podstawy farmakokinetyki klinicznej. działania niepożądane leków
DESCRIPTION
Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków. Dr n. med. Agnieszka Śliwińska, Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej , Uniwersytet Medyczny w Łodzi. Plan seminarium. Procesy LADME Parametry farmakokinetyczne - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/1.jpg)
Podstawy farmakokinetyki klinicznej.Działania niepożądane leków.
Dr n. med. Agnieszka Śliwińska, Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej , Uniwersytet Medyczny w Łodzi
![Page 2: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/2.jpg)
Plan seminarium• Procesy LADME • Parametry farmakokinetyczne• Niepożądane działania leków (ADR), efekt uboczny (AE)• Rodzaje działań niepożądanych leków• Klasyfikacja działań niepożądanych leków wg. Rawlins’a• Klasyfikacja FDA leków stosowanych w ciąży• Zgłaszanie działań niepożądanych leków
![Page 3: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/3.jpg)
![Page 4: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/4.jpg)
PROCESY FARMAKOKINETYCZNELADME
UWALNIANIE (Liberation)WCHŁANIANIE (Absorption)DYSTRYBUCJA (Distribution)METABOLIZM (Metabolism)WYDALANIE (Excretion) ELIMINACJA
![Page 5: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/5.jpg)
Procesy farmakokinetyczneUWALNIANIE WCHŁANIANIE DYSTRYBUCJA METABOLIZM WYDALANIE
![Page 6: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/6.jpg)
UWALNIANIEUwalnianie substancji czynnej z preparatu, który został
wprowadzony do organizmu, etapy:1. Rozpad (tabletki, kapsułki)2. Uwolnienie substancji czynnej z tabletki3. Rozpuszczenie w płynach ustrojowych
Przebieg tych procesów zależy głównie od czynników technologicznych
![Page 7: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/7.jpg)
Procesy farmakokinetyczneUWALNIANIE WCHŁANIANIE DYSTRYBUCJA METABOLIZM WYDALANIE
![Page 8: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/8.jpg)
WchłanianieProcesy związane z przejściem leku z miejsca podania do krążenia ogólnegoNajczęściej przez przewód pokarmowy po podaniu doustnym
TKANKI I NARZĄDY
żyła wrotna
żyły wątrobowe
EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA
![Page 9: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/9.jpg)
Efekt pierwszego przejściaIntensywność metabolizowania leku w czasie pierwszego
przepływu przez wątrobęMoże wykluczyć doustną drogę podawania leku lub sprawić, że
dawka podawana doustnie jest dużo większa niż równoważna jej dawka podawana dożylnie
Drogi podania:– doustna– do tętnicy wątrobowej lub żyły wrotnej– doodbytnicza (częściowo)
![Page 10: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/10.jpg)
Przykłady leków o dużym efekcie pierwszego przejścia:1. propranolol, metoprolol, acebutolol2. nifedypina, werapamil3. nitrogliceryna4. ASA, paracetamol5. petydyna, morfina6. lidokaina
Efekt pierwszego przejścia
![Page 11: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/11.jpg)
WchłanianiePozostałe drogi podania leku:
1. dożylna2. podskórna3. domięśniowa 4. doodbytnicza5. donosowa6. podjęzykowa7. wziewna8. na skórę9. do worka spojówkowego
![Page 12: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/12.jpg)
WchłanianieCzynniki determinujące wybór drogi podania leku:
- właściwości fizykochemiczne leku- oczekiwany początek działania leku- docelowe miejsce działania leku - stan ogólny pacjenta- wiek pacjenta
![Page 13: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/13.jpg)
Przechodzenie leków przez błony biologiczne
Dyfuzja bierna, ułatwiona, przez pory– rozpuszczalność w tłuszczach– pH– wielkość cząsteczki
Transport aktywny za pośrednictwem nośnikówPinocytoza
![Page 14: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/14.jpg)
Dostępność biologiczna (F)(biodostępność)
Ułamek dawki substancji leczniczej, który dostaje się w formie aktywnej farmakologicznie do krążenia ogólnego po podaniu pozanaczyniowym oraz szybkość, z jaką ten proces zachodzi
![Page 15: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/15.jpg)
Czynniki determinujące dostępność biologiczną;• droga podania
(po podaniu dożylnym = 1 (100%)
• właściwości fizykochemiczne preparatu – warunkują szybkość i ilość substancji czynnej uwolnionej z postaci leku
(rozpuszczalność, lipofilność, stopień zjonizowania, masa cząsteczkowa, substancje pomocnicze)
• stan fizjopatologiczny organizmu (zmiany pH lub motoryki przewodu pokarmowego, choroby przewodu pokarmowego lub wątroby)
• efekt pierwszego przejścia
• interakcje pomiędzy lekami lub lekiem i treścią pokarmową w miejscu wchłaniania
![Page 16: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/16.jpg)
Dostępność biologiczna
Bezwzględnaporównanie badanego leku podanego pozanaczyniowo z tym samym lekiem podanym donaczyniowo
EBA =
Względnaporównanie preparatu badanego z preparatem standardowym o znanej dostępności biologicznej
EBA =
EBA - Extend of Bioavailability
D iv. x AUC po.D po. x AUC iv.
