populasi farmakokinetik artemether
DESCRIPTION
aaaaaaaaaTRANSCRIPT
Populasi farmakokinetik Artemether
dan dihydroartemisinin pada wanita hamil
dengan Plasmodium falciparum tanpa komplikasi
malaria di Uganda
Joel Tarning1, 2 *, Frank Kloprogge1, 2, Patrice Piola3, 4, Mehul Dhorda4, 5, Sulaiman
Muwanga4, Eleanor Turyakira4, 6,
Nitra Nuengchamnong2, François Nosten1, 2,7, Nicholas PJ Day1, 2, Nicholas J White1, 2,
Philippe J Guerin1, 3
dan Niklas Lindegardh1, 2
Abstrak
Latar Belakang: Malaria dalam kehamilan meningkatkan risiko anemia ibu, aborsi dan
berat lahir rendah.
Sekitar 85,3 juta kehamilan terjadi setiap tahun di daerah dengan transmisi Plasmodium
falciparum.
Kehamilan telah dilaporkan untuk mengubah sifat farmakokinetik dari banyak obat anti
malaria. Mengurangi narkoba eksposur meningkatkan risiko kegagalan pengobatan. Tujuan
dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi penduduk farmakokinetik sifat artemether dan
dihydroartemisinin metabolit aktif pada wanita hamil dengan P. falciparum malaria tidak
rumit di Uganda.
Metode: Dua puluh satu wanita dengan malaria falciparum tanpa komplikasi P. pada
trimester kedua dan ketiga kehamilan menerima oral kombinasi tetap 80 mg artemeter dan
480 mg lumefantrine dua kali sehari selama tiga hari. Konsentrasi plasma artemeter dan
dihydroartemisinin setelah pemberian dosis terakhir yang dihitung menggunakan
kromatografi cair digabungkan ke massa tandem-spektroskopi. Sebuah populasi obat-
metabolit simultan.
Model farmakokinetik untuk artemether dan dihydroartemisinin telah dikembangkan dengan
mempertimbangkan berbagai disposisi, penyerapan, kesalahan dan model kovariat.
Pendekatan terpisah pemodelan dan non-compartmental
Analisis (NCA) juga dilakukan untuk memungkinkan perbandingan dengan nilai-nilai sastra
dan strategi pemodelan yang berbeda.
Hasil: Perlakuan ditahan dengan baik dan tidak ada kasus malaria berulang. Sebuah
penyerapan fleksibel
Model dengan penyerapan orde nol dan transit-kompartemen berurutan diikuti oleh simultan
satu-kompartemen disposisi model untuk artemether baik dan dihydroartemisinin
memberikan paling cocok untuk data.
Artemeter dan paparan dihydroartemisinin lebih rendah dibandingkan yang dilaporkan dalam
populasi yang tidak hamil. Sebuah sekitar empat kali lipat volume yang jelas lebih tinggi dari
distribusi untuk dihydroartemisinin diperoleh oleh non-compartmental analisis dan
pemodelan terpisah dibandingkan dengan yang dari pemodelan simultan obat dan metabolit.
Ini menyoroti perangkap potensial ketika menganalisis data obat / metabolit dengan
pendekatan tradisional.
Kesimpulan: Populasi farmakokinetik sifat artemether dan dihydroartemisinin, pada wanita
hamil dengan malaria falciparum tanpa komplikasi P. di Uganda, yang digambarkan
memuaskan oleh simultan obat-metabolit model tanpa kovariat. Konsentrasi artemeter dan
metabolitnya dihydroartemisinin relatif rendah pada kehamilan dibandingkan dengan data
literatur. Namun, ini harus ditafsirkan dengan hati-hati dianggap literatur terbatas. Penelitian
lebih lanjut dalam seri yang lebih besar sangat dibutuhkan untuk ini rentan kelompok.
Kata kunci: Non-linear campuran efek pemodelan, Farmakokinetik, Artemether,
Dihydroartemisinin, Kehamilan,
Latar belakang
Malaria merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas dikehamilan [1]. Sebuah 85,3
juta diperkirakan kehamilanterjadi pada tahun 2007 di daerah dengan Plasmodium falciparum
transmisi [2]. Kerentanan terhadap malaria meningkat selama kehamilan akibat imunologi
dan perubahan hormonal [3,4]. P. falciparum malaria di kehamilan dikaitkan dengan anemia
meningkat dan risiko lebih tinggi malaria berat dan kematian dibandingkan dengan non-hamil
populasi orang dewasa [5]. Terparasit eritrosit terakumulasi dalam plasenta [3,6,7]. Malaria
mengurangi berat lahir melalui hambatan pertumbuhan dalam kandungan dan kelahiran
prematur [8].
Kehamilan telah dilaporkan untuk mengubah farmakokinetik Sifat dari banyak obat anti
malaria. Rendah obat paparan pada wanita hamil sebelumnya telah dilaporkan untuk
artemether / dihydroartemisinin [9] artesunat, / dihydroartemisinin [10], dihydroartemisinin
[11],lumefantrine [12], atovakuon [13], proguanil [13], sulphadoxine[14] dan pirimetamin
[15]. Ini dapat meningkatkan risiko kegagalan pengobatan, terutama ketika respon imun
terhadap malaria yang ditekan selama kehamilan. Sebaliknya beberapa studi menunjukkan
mirip (e g, pirimetamin, amodiaquine dan desethylamodiaquine) atau lebih tinggi (misalnya,
pirimetamin, sulphadoxine dan mefloquine) anti-malaria obat paparan pada wanita hamil
dibandingkan dengan populasi pasien non-hamil dewasa [14-20]. Berbeda analitis metodologi
farmakokinetik, seperti non-compartmental analisis (NCA), yang terpisah farmakokinetik dan
simultan populasi analisis, telah digunakan yang semakin merumitkan penafsiran.
Perbandingan estimasi parameter diperoleh dengan metodologi yang berbeda harus dilakukan
dengan hati-hati. Berbasis artemisinin terapi kombinasi (ACT) adalah direkomendasikan
sebagai pengobatan lini pertama oleh World Health Organization (WHO) untuk P. falciparum
tanpa komplikasi malaria [1]. Kombinasi lisan tetap artemether dan lumefantrine merupakan
salah satu yang paling banyak digunakan Bertindak dan memberikan tingkat kesembuhan
yang tinggi (> 95%) dan tolerabilitas yang baik pada anak-anak dan orang dewasa dengan P.
falciparum tanpa komplikasi malaria [21-23]. Namun, tidak dapat diterima rendah tingkat
kesembuhan dilaporkan untuk ibu hamil (n = 124) di perbatasan utara-barat Thailand (PCR-
dikoreksi angka kesembuhan dari 82,0% (95% CI. 74,8-89,3) saat melahirkan atau hari 42
jika kemudian) dengan kombinasi tetap standar menjelaskan oleh konsentrasi obat yang
rendah pada akhir kehamilan [12,24].
