencia de obesidad o sobrepeso es mayor en pacientes con CAP) con tratamientos antiepiléticos y/o opiciaceos

• Relación Sdr. Apena del sueño e HTA

Labrize F. et al, Enzalutamide andsleep apnea: an emerging central nervous system side effect? Annals of Oncology Advance Access published October 7, 2015



1.Diabetes

2.Deterioro renal

3.Edemas





Abiraterona: Efecto sobre la fatiga a largo plazo

Retrasa la aparición de

intensidad y la interferencia de la

fatiga con la calidad de vida

Reduce la intensidad y la interferencia de la fatiga con la

calidad de vida

Sternberg CN. et al., Effect of abiraterone acetate on fatigue in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer after docetaxel chemotherapy, Annals Oncol (2013)



1.Diabetes

2.Deterioro renal

3.Edemas




Eventos cardiovasculares a largo

plazo

Abiraterona seguro a nivel cardiovascular Subanálisis del COU-AA-302 (EC)

Ryan CJ et al. Phase I Clinical Trial of the CYP17 Inhibitor Abiraterone Acetate Demonstrating Clinical Activity in Patients With Castration-Resistant Prostate Cancer Who Received Prior Ketoconazole Therapy. J Clin Oncol 28:1481-1488

Hipertensión a largo plazo

A los 24 meses no se mostraron diferencias estadísticamente

significativas entre el brazo de abiraterona y el de prednisona en la

aparición de nuevos eventos cardiacos

Los efectos adversos cardiacos del grado ¾ no fueron significativos

tanto a corto como a largo plazo

A los 24 meses no se mostraron diferencias estadísticamente

significativas entre el brazo de abiraterona y el de prednisona en la

aparición de nuevos eventos de hipertensión

El numero de nuevos casos de hipertensión del grado ¾ no fueron

significativos tanto a corto como a largo plazo

30 Procopio_JCO 2013

51 pacientes evaluados

Abiraterona + prednisona es segura y bien tolerada en pacientes con comorbilidades cardiacas controladas y con factores de riesgo de enfermedad CV

No se observó ningún evento cardiaco durante el tratamiento

Seguridad de abiraterona en pacientes con comorbilidades Cardiovasculares

Práctica clínica habitual

Comorbilidades cardiovasculares preexistentes y factores de riesgo en pacientes que participaron en el estudio

%

Comorbilidades cardiovasculares prexistentes

Hipertensión 41%

• Controlada 39%

• No controlada 2%

Isquemia cardiaca 12%

Ritmo anormal 6%

Desórdenes valvulares 6%

Infarto 9%

Trombosis 7%

Desorden vascular periférico 4%

Metabolismo anormal

• Diabetes 12%

• Hipercolesterolemia 18%

Efectos adversos asociados a abiraterona

Grado 1-2 Grado 3-4

Retención de líquidos 18% 0%

Hipertensión 16% 0%

Astenia 15% 3%

Dolor abdominal 4% 0%

Prurito y Rash cutáneo 2% 3%

Nausea 2% 2%

Anemia 2% 0%

Diarrea 2% 0%



1.Diabetes

2.Deterioro renal

3.Edemas





Monitorización: Interacciones de Abiraterona

Abiraterona es un inhibidor de:1

- CYP2D6: se recomienda precaución con

codeina, dextrometorfanol, flecainida,

haloperidol, metoprolol, propranolol,

desipramina, risperidona, propafenona,

flecainida, codeína, oxicodona y tramadol

-CYP2C8: monitorizar pacientes: pioglitazona

-transportador OATP1B1: sin datos clínicos

* Para información detallada ver apartado 4.5 de la FT de Abiraterona

1.Ficha técnica de Abiraterona

Monitorización: Interacciones de Enzalutamida

Enzalutamida es inductor enzimático potente y hay interacción con muchos medicamentos comunes sustratos de enzimas o transportadores. La reducción de las concentraciones plasmáticas puede ser sustancial y puede dar lugar a una pérdida o reducción del efecto clínico. También hay un riesgo de que la formación de metabolitos activos aumente. Principales interacciones: con grupos de fármacos que pueden verse afectados: 1 - inductor potente de CYP3A4: -Analgésicos (p. ej. fentanilo, tramadol); Antibióticos (p. ej. claritromicina, doxiciclina), Antiepilépticos (p. ej. carbamazepina, clonazepam, fenitoína, primidona, ácido valproico), Antipsicóticos (p. ej. haloperidol), Betabloqueantes (p. ej. bisoprolol, propranolol), Antagonistas del canal del calcio (p. ej. diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, verapamilo), Glucósidos cardíacos (p. ej. digoxina), Corticoides (p. ej. dexametasona, prednisolona), Antivirales VIH (p. ej. indinavir, ritonavir), Hipnóticos (p. ej. diazepam, midazolam, zolpidem), Estatinas metabolizadas por el CYP3A4 (p. ej. atorvastatina, simvastatina), Medicamentos tiroideos (p. ej. levotiroxina) -inductor moderado de

- CYP2C9: warfarina - CYP2C19: diazepam, omeprazol - CYP2B6 - UGT1A1

Puede que todo el potencial de inducción de enzalutamida no se manifieste hasta aproximadamente un mes después del inicio del tratamiento, al alcanzarse las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de enzalutamida, aunque ciertos efectos inductores pueden ser evidentes antes.

NO interesado en SG Sí en cuidar nietos

Eso de la fatiga no le parece muy bueno.....

Prevail: <75 >75

Fracturas 10 16

Caídas 8 21

Astenia 13 17

< apetito 10 17

Aplicable a la vida real…..

Matthew Smith J Urol 2015

Patients over 75 were less likely to get docetaxel but OS benefit

remained

Gracias

GRACIAS!!!!

¿por qué trataría con abiraterona y no con otra ... · procopio_jco 2013 51 pacientes evaluados...

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