Ds x AUCbDb x AUCs
s – preparat standardowy b – preparat badany
![Page 17: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/17.jpg)
Podsumowanie1. Obliczyć biodostępność teofiliny podanej dożylnie (F=
100%) w dawce 80 mg w postaci aminofiliny. Aminofilina ulega we krwi deestryfikacji w wyniku czego powstaje 80% teofiliny (aktywna) oraz 20% etylenodiaminy (nieaktywna).
2. Obliczyć biodostępność leku podanego doustne w dawce 100 mg, z czego wchłonięciu uległo 80% dawki, a w wyniku efektu pierwszego przejścia 20% dawki wchłoniętej uległo zmetabolizowaniu do nieaktywnych metabolitów.
3. W Jakim celu oblicza się względną dostępność biologiczną?
![Page 18: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/18.jpg)
Rozwiązanie1. F = 80 mg x 0,8 = 64 mg teofiliny2. F = 100 mg x 0,8 x 0,8 = 64 mg3. Preparaty tego samego leku mogą różnić się
biodostępnością w efekcie może dojść do niepowodzenia terapeutycznego (niższa F) lub wystąpienia objawów toksycznych (wyższa F)
![Page 19: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/19.jpg)
Wykorzystując rycinę omów wchłanianie felodypiny
![Page 20: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/20.jpg)
Oceniane parametry farmakokinetyczneOceniane parametry farmakokinetyczne
Cmax - stężenie maksymalne
T- Cmax - czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego
Cmax - stężenie maksymalne
T- Cmax - czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego
Stężenie leku w osoczu
Czas ~
AUC (Area under the Curve) - pole pod krzywą stężenia leku we krwi zależne od czasu
AUC (Area under the Curve) - pole pod krzywą stężenia leku we krwi zależne od czasu
T- Cmax
Cmax
AUC
![Page 21: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/21.jpg)
Oceniane parametry farmakokinetyczneOceniane parametry farmakokinetyczne
Stężenie leku w osoczu
Czas ~
Cmax
MTC – Minimal Toxic Concentration
(minimalne stężenie toksyczne)
MEC – Minimal Effective Concentration
(minimalne stężenie terapeutyczne)
MTC
MEC
zakres stężeń terapeutycznych
![Page 22: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/22.jpg)
Procesy farmakokinetyczneUWALNIANIE WCHŁANIANIE DYSTRYBUCJA METABOLIZM WYDALANIE
![Page 23: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/23.jpg)
DystrybucjaProces rozmieszczania leku w płynach i tkankach organizmu
Czynniki warunkujące dystrybucję:
• szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki (pojęcie kompartmentu)
• szybkość transportu przez błony biologiczne• wiązanie z białkami
![Page 24: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/24.jpg)
KompartmentTo zespół tkanek, narządów lub płynów ustrojowych, w
których lek i jego metabolity są rozmieszczone homogenicznie
KOMPARTMENT CENTRALNY (PŁYTKI)Stężenie leku natychmiast osiąga stan równowagi ze stężeniem we krwi
KOMPARTMENT TKANKOWY (GŁĘBOKI)Lek osiąga stan równowagi stężeń z kompartmentem centralnym po upływie czasu od zakończenia dystrybucji
osocze MózgSerceWątrobaNerkiErytrocytyInne tkanki dobrze ukrwione
Tkanka tłuszczowaSkóraMięśnieInne tkanki słabiej ukrwione
MODEL JEDNOKOMPARTMENTOWY MODEL DWUKOMPARTMENTOWY
![Page 25: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/25.jpg)
Objętość dystrybucji Vd
Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której po równomiernym rozmieszczeniu lek miałby stężenie takie jak we krwi
Vd bezwzględna - wyrażana w litrach
Vd względna – wyrażana w litrach/kilogram
Vd = A/CA – ilość leku w organizmie [mg]C - stężenie leku we krwi [mg/L]
![Page 26: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/26.jpg)
Objętość dystrybucji znaczenie praktyczne
Vd = 5l - dystrybucja ograniczona jest do krwi
Vd = 10-20l - przenikanie leku do płynów
zewnątrzkomórkowych
Vd = 25-35l - przenikanie leku do płynów
wewnątrzkomórkowych
Vd = 40l - rozmieszczanie we wszystkich płynach
organizmu
Vd > 100l - lek silnie kumuluje się w tkankach
![Page 27: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/27.jpg)
Objętość dystrybucji znaczenie praktyczne
Obliczenie dawki nasycającej A = Vd x C
Dawka nasycająca (Ld) =
Vd – objętość dystrybucji
Ct – stężenie terapeutyczneBW – masa ciała w kgF – dostępność biologiczna
Vd x Ct x BW
F
![Page 28: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/28.jpg)
Wiązanie z białkamiOdwracalny proces powstawania kompleksu lek-białko