Di sisi lain, keberhasilan tinggi (PCR-dikoreksi obat
tingkat 98,2% (95% CI. 93,5-99,7) saat melahirkan atau hari 42 jika
kemudian) dilaporkan pada wanita hamil di Uganda
(N = 152) ketika diobati dengan rejimen standar artemether
dan lumefantrine [25]. Transmisi, dan karena itu
kekebalan, jauh lebih tinggi daripada di di Uganda
Thailand, namun perbedaan farmakokinetik juga dapat berkontribusi
dengan temuan ini.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengkarakterisasi
Populasi farmakokinetik sifat artemether
dan metabolitnya dihydroartemisinin pada ibu hamil
wanita dengan malaria falciparum tanpa komplikasi di P.
Uganda.
Metode
Studi desain
Penelitian farmakokinetik telah bersarang ke dalam keberhasilan yang lebih besar
studi yang dilakukan di National Referral Mbarara
Rumah Sakit (MNRH) antenatal klinik (ANC) di Uganda.
Rincian klinis penuh yang dilaporkan di tempat lain [25]. Etis
persetujuan diperoleh dari Mbarara Universitas Fakultas
Kedokteran Penelitian dan Komite Etika, yang
Mbarara Universitas Kelembagaan Komite Etika, yang
Uganda Dewan Nasional untuk Sains dan Teknologi
(Etika komite) dan Perlindungan de des Personnes
de St Germain en Laye, lle de France XI. Sidang ini
terdaftar di ClinicalTrials.gov (NCT00495508). Itu
pasien direkrut dari bulan Maret sampai September 2008.
Kriteria inklusi adalah P. falciparum dicampur-atau monoinfeksi
(Dideteksi dengan mikroskop), tinggal di
Mbarara kota (radius 15 km dari MNRH) dan
diperkirakan berusia kehamilan (EGA) minimal 13 minggu.
Kriteria eksklusi adalah P. falciparum parasitemia atas
250.000 parasit / uL anemia, berat (Hb <7 g / dL), tanda-tanda
atau gejala malaria berat yang memerlukan perawatan orang tua,
dikenal alergi terhadap turunan artemisinin, lumefantrine
atau kina, partisipasi sebelumnya dalam kemanjuran
studi atau ketidakmampuan untuk mematuhi ditentukan tindak lanjut
jadwal. Pasien yang terdaftar jika mereka memenuhi semua
kriteria inklusi, tidak ada kriteria eksklusi, dan jika
informed consent tertulis diperoleh. Yang disajikan
Populasi analisis farmakokinetik dilakukan
menggunakan artemeter padat / dihydroartemisinin sampel.
Dosis rejimen dan sampel darah
Empat tablet dari oral kombinasi tetap artemether
dan lumefantrine (CoartemW Novartis Pharma AG, Basel,
Swiss; tablet masing-masing berisi 20 mg artemeter dan
120 mg lumefantrine) diberikan dua kali sehari untuk
tiga hari (0, 8, 24, 36, 48 dan 60 jam) dengan 200 mL
susu teh di setiap dosis untuk mengoptimalkan lisan bio-ketersediaan
dari lumefantrine [26]. Dosis penggantian penuh diberikan jika
Dosis itu muntah dalam waktu 30 menit dan pengganti setengah
Dosis diberikan jika dosis itu muntah antara
30 menit dan satu jam. Pasien ditarik dari
penelitian dan diobati dengan pengobatan penyelamatan jika penggantian
dosis muntah-muntah dalam waktu 30 menit. Vena
sampel darah (2 mL) diambil dari kanula ke dalam
heparinized tabung pada 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2,
2,5, 3, 4, 6, 8, dan 10 jam setelah dosis terakhir.
Obat analisis
Sampel darah disentrifugasi pada 1.400 g selama 5 menit dan
plasma disimpan pada -70 ° C sampai analisis. Plasma sampel
yang dikirimkan pada es kering untuk Farmakologi Klinik Moru
Laboratorium, Bangkok, Thailand untuk obat
kuantifikasi. Kuantifikasi artemether dan dihydroartemisinin
dilakukan oleh diterbitkan sebelumnya
Metode [27]. Artemeter dan dihydroartemisinin dan
isotop stabil mereka berlabel standar internal yang
diekstraksi dari plasma menggunakan ekstraksi fase padat
(HLB u-elusi SPE 96 piring-yah, Waters, USA) dipisahkan
dan diukur dengan kromatografi cair (Agilent
1.200 sistem, Agilent Technologies, USA) digabungkan dengan
positif elektro semprot tandem spektroskopi massa (API
5000 triple quadrupole, Terapan Bios batang / MDS SCIEX,
USA). Untuk memastikan presisi dan akurasi selama kuantifikasi,
triplicates sampel kontrol kualitas di tiga
konsentrasi, 3.46 ng / ml, 36,0 ng / ml dan 375 ng / ml
untuk kedua artemeter dan dihydroartemisinin dianalisis
dengan setiap batch. Keakuratan keseluruhan (i e, relatif
standar deviasi) adalah kurang dari 5,4%. Batas deteksi
(LOD) ditetapkan menjadi 0,5 ng / mL dan batas bawah
kuantifikasi (LLOQ) ditetapkan untuk 1,43 ng / mL untuk kedua
senyawa. Laboratorium Moru adalah peserta dalam
QC / QA terprogram didukung oleh Seluruh Dunia
Resistensi antimalaria Jaringan (WWARN).
Compartmental analisis
Artemeter dan dosis dihydroartemisinin dan konsentrasi plasma
dikonversi menjadi unit molar dan dimodelkan
sebagai logaritma natural dari konsentrasi plasma molar.
Pemodelan dan simulasi dilakukan pada Windows
XP sistem operasi (Microsoft Corporation,
Seattle, WA, USA) dengan g95 Fortran compiler (Gratis
Software Foundation, Boston, MA, USA) menggunakan NONMEM
v.7.1 (ICON Pembangunan Solutions, Ellicott City,
MD, USA). ADVAN5, TRANS1 dan urutan pertama kondisional
estimasi metode dengan interaksi yang digunakan selama
Model bangunan [28]. Pasca-pengolahan dan otomasi adalah
dilakukan dengan menggunakan Pearl-Berbicara-NONMEM (PSN) v 3.2.12
[29,30], Sensus v 1.2b2 [31], Xpose v 4 [32] dan R v
2.10.1 (Yayasan R untuk Komputasi Statistik).
Nilai fungsi tujuan (OFV) dihitung sebagai
dikurangi dua kali kemungkinan log dari data, fisiologis
masuk akal dan kebaikan-of-fit diagnostik digunakan untuk
mengevaluasi model bersaing selama model bangunan
proses. Penurunan OFV sebesar 3,84 atau lebih dianggap
perbaikan (p = 0,05) signifikan setelah
pengenalan satu parameter baru (satu derajat
kebebasan).
Farmakokinetik sifat artemether dan dihydroartemisinin
dimodelkan baik secara terpisah dan bersamaan
menggunakan model disposisi satu kompartemen
dengan orde pertama penyerapan dan eliminasi untuk artemether baik
dan dihydroartemisinin. Lengkap konversi
artemeter ke dihydroartemisinin diasumsikan untuk semua
pendekatan pemodelan [33,34]. Populasi farmakokinetik
model yang menggunakan parameter urutan pertama-
penyerapan tingkat konstan (ka), eliminasi artemeter
clearance (CLARM / F), volume artemeter jelas
distribusi (varm / F), dihydroartemisinin eliminasi
clearance (CLDHA / F), dan jelas dihydroartemisinin
volume distribusi (VDHA / F). Antar-individu variabilitas
(IIV) dilaksanakan secara eksponensial untuk semua
parameter.
The basis populasi simultan farmakokinetik
Model ini dioptimalkan lebih lanjut dalam rangka untuk menggambarkan secara akurat
yang farmakokinetik sifat artemether dan
dihydroartemisinin. Pelaksanaan bioavailabilitas relatif
diselidiki diikuti oleh penambahan satu
dan dua kompartemen perifer distribusi untuk kedua
artemeter dan dihydroartemisinin. Enterohepatic resirkulasi
dari artemether dievaluasi dengan menerapkan model
event kali (MPAST) ke laju konstan dari perifer
kompartemen ke kompartemen pusat. Ini dihasilkan
terus menerus mengalir dari pusat ke kompartemen
kompartemen bilier hipotetis dan tergantung waktu
arus balik ke kompartemen usus meniru enterohepatic tersebut
sirkulasi. Sebuah semi-mekanistik hati model struktur
dijelaskan oleh Gordi dkk juga diterapkan pada data
dalam rangka untuk menggambarkan parsial pra-sistemik konversi
artemeter ke dihydroartemisinin [35].
Model penyerapan Beberapa dievaluasi dalam kombinasi
dengan struktur tubuh yang paling tepat, pertama-
order, paralel orde pertama, orde nol, paralel pertama dan
penyerapan rangka orde nol dan nol diikuti oleh firstorder
penyerapan dengan dan tanpa lag-waktu. Alternatif
cara untuk menggambarkan parsial pra-sistemik konversi
dari artemether ke dihydroartemisinin juga dianggap
oleh rasio perkiraan penyerapan urutan pertama ganda
dari artemether dan dihydroartemisinin. Transitcompartment A
penyerapan model dengan individual
Perkiraan jumlah kompartemen transit yang diadili
dan dibandingkan dengan kompartemen transit kurang fleksibel
penyerapan model mana jumlah transitcompartments
(1-10) dievaluasi dan diperbaiki untuk
populasi. Sebuah semi-mekanistik transit-kompartemen
Model penyerapan juga dievaluasi menggabungkan zeroorder
pembubaran obat sebelum penyerapan obat
melalui sejumlah tetap kompartemen transit. Korelasi
matriks lebih dari 50% antara variabilitas
komponen dianggap sebagai kontribusi yang signifikan.
Aditif, kesalahan proporsional dan mencegat-lereng
model dievaluasi untuk menjelaskan variabilitas acak residual
dari artemether dan dihydroartemisinin. Terpisah
dan gabungan kesalahan model untuk artemether dan dihydroartemisinin
dievaluasi.
Berbeda metodologi untuk menghindari bias dalam estimasi parameter
disebabkan oleh beberapa sampel berada di bawah batas
kuantifikasi (BLOQ) dievaluasi [36-38]. BLOQ Data
yang diperhitungkan oleh konsentrasi tetap di LLOQ / 2 atau
dimodelkan sebagai data disensor menggunakan metode M3 [36-38] di
kombinasi dengan estimasi Laplacian.
Semua kovariat (Tabel 1) disaring dengan menambahkan
mereka secara individu pada masing-masing farmakokinetik
parameter dalam model dengan menggunakan linear dan eksponensial
hubungan. Signifikan kovariat (p <0,05,
ΔOFV> 3,84) yang dianggap fisiologis
masuk akal dievaluasi melalui penambahan maju dan
mundur pemilihan eliminasi kovariat (SCM,
[29,39]). Sebuah p-value sebesar 0,05 digunakan dalam langkah maju
dan p-nilai 0,01 (ΔOFV> 6.63) dianggap
signifikan untuk mempertahankan kovariat dalam model selama
penghapusan mundur. Berat badan juga dievaluasi
sebagai fungsi alometrik pada semua izin dan volume
parameter. Sebuah model dengan usia diperkirakan
kehamilan sebagai kovariat pada CLARM, varm, CLDHA,
VDHA, dan MTT dalam hubungan linier dievaluasi
untuk pendekatan model penuh-kovariat.
Eta dan penyusutan epsilon dihitung untuk menilai
keandalan estimasi parameter individu dan kebaikan-
of-fit diagnostik [40]. Sebuah bootstrap non-parametrik
dari 1.000 dataset dilakukan untuk menghitung
non-parametrik keyakinan interval. The prediktif
kekuatan model diuji dengan visual dan numerik
prediktif cek, menggunakan 2.000 simulasi masing-masing
plasma seri konsentrasi individu [41]. 95%
keyakinan interval dari 5th simulasi, 50 dan 95
persentil yang dilapis dengan persentil, 5 50 dan ke-95
dari data yang diamati.
Non-compartmental analisis
Individu konsentrasi-time data dianalisis dengan
NCA menggunakan WinNonlin v 5.3 (Pharsight Corporation,
California, USA). Lengkap dalam konversi vivo artemether
ke dihydroartemisinin diasumsikan [42]. itu
dosis dihydroartemisinin dihitung dengan menggunakan relatif
Perbedaan berat molekul artemether dan
dihydroartemisinin [dosedihydroartemisinin = doseartemether ×
(MWdihydroartemisinin: 284,3 g / mol) / (MWartemether: 298,4 g /
mol)]. Jumlah paparan hingga konsentrasi yang diukur terakhir
(AUC0-TERAKHIR) dihitung dengan menggunakan trapezoidal linier
metode untuk konsentrasi naik dan
logaritmik trapesium metode untuk turun konsentrasi.
Ekstrapolasi dari konsentrasi diamati terakhir
dilakukan dengan menggunakan CLAST / λZ untuk masing-masing individu.
Sebuah regresi log-linear digunakan untuk memperkirakan terminal
eliminasi paruh menggunakan konsentrasi diamati pada
fase terminal eliminasi. Konsentrasi
(Cmax) dan waktu untuk Cmax (tmax) diambil secara langsung
dari data yang diamati. Standar prosedur WinNonlin
digunakan untuk menghitung nilai-nilai individu untuk jelas
volume distribusi (VZ / F) dan penghapusan lisan
clearance (CL / F).
Parameter farmakokinetik memperkirakan dari NCA
dan pemodelan terpisah dibandingkan dengan yang dihasilkan
oleh strategi pemodelan simultan. Kecil tapi sistematik
perbedaan dalam perkiraan parameter individu mungkin
menghasilkan perbedaan yang signifikan antara metodologi,
bila menggunakan tes berpasangan, namun akan tidak ada relevansi klinis.
Seorang mahasiswa t-test karena itu digunakan untuk membandingkan
logaritmis mengubah parameter estimasi antara
dua metodologi. ANOVA dengan analisis regresi adalah
dilakukan untuk membandingkan parameter logaritmis berubah
perkiraan antara lebih dari dua metodologi.
Hasil
Informasi demografis
Dua puluh satu (21) ibu hamil di kedua mereka dan
trimester ketiga dari Uganda yang terdaftar dalam penelitian
(Tabel 1). Perlakuan ditahan dengan baik dan tidak ada kasus
muntah-muntah atau infeksi malaria berulang dicatat.
Farmakokinetik analisis
Compartmental analisis artemether dan
dihydroartemisinin
Sebuah penyerapan orde nol diikuti dengan kompartemen angkutan
penyerapan menggambarkan artemeter dan dihydroartemisinin
lebih baik dari semua model lainnya penyerapan penyerapan
(ΔOFV> -71). Obat diberikan hancur dalam
usus, sehingga pasokan obat terus menerus, dijelaskan oleh
orde nol diikuti dengan proses penyerapan transit narkoba
ke dalam sirkulasi sistemik. Enam angkutan kompartemen
sudah cukup untuk menggambarkan data. Lain penyerapan
model tidak lebih baik dan / atau parameter diandalkan diproduksi
perkiraan (RSE> 50%). Pelaksanaan
pra-sistemik artemeter eliminasi jalur dalam model
(ΔOFV = -12.5) hanya mungkin dalam kombinasi dengan
dua-kompartemen disposisi dari artemether dan M3
metode, tapi ini mengakibatkan artemeter realistis
eliminasi paruh 48,8 h [46,7-53,1] sehingga model ini
struktur tidak dianggap sebagai superior.
Sebuah satu-kompartemen simultan obat-metabolit
Model terbaik menggambarkan farmakokinetik disposisi
dari artemether dan dihydroartemisinin. Goodness-of-fit
diagnosa dari model akhir menunjukkan memadai
deskripsi data yang diamati (Gambar 1). Underprediction The
artemether rendah dan dihydroartemisinin
konsentrasi merupakan konsekuensi langsung dari proporsi yang tinggi
data di bawah LLOQ. Kebaikan-of-fit
diagnostik dalam penelitian ini (Gambar 1) menyatakan bahwa
dua-kompartemen disposisi model untuk dihydroartemisinin
mungkin penjelasan yang lebih baik dari data tetapi
penambahan kompartemen perifer untuk dihydroartemisinin
tidak meningkatkan model fit (ΔOFV = 0,003). Lain
Penelitian pada anak-anak (satu sampai 10 tahun) dengan
rumit P. malaria falciparum di Tanzania adalah yang terbaik
dijelaskan oleh simultan artemeter-dihydroartemisinin
Model yang terdiri dari dua-dan satu-disposisi kompartemen
untuk artemether dan dihydroartemisinin, masing-masing
[33]. Penambahan kompartemen perifer untuk artemether
meningkatkan model fit (ΔOFV = -14,8) tapi bisa
tidak dipertahankan karena kombinasi presisi miskin
(RSE> 30%) dalam parameter tambahan dan misspecification
dari data tersensor. Pelaksanaan metode M3 dipecahkan
yang misspecification data disensor tapi parameter miskin
presisi (RSE> 30%) tetap. Pendirian interindividual
variabilitas dalam bioavailabilitas relatif signifikan
meningkatkan model fit (ΔOFV = -133) karena variabel
penyerapan artemether.
Sebuah aditif gabungan model kesalahan untuk kedua obat
dan metabolit sudah cukup untuk menggambarkan acak
sisa variabilitas dalam data. Hal ini tidak terduga
sejak artemether dan dihydroartemisinin sampel plasma
diperoleh dari sampel darah yang sama dan konsentrasi
yang dihitung dengan menggunakan bioanalytical simultan
Metode.
Dalam model akhir, konstanta tingkat penyerapan adalah
diatur menjadi identik dengan laju konstan antara angkutan
kompartemen karena presisi miskin penyerapan
laju konstan (RSE> 50%). IIV untuk distribusi
volume artemether dan dihydroartemisinin adalah
tetap nol karena presisi miskin (RSE> 50%). Penggabungan
dari bioavailabilitas relatif secara teoritis seharusnya
decorrelate parameter farmakokinetik (yaitu, izin
dan volume parameter) dalam pasien. Seperti yang diharapkan,
variabilitas komponen antara parameter itu
tidak berkorelasi (<50% korelasi) dalam model akhir.
The relatif singkat paruh artemether dan dihydroartemisinin
dapat menyebabkan bias dalam estimasi parameter karena
sebagian besar pengukuran konsentrasi
bawah LLOQ (yaitu 14,9% dan 47,6% dari artemether dan
13,7% dan 33,3% dari sampel yang dihydroartemisinin
bawah LLOQ secara total dan pada 10 jam setelah dosis, masing-masing).
Coding Data BLOQ sebagai data hilang dilakukan
baik tanpa kecenderungan BLOQ over-atau di bawah-memperkirakan
Data (Gambar 2). Pendirian metode M3 atau imputing
Data BLOQ dengan LLOQ / 2 hanya menyebabkan minor
perbaikan di diagnosa visual. M3 dan
LLOQ / 2 pendekatan yang mengakibatkan dalam kondisi yang jauh lebih tinggi
nomor dibandingkan dengan metode konvensional coding
BLOQ data sebagai data yang hilang, yang berarti bahwa
Model kurang kuat. Data BLOQ karena itu kode
sebagai data yang hilang dalam model akhir.
Tidak ada kovariat yang signifikan secara statistik dalam hal ini
penelitian. Artemeter ini terutama dimetabolisme oleh
sitokrom 3A4 [43] dan dihydroartemisinin oleh UGT
1A9 dan UGT 2B7 [44]. Baik hati dan usus
CYP 3A4 kegiatan telah dilaporkan diinduksi
selama kehamilan dibandingkan dengan pasca-partum wanita
[45,46]. Antara trimester kedua dan ketiga kehamilan
ada perbedaan dalam kegiatan 3A4 CYP telah
diamati [45]. Hal ini mungkin menjelaskan mengapa tidak ada efek kovariat
usia diperkirakan usia kehamilan dapat ditemukan di
artemeter penghapusan izin dalam penelitian ini. DHA adalah
dieliminasi melalui glucuronidation dan bukti yang terbatas menunjukkan
lebih tinggi UGT 1A9 dan UGT2B7 kegiatan di
waktu penyerahan dibandingkan dengan wanita yang tidak hamil
[47,48]. Namun, tidak ada efek kovariat usia diperkirakan
kehamilan ditemukan di eliminasi dihydroartemisinin
izin baik. Hal ini mungkin menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan
di UGT 1A9 dan UGT2B7 kegiatan antara
trimester kedua dan ketiga. Karena tidak ada yang tidak hamil
kelompok kontrol, kehamilan tidak dapat dievaluasi sebagai kategoris
kovariat dalam penelitian ini. Pendekatan kovariat penuh
diaplikasikan untuk memungkinkan inspeksi visual dari perkiraan
usia kehamilan berpengaruh pada CLARM / F, varm / F, CLDHA / F,
VDHA / F dan MTT (Gambar 3). Efek kovariat didistribusikan
dengan kepastian 95% antara -7.0% dan 5,5%
perubahan estimasi parameter per diperkirakan berusia gestasi
dalam beberapa minggu, membenarkan adanya signifikan
kovariat efek dari usia kehamilan diperkirakan dalam
mempelajari populasi.
Pemeriksaan prediksi numerik dari model akhir
dihitung 1,11% (95% CI 0,74-11,11%.) dan 2,96%
(95% CI, 0,74-11,85%) dari konsentrasi artemeter diamati
bawah dan di atas interval prediksi 90%,
masing. Untuk dihydroartemisinin 0% dan 0,37%
(95% CI 0,37-12,45%.) Dari pengamatan dihitung
bawah dan di atas interval prediksi 90%, masing-masing.
Ini mengindikasikan adanya prediksi over-variabilitas
dari kedua obat dan metabolit. Ini adalah
hasil masalah dengan pas penyerapan menentu
fase dan populasi penelitian yang relatif kecil (Gambar 2).
Tidak ada kasus muntah yang dilaporkan juga tidak ada
lainnya kemungkinan penjelasan untuk penyerapan diamati
karakteristik seperti terapi bersamaan. Serupa menentu
profil penyerapan telah dilaporkan sebelumnya
pada sukarelawan sehat [49] dan yang sejenis atas prediksi
dilaporkan pada anak dengan malaria tanpa komplikasi
di Tanzania [33].
The central kecenderungan konsentrasi-waktu profil
diperkirakan secara memadai dan parameter populasi
perkiraan yang kuat namun menunjukkan besar antar-individu
variabilitas seperti yang ditunjukkan oleh pemeriksaan prediktif (Tabel 2
dan Gambar 2). Semua perkiraan penyusutan berada di bawah 20%
menunjukkan keandalan parameter individu
perkiraan.
Dampak metodologi analisis
Karena tidak adanya kelompok kontrol non-hamil
Hasil harus dibandingkan dengan literatur. Mayoritas
yang farmakokinetik evaluasi artemether dan dihydroartemisinin
telah dilakukan dengan menggunakan NCA
[9,10,42]. Prosedur standar menganalisis metabolit
adalah untuk menyesuaikan dosis masukan untuk metabolit oleh
relatif perbedaan berat molekul antara orang tua
obat dan metabolit. Metabolit ini kemudian
diasumsikan diserap dari usus ke sistemik
sirkulasi. Ini tidak akurat karena obat di sebagian
kasus diserap sebagai obat induk dan kemudian dikonversi ke
metabolit in vivo. Asumsi yang sama dibuat ketika
menganalisis data menggunakan farmakokinetik terpisah
narkoba dan model metabolit. Pendekatan ini mungkin mengakibatkan
non-fisiologis perkiraan parameter untuk
metabolit ketika menganalisis data baik dengan NCA atau
terpisah modeling. Sebuah simultan farmakokinetik
obat-metabolit Model sehingga akan menghasilkan lebih akurat
dan estimasi parameter fisiologis masuk akal
untuk kedua obat dan metabolit.
Data yang diamati dievaluasi menggunakan NCA dan
orde pertama penyerapan model yang diikuti oleh onecompartment terpisah
disposisi model untuk artemether dan
dihydroartemisinin. Parameter estimasi dari teknik tersebut
pendekatan dibandingkan dengan hasil yang diperoleh dengan menggunakan
a artemeter-dihydroartemisinin simultan satu-kompartemen
disposisi model dengan orde pertama penyerapan
untuk menilai dampak farmakokinetik yang berbeda
analisis metodologi. Semua metodologi diuji dijelaskan
data cukup baik (Tabel 3). perbedaan signifikan
volume jelas distribusi dan tingkat penyerapan
konstan yang nyata ketika membandingkan NCA / terpisah
pemodelan untuk pemodelan simultan (Tabel 3). artemeter The
penyerapan laju konstan adalah sekitar dua
kali lebih tinggi menggunakan pemodelan simultan dibandingkan dengan
terpisah modeling. Volume jelas artemeter dari
distribusi diperoleh dengan pemodelan terpisah adalah sekitar
25% dan 50% lebih rendah dibandingkan dengan perkiraan
diperoleh dengan NCA dan pemodelan simultan, masing-masing.
Efek pada metabolit bahkan lebih besar dengan
kira-kira empat kali volume yang lebih rendah jelas diperkirakan
distribusi untuk dihydroartemisinin menggunakan simultan
pemodelan dibandingkan dengan dua metodologi lainnya.
Hal ini menunjukkan dengan jelas bahwa volume perkiraan distribusi
dipengaruhi oleh model penyerapan sebenarnya untuk dihydroartemisinin.
Oleh karena itu, pendekatan pemodelan yang berbeda akan mengarah
perbedaan dalam karakterisasi dari kedua penyerapan
dan fase distribusi untuk obat dan metabolit.
Meskipun pendekatan menyebabkan perbedaan yang signifikan dalam
estimasi parameter farmakokinetik, ini mungkin memiliki sedikit
klinis relevansi. Jumlah paparan dari kedua artemeter dan
dihydroartemisinin tidak berbeda nyata untuk berbeda
pendekatan. Sebuah tren paparan dihydroartemisinin rendah
setelah pemodelan terpisah dan simultan dibandingkan
untuk setelah NCA diamati. Fenomena ini disebabkan
kesulitan dengan pas fase penyerapan menentu.
Perbandingan literatur
Data yang dikumpulkan dalam penelitian ini tidak memungkinkan penyelidikan
auto-induksi karena pasien sampel hanya setelah
dosis terakhir. Namun, kenaikan 57% di eliminasi
clearance artemether dengan dosis masing-masing (auto-induksi)
telah diusulkan dalam publikasi sebelumnya [33] dan
eksposur artemeter lebih rendah ditemukan setelah beberapa
dosis [50-53]. Clearance eliminasi dalam penelitian ini
adalah 4,9 kali lipat lebih tinggi dibanding pada sukarelawan sehat Pakistan
ketika sampel setelah pemberian dosis tunggal
(15,1 L / jam / kg vs 3,11 L / h / kg). Ini bisa menjadi hasil
auto-induksi. Namun, efek dari sampling yang berbeda
skema, kehamilan, perbedaan etnis dan / atau penyakit
juga harus dipertimbangkan [42].
Cmax, AUC, tmax, T1 / 2 dan hasil CL diperoleh
NCA dan obat populasi simultan farmakokinetik
pemodelan metabolit dibandingkan dengan literatur NCA
Hasil pada Tabel 4 dan 5. Penghapusan paruh artemether
(1,96 h) yang lebih lama dibandingkan dengan eliminasi
paruh dihydroartemisinin (1,39 h), yang menunjukkan pembentukan
Tingkat terbatas penghapusan dihydroartemisinin.
Oleh karena itu, penghapusan paruh dihydroartemisinin
diperoleh dengan pemodelan kompartemen tidak mencerminkan nya
fisiologis nilai sebagai akibat dari flip-flop kinetika. Akibatnya,
NCA paruh eliminasi untuk dihydroartemisinin
dianggap sebagai nilai sebenarnya.
Perkiraan artemeter dan paparan dihydroartemisinin
pada populasi wanita Afrika hamil mirip dengan
yang dilaporkan pada pasien Thailand hamil [9]. Kedua
hadir studi dan studi sebelumnya diterbitkan di Thailand
wanita hamil [9] menunjukkan eksposur artemeter lebih rendah
tetapi dalam kisaran yang sama dibandingkan dengan satu orang dewasa tidak hamil Thailand
populasi pasien [52]. Sebaliknya, eksposur
yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan orang dewasa lain, Thailand,
non-hamil populasi pasien [54]. Dihydroartemisinin
eksposur pada ibu hamil baik Afrika dan Thailand adalah
lebih rendah dibandingkan dengan pasien dua Thailand dewasa tidak hamil
populasi [52,54]. Ini mungkin menyarankan artemeter lebih rendah
dan dihydroartemisinin paparan dalam hamil
populasi dibandingkan dengan populasi pasien yang tidak hamil.
Namun, perbandingan ini didasarkan pada dua
tersedia referensi populasi dengan etnis yang berbeda
[52,54]. Oleh karena itu, penelitian dalam seri yang lebih besar dengan tidak hamil
kelompok kontrol sangat dibutuhkan untuk lebih menilai
farmakokinetik artemether dan dihydroartemisinin
pada wanita hamil.
Kesimpulan
Dalam kesimpulan, populasi farmakokinetik properti
dari artemether dan dihydroartemisinin metabolitnya
baik dijelaskan oleh simultan obat-metabolit
model dalam 21 wanita hamil dengan P. falciparum tanpa komplikasi
malaria di Uganda. Jumlah paparan artemether
dan dihydroartemisinin agak lebih rendah di
para wanita hamil dibandingkan dengan pasien sastra dewasa
populasi. Namun, hasil ini harus
diinterpretasikan dengan hati-hati karena etnis mungkin memiliki
berdampak pada sifat farmakokinetik ini
obat. Penelitian lebih lanjut dalam seri yang lebih besar dengan kedua hamil
dan non-hamil pasien sangat dibutuhkan untuk belajar
farmakokinetik dalam kelompok rentan.
Bersaing kepentingan
The Wellcome Trust adalah amal penelitian Inggris yang berbasis medis dan
independen dari semua perusahaan obat. Ini tidak memiliki hubungan keuangan dengan
produsen baik tes diagnostik atau obat yang digunakan dalam penelitian ini.
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Penulis 'kontribusi
FN, MD, PG, SM, PP dan ET merencanakan dan melaksanakan studi klinis. NN, NL
melakukan analisis obat dan FK, JT melakukan farmakokinetik
analisis. FK, JT menyusun naskah. Semua penulis naskah terakhir
kritis untuk konten intelektual penting dan menyetujui versi final.
Ucapan Terima Kasih
Kami dengan tulus berterima kasih kepada wanita untuk kerjasama mereka dalam
menyelesaikan hal ini
penelitian. Kami berterima kasih kepada staf rajin dari Rumah Sakit Rujukan Nasional
Mbarara
(MNRH), Mbarara, Uganda. Penelitian ini merupakan inisiatif "Bantuan untuk kemiskinan
penyakit terkait di negara-negara berkembang "dan co-dibiayai oleh Médecins
Sans Frontières dan Komisi Eropa. Penelitian ini merupakan bagian dari
Wellcome Trust-Mahidol University-Oxford Kedokteran Tropis Penelitian
Terprogram, dan kolaborasi PKPDia, baik didukung oleh
Wellcome Trust of Great Britain. Alat tes narkotika didukung oleh
Malaria dalam Kehamilan (MIP) konsorsium, yang didanai melalui hibah
dari Bill dan Melinda Gates Foundation untuk Sekolah Liverpool
Kedokteran Tropis.
Penulis rincian
1Centre untuk Tropical Medicine, Nuffield Departemen Kedokteran Klinis,
Universitas Oxford, Oxford, Inggris. 2Mahidol-Oxford Tropical Medicine Penelitian
Unit, Fakultas Kedokteran Tropis, Universitas Mahidol, Bangkok, Thailand.
3Epicentre, Paris, Perancis. 4Epicentre, Mbarara, Uganda. 5Center untuk Vaksin
Pembangunan, Universitas Maryland School of Medicine, Baltimore, MD,
USA. 6Mbarara, Universitas Sains & Teknologi, Mbarara, Uganda.
7Shoklo Malaria Research Unit, Mae Sot, Thailand.
Referensi
1. Organisasi Kesehatan Dunia: Dunia Laporan malaria. 2011.
2. Dellicour S, Tatem AJ, Guerra CA, Salju RW, ter Kuile FO: Mengukur
jumlah kehamilan yang berisiko malaria pada tahun 2007: sebuah studi demografi.
PLoS Med 2010, 7: e1000221.
3. Rogerson SJ, Hviid L, Duffy PE, Leke RF, Taylor DW: Malaria dalam kehamilan:
patogenesis dan imunitas. Lancet Infect Dis 2007, 7:105-117.
4. Douglas NM, NM Anstey, Angus BJ, Nosten F, Harga RN: Artemisinin
Kombinasi terapi untuk malaria vivax. Lancet Infect Dis 2010, 10:405-416.
5. Organisasi Kesehatan Dunia: Pedoman untuk pengobatan malaria. 2010.
Tarning et al. Malaria Journal 2012, 11:293 Halaman 10 dari 12
http://www.malariajournal.com/content/11/1/293
6. El Tahir KE, Al-Kharji AM, Ageel AM: Pengaruh diethylcarbamazine dan
mefloquine pada sintesis PGI2 oleh aorta tikus dada dan miometrium
jaringan. Gen Pharmacol 1991, 22:837-846.
7. Looareesuwan S, Putih NJ, Warrell DA, melupakan aku, UG Dubach, Ranalder UB,
Schwartz DE: Studi bioavailabilitas mefloquine dan kinetika menggunakan
Teknik isotop stabil: perbandingan pasien Thailand dengan falciparum
malaria dan relawan Kaukasia sehat. Br J Clin Pharmacol 1987,
24:37-42.
8. Vyas N, Avery BA, MA Avery, Wyandt CM: Carrier-dimediasi pemisahan
artemisinin ke Plasmodium falciparum yang terinfeksi eritrosit. Antimicrob
Agen Chemother 2002, 46:105-109.
9. McGready R, Stepniewska K, N Lindegardh, Ashley EA, La Y, Singhasivanon
P, Putih NJ, Nosten F: The farmakokinetik dan artemether
lumefantrine pada wanita hamil dengan falciparum tanpa komplikasi
malaria. Eur J Clin Pharmacol 2006, 62:1021-1031.
10. McGready R, Stepniewska K, Ward SA, Cho T, G Gilveray, Looareesuwan S,
NJ putih, Nosten F: Farmakokinetik dari dihydroartemisinin mengikuti
lisan artesunat pengobatan ibu hamil dengan akut
rumit falciparum malaria. Eur J Clin Pharmacol 2006, 62:367-371.
11. Tarning J, Rijken MJ, McGready R, Phyo AP, Hanpithakpong W, Hari NP,
NJ putih, Nosten F, Lindegardh N: Populasi farmakokinetik
dihydroartemisinin dan piperaquine di hamil dan tidak hamil
wanita dengan malaria tanpa komplikasi. Antimicrob Agen Chemother 2012,
56:1997-2007.
12. Tarning J, McGready R, N Lindegardh, Ashley EA, Pimanpanarak M,
Kamanikom B, Annerberg A, NP Day, Stepniewska K, Singhasivanon P, Putih
NJ, Nosten F: Populasi farmakokinetik lumefantrine pada ibu hamil
wanita yang diobati dengan artemeter-lumefantrine untuk uncomplicated
Plasmodium falciparum malaria. Antimicrob Agen Chemother 2009,
53:3837-3846.
13. McGready R, Stepniewska K, Edstein MD, Cho T, G Gilveray, Looareesuwan S,
NJ putih, Nosten F: The farmakokinetik dan atovakuon proguanil
pada ibu hamil dengan malaria falciparum akut. Eur J Clin Pharmacol
2003, 59:545-552.
14. Nyunt MM, Adam I, Kayentao K, J van Dijk, Thuma P, K Mauff, F kecil,
Cassam Y, Guirou E, B Traore, Doumbo O, Sullivan D, P Smith, Barnes KI:
Farmakokinetik sulfadoksin dan pirimetamin di intermiten
pencegahan pengobatan malaria dalam kehamilan. Clin Pharmacol Ther 2010,
87:226-234.
15. Karunajeewa HA, Salman S, Mueller I, Baiwog F, Gomorrai S, Hukum I, Page-
Tajam M, S Rogerson, Siba P, Ilett KF, Davis TM: sifat farmakokinetik
sulfadoksin-pirimetamin pada wanita hamil. Antimicrob Agen
Chemother 2009, 53:4368-4376.
16. Hijau MD, van Eijk AM, van Ter Kuile FO, Ayisi JG, Parise ME, Kager PA,
Nahlen BL, Steketee R, Nettey H: Farmakokinetik dari sulfadoxinepyrimethamine
pada ibu hamil yang terinfeksi HIV dan tidak terinfeksi di
Kenya barat. J Infect Dis2007, 196:1403-1408.
17. Na Bangchang K, Davis TM, Looareesuwan S, Putih NJ, Bunnag D,
Karbwang J: Mefloquine farmakokinetik pada wanita hamil dengan
akut falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg1994, 88:321-323.
18. van Luin M, Van der Ende ME, Richter C, Visser M, Faraj D, Van der Ven A,
Gelinck L, F Kroon, Wit FW, Van Schaik RH, Kuks PF, Burger DM: Lower
atovaquone / proguanil konsentrasi pada pasien yang memakai efavirenz,
lopinavir / ritonavir atau atazanavir / ritonavir. AIDS 2010, 24:1223-1226.
19. Rijken MJ, McGready R, Phyo AP, Lindegardh N, Tarning J, Laochan N, Than
HH, Mu O, Win AK, Singhasivanon P, et al: Farmakokinetik
dihydroartemisinin dan piperaquine di hamil dan tidak hamil
wanita dengan malaria falciparum tanpa komplikasi. Antimicrob Agen
Chemother 2011, 55:5505-5506.
20. Tarning J, Chotsiri P, Jullien V, Rijken MJ, Bergstrand M, Cammas M,
McGready R, Singhasivanon P, Day NPJ, Putih NJ, et al: Populasi
farmakokinetik dan farmakodinamik pemodelan dan amodiaquine
desethylamodiaquine pada wanita dengan malaria vivax Plasmodium selama
dan setelah kehamilan. Antimicrob Agen Chemother 2012, Dalam pers.
21. Sagara I, Rulisa S, W Mbacham, Adam I, Sissoko K, H Maiga, Traore OB, Dara
N, Dicko YT, Dicko A, Djimdé A, Jansen FH, Doumbo OK: Efektifitas dan
keamanan dosis tetap artesunat-sulphamethoxypyrazine-pirimetamin
dibandingkan dengan artemeter-lumefantrine untuk pengobatan
falciparum tanpa komplikasi malaria di Afrika: a multisenter acak
persidangan. Malar J 2009, 8:63.
22. Abdulla S, Sagara I, Borrmann S, D'Alessandro U, Gonzalez R, M Hamel,
Ogutu B, Mårtensson A, Lyimo J, H Maiga, Sasi P, Nahum A, Bassat Q, Juma
E, L Otieno, Björkman A, Beck HP, Andriano K, Sepupu M, G Lefevre, Ubben
D, Premji Z: Efektifitas dan keamanan artemeter-lumefantrine dispersible
tablet dibandingkan dengan tablet komersial hancur pada bayi Afrika dan
anak-anak dengan malaria tanpa komplikasi: acak, satu-buta,
multisenter sidang. Lancet 2008, 372:1819-1827.
23. Hatz C, Soto J, Nothdurft HD, Zoller T, T Weitzel, Loutan L, Bricaire F, F Gay,
Burchard GD, Andriano K, G Lefevre, De Palacios PI, Genton B: Pengobatan
akut malaria falciparum tanpa komplikasi dengan artemeter-lumefantrine
pada populasi nonimmune: keselamatan, kemanjuran, dan farmakokinetik
penelitian. Am J Trop Med HYG 2008, 78:241-247.
24. McGready R, Tan SO, Ashley EA, Pimanpanarak M, Viladpai-Nguen J,
Phaiphun L, Wustefeld K, M Barends, Laochan N, Keereecharoen L,
Lindegardh N, P Singhasivanon, Putih NJ, Nosten F: Sebuah acak
dikontrol percobaan artemeter-lumefantrine dibandingkan artesunat untuk
plasmodium falciparum tanpa komplikasi pengobatan pada kehamilan. PLoS
Med 2008, 5: e253.
25. Piola P, Nabasumba C, E Turyakira, Dhorda M, N Lindegardh, Nyehangane D,
Snounou G, Ashley EA, McGready R, Nosten F, Guerin PJ: Efektifitas dan
keamanan artemeter-lumefantrine dibandingkan dengan kina pada ibu hamil
wanita dengan tidak rumit malaria Plasmodium falciparum: an openlabel,
acak, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2010, 10:762-769.
26. Ashley EA, Stepniewska K, N Lindegardh, Annerberg A, A Kham, Brockman
A, Singhasivanon P, Putih NJ, Nosten F: Berapa banyak lemak yang diperlukan untuk
mengoptimalkan bioavailabilitas lumefantrine lisan? Trop Med Int Kesehatan 2007,
12:195-200.
27. Hanpithakpong H, Kamanikom B, Singhasivanon P, NJ Putih, Hari NPJ,
Lindegardh N: Sebuah massa kromatografi cair-spektrometri tandem
metode untuk penentuan artemeter dan metabolitnya
dihydroartemisinin dalam plasma manusia. Bioanalysis 2009, 1:37-46.
28. Beal SL, Boeckman AJ, Sheiner LB: Guides NONMEM pengguna. Universitas
California di San Francisco: NONMEM Project Group; 1992.