Znaczenie kliniczne ma wówczas, gdy stopień wiązania leku z białkami jest większy niż 80%
Lek związany z białkami:
- jest nieaktywny farmakologicznie- nie może przechodzić przez błony biologiczne- nie ulega metabolizmowi- nie może być wydalony
Zmniejszenie stopnia wiązania leku skutkuje:– wzrostem siły działania leku– skróceniem czasu działania leku
![Page 29: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/29.jpg)
Stopień wiązania leku z białkami zależy od:
– stężenia leku (wysycenie miejsc wiążących już w zakresie stężeń terapeutycznych dla salicylanów, fenylbutazonu, kwasu walproinowego, prednizolonu)
– powinowactwa leku do miejsc wiążących– stężenia białek (wydolność nerek, wątroby, wiek, stan odżywienia
itp...)– obecności substancji egzogennych (leki, trucizny
środowiskowe) i endogennych (kwasy tłuszczowe, bilirubina, mocznik, hormony)
– pH osocza (spadek wiązania np. barbituranów z białkami w kwasicy)
![Page 30: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/30.jpg)
Przykłady leków o dużym stopniu wiązania z białkami:
– Pochodne kumaryny– Chlorpropamid– Fenylobutazon– Salicylany– Sulfonamidy– Penicyliny
![Page 31: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/31.jpg)
Procesy farmakokinetyczneUWALNIANIE WCHŁANIANIE DYSTRYBUCJA METABOLIZM WYDALANIE
![Page 32: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/32.jpg)
MetabolizmSzereg procesów biochemicznych, których głównym celem jest
unieczynnienie leku oraz ułatwienie jego eliminacjI z organizmu
Podstawowe miejsce
Pozostałe:- jelita- nerki- śledziona- skóra- płuca- osocze- mięśnie
wątroba
![Page 33: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/33.jpg)
Metabolizm
![Page 34: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/34.jpg)
MetabolizmProcesy I fazy prowadzą do:
- inaktywacji leku macierzystego- aktywacji proleku do czynnej farmakologicznie postaci
(enalapril)
- powstania metabolitu aktywnego farmakologicznie
(imipramina)
- powstania metabolitu toksycznego(paracetamol)
Procesy II fazy prowadzą zwykle do powstania związków nieczynnych farmakologicznie
![Page 35: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/35.jpg)
Czynniki wpływające na metabolizm leków
1. Wiek pacjenta:- Noworodki – niedojrzały układ mikrosomalny
- Małe dzieci – przyspieszony metabolizm- Chorzy w wieku podeszłym – zmniejszenie aktywności enzymów mikrosomalnych
1. Płeć (mężczyźni metabolizują szybciej)
2. Stany chorobowe (niewydolność krążenia, marskość wątroby)
3. Interakcje lekowe
4. Czynniki genetyczne
![Page 36: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/36.jpg)
Izoenzymy cytochromu P-450Najważniejsze: CYP 1A2
CYP 2C9CYP 2C19CYP 2D6CYP 2E1CYP 3A4
Czynniki warunkujące aktywność izoenzymów:- polimorfizm genetyczny- indukcja i inhibicja
![Page 37: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/37.jpg)
Znaczenie kliniczne indukcji i inhibicji
zmiana siły działania stosowanego induktora / inhibitora i innych stosowanych jednocześnie leków
Indukcja: → osłabienie siły działania i skrócenie czasu działania w
przypadku metabolitów nieaktywnych lub mniej aktywnych
→ wzrost siły działania w przypadku metabolitów bardziej aktywnych
→ możliwość działania toksycznego innych stosowanych jednocześnie leków w przypadku odstawienia induktora po uprzedniej korekcji ich dawki
![Page 38: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/38.jpg)
Leki a izoenzymy cytochromu P-450
Inhibitory
Cymetydyna PropranololErytromycynaDoustne leki antykoncepcyjneCiprofloksacynaSok z grapefruita
Induktory
Alkohol etylowy
BarbituranyNikotynaRifampicyna
![Page 39: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/39.jpg)
Procesy farmakokinetyczneUWALNIANIE WCHŁANIANIE DYSTRYBUCJA METABOLIZM WYDALANIE
![Page 40: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/40.jpg)
WydalanieProcesy związane z usuwaniem leku z organizmuDrogi wydalania:
– Przez nerki (większość leków)– Z żółcią (makrolidy, glikozydy)– Ze śliną (fenytoina)– Z powietrzem wydychanym (alkohol, środki znieczulenia
ogólnego)– Z potem (witamina B1)
![Page 41: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/41.jpg)
Poprzez zmianę pH moczu można wpłynąć na proces wydalania leków przez nerki
Alkalizacja moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych kwasów
(ASA, barbiturany, sulfonamidy)
Zakwaszanie moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych zasad
(kodeina, morfina, chinina)
![Page 42: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/42.jpg)
Klirens leku (Cl)
Objętość osocza całkowicie oczyszczonego z leku w jednostce czasu przez narząd eliminujący ten lek z organizmu
Cl = K x Vd
Klirens całkowityClT = ClR + ClH + ClX
Przykład Propranolol ClT=849 ml/min, ClH = 840 ml/ml, ClR = 8
ml/min
![Page 43: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/43.jpg)
Biologiczny okres półtrwania
Czas, po upływie którego stężenie leku we krwi, po zakończonej dystrybucji zmniejsza się o połowę
Pozwala określić odstępy dawkowania leków
t½ = t½ =
0,693
K
0,693 x Vd
Cl
![Page 44: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/44.jpg)
Biologiczny okres półtrwania zależy od:
– czynniki genetyczne– płeć– wiek– wydolności układu krążenia, wątroby i
nerek– stan enzymów mikrosomalnych wątroby
![Page 45: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/45.jpg)
Stała eliminacji (K)
Określa szybkość usuwania określonej porcji leku z kompartmentu centralnego jako konsekwencji metabolizmu i wydalania
K reprezentuje również frakcję objętości dystrybucji, która zostaje oczyszczona z substancji leczniczej w jednostce czasu
K =
K – stała eliminacjiCl – klirens lekuVd – objętość dystrybucji
Cl
Vd
![Page 46: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/46.jpg)
Dawka podtrzymująca
Ld =
Cl - klirens leku Css
p – stężenie stacjonarne leku
T - odstęp dawkowaniaF – dostępność biologiczna
Cl x Cssp x T
F
![Page 47: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/47.jpg)
Stężenie stacjonarne
Stan równowagi pomiędzy ilością leku wprowadzanego do organizmu i przez niego wydalanego (metabolizm + eliminacja)
Uwarunkowane głównie przez podawanie kolejnych dawek leku oraz klirens leku
Spadek klirensu może stwarzać ryzyko przedawkowania!!!
Jest ono osiągane po 4-5 okresach t½ od podania pierwszej dawki
![Page 48: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/48.jpg)
Farmakokinetyka
Liniowa - szybkość procesów farmakokinetycznych jest proporcjonalna do stężenia leku
Nieliniowa - szybkość procesów farmakokinetycznych zmienia się wraz ze zmianą stężenia leku w sposób nieliniowy
![Page 49: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/49.jpg)
Farmakokinetyka liniowaFarmakokinetyka liniowa
Stężenie leku w osoczu
Podana dawka leku
zależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki zależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki
D1 D2
C1
C2
![Page 50: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/50.jpg)
Farmakokinetyka liniowaFarmakokinetyka liniowa
Szybkość procesów farmakokinetycznych
Stężenie leku w osoczu
zależność szybkości procesów farmakokinetycznych od stężenia leku w osoczuzależność szybkości procesów farmakokinetycznych od stężenia leku w osoczu
![Page 51: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/51.jpg)
Charakterystyka procesów przebiegających według kinetyki liniowej
– t½, Vd, Cl jest stały, niezależny od dawki
– AUC jest proporcjonalne do dawki
– stężenie w stanie stacjonarnym jest proporcjonalne do dawki
![Page 52: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/52.jpg)
Farmakokinetyka nieliniowaFarmakokinetyka nieliniowa
Stężenie leku w osoczu
Podana dawka leku
zależność stężenia leku w osoczu od podanej dawkizależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki
D1
D2
C1
C2
![Page 53: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/53.jpg)
Farmakokinetyka nieliniowaFarmakokinetyka nieliniowa
Szybkość procesów farmakokinetycznych
Stężenie leku w osoczu
zależność szybkości procesów farmakokinetycznych od stężenia leku w osoczuzależność szybkości procesów farmakokinetycznych od stężenia leku w osoczu
wysycenie enzymów i białek transportujących!!!
![Page 54: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/54.jpg)
Charakterystyka procesów przebiegających według kinetyki nieliniowej
– szybkość procesów eliminacji nie jest proporcjonalna do stężenia leku
– t½ ulega wydłużeniu wraz ze wzrostem dawki
– AUC i stężenie w stanie stacjonarnym nie jest proporcjonalne do ilości leku
![Page 55: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/55.jpg