29. Lindbom L, Pihlgren P, Jonsson EN: PSN-Toolkit-koleksi komputer
intensif metode statistik untuk non-linear pemodelan efek campuran menggunakan
NONMEM. Metode Comput Program Biomed 2005, 79:241-257.
30. Lindbom L, ejekan J, Jonsson EN: Perl-bepergian?-NONMEM (PSN)-a Perl
modul untuk pemrograman NONMEM terkait. Comput Metode Program
Biomed 2004, 75:85-94.
31. Wilkins JJ: NONMEMory: alat manajemen untuk menjalankan NONMEM. Comput
Metode Program Biomed 2005, 78:259-267.
32. Jonsson EN, Karlsson MO: Xpose-populasi S-PLUS berbasis
farmakokinetik / farmakodinamik model bangunan bantuan untuk NONMEM.
Metode Comput Program Biomed 1999, 58:51-64.
33. Hietala SF, Mårtensson A, B Ngasala, Dahlstrom S, Lindegardh N, Annerberg
A, Premji Z, Farnert A, Gil P, A Bjorkman, Ashton M: Populasi
farmakokinetik dan farmakodinamik dari artemether dan
lumefantrine selama pengobatan kombinasi pada anak dengan
falciparum tanpa komplikasi malaria di Tanzania. Antimicrob Agen
Chemother 2010, 54:4780-4788.
34. Salman S, Page-Sharp M, S Griffin, Kose K, Siba PM, Ilett KF, Mueller I, Davis
TM: Populasi farmakokinetik artemether, lumefantrine, dan mereka
masing metabolit di Papua Guinea Baru dengan anak
rumit malaria. Antimicrob Agen Chemother 2011, 55:5306-5313.
35. Gordi T, Xie R, Huong NV, Huong DX, Karlsson MO, Ashton M: A
Model farmakokinetik semiphysiological untuk artemisinin yang sehat
subyek menggabungkan autoinduction metabolisme dan firstpass saturable
hati ekstraksi. Br J Clin Pharmacol 2005, 59:189-198.
36. Ahn JE, Karlsson MO, Dunne A, Ludden TM: Kemungkinan pendekatan berbasis
untuk menangani data di bawah batas kuantifikasi menggunakan NONMEM VI. J
Pharmacokinet Pharmacodyn 2008, 35:401-421.
37. Beal SL: Cara agar sesuai model PK dengan beberapa data di bawah kuantifikasi
membatasi. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2001, 28:481-504.
38. Bergstrand M, Karlsson MO: Penanganan data di bawah batas
kuantifikasi dalam model efek campuran. AAPS J 2009, 11:371-380.
39. Jonsson EN, Karlsson MO: Otomatis model bangunan kovariat dalam
NONMEM. Pharm Res 1998, 15:1463-1468.
40. Savic RM, Karlsson MO: Pentingnya penyusutan empiris bayes
perkiraan untuk diagnostik: masalah dan solusi. AAPS J 2009,
11:558-569.
Tarning et al. Malaria Journal 2012, 11:293 Halaman 11 dari 12
http://www.malariajournal.com/content/11/1/293
41. Bergstrand M, Hooker AC, Wallin JE, Karlsson MO: Prediksi-dikoreksi
visual yang prediktif pemeriksaan untuk mendiagnosa nonlinear dicampur-efek model.
AAPS J 2011, 13:143-151.
42. Ali S, Najmi MH, Tarning J, Lindegardh N: Farmakokinetik dari artemether
dan dihydroartemisinin yang sehat relawan pria Pakistan diobati dengan
artemeter-lumefantrine. Malar J 2010, 9:275.
43. van Agtmael MA, Gupta V, van der Wösten TH, Rutten JP, van Boxtel CJ:
Jus Grapefruit meningkatkan bioavailabilitas artemether. Eur J Clin
Pharmacol 1999, 55:405-410.
44. Ilett KF, Ethell BT, Maggs JL, Davis TM, Batty KT, Burchell B, Binh TQ, le Thu
TA, Hung NC, Pirmohamed M, Taman BK, Edwards G: glucuronidation dari
dihydroartemisinin in vivo dan dengan mikrosom hati manusia dan
diungkapkan UDP-glucuronosyltransferases. Obat Metab dispos 2002,
30:1005-1012.
45. Tracy TS, Venkataramanan R, Glover DD, Caritis SN: perubahan temporal dalam
metabolisme obat (CYP1A2, CYP2D6 dan Kegiatan CYP3A) selama
kehamilan. Am J Obstet Gynecol 2005, 192:633-639.
46. Pavek P, Ceckova M, Staud F: Variasi kinetika obat dalam kehamilan. Curr
Obat Metab 2009, 10:520-529.
47. Anderson GD: Menggunakan farmakokinetik untuk memprediksi dampak dari
kehamilan dan ibu-bayi transfer obat selama menyusui. Ahli
Pendapatnya Obat Metab Toxicol 2006, 2:947-960.
48. Anderson GD: Kehamilan-induced perubahan farmakokinetik: a
mekanistik pendekatan berbasis. Clin Pharmacokinet 2005, 44:989-1008.
49. van Agtmael MA, Van Der Graaf CA, Dien TK, Koopmans RP, van Boxtel CJ:
Kontribusi dari CYP2D6 enzim dan CYP2C19 dalam
demethylation dari artemether pada subyek sehat. Eur J Obat Metab
Pharmacokinet 1998, 23:429-436.
50. van Agtmael MA, Gupta V, van der Graaf CA, van Boxtel CJ: Pengaruh
jus jeruk pada penurunan tergantung waktu artemether plasma
tingkat pada subyek sehat. Clin Pharmacol Ther 1999, 66:408-414.
51. van Agtmael MA, Cheng-Qi S, Qing JX, Mull R, van Boxtel CJ: dosis Beberapa
farmakokinetik artemether pada pasien Cina dengan tidak rumit
falciparum malaria. Int J Antimicrob Agen 1999, 12:151-158.
52. Lefevre G, Looareesuwan S, Treeprasertsuk S, Krudsood S, Silachamroon U,
Gathmann I, R Mull, Bakshi R: Sebuah uji klinis dan farmakokinetik dari enam
dosis artemeter-lumefantrine untuk multidrug-resistant Plasmodium
falciparum malaria di Thailand. Am J Trop Med HYG 2001, 64:247-256.
53. Lefevre G, Bindschedler M, Ezzet F, Schaeffer N, Meyer I, Thomsen MS:
Interaksi farmakokinetik sidang antara co-artemeter dan
mefloquine. Eur J Pharm Sci 2000, 10:141-151.
54. Karbwang J, Na-K Bangchang, Congpuong K, Thanavibul A, Wattanakoon Y,
Molunto P: Farmakokinetik dari artemether oral pada pasien dengan Thailand
rumit falciparum malaria. Fundam Clin Pharmacol 1998,
12:242-244.
doi: 10.1186/1475-2875-11-293
Mengutip artikel ini sebagai: Tarning et al:. Populasi farmakokinetik
Artemeter dan dihydroartemisinin pada wanita hamil dengan
Plasmodium falciparum malaria tidak rumit di Uganda. Malaria
Jurnal 2.012 11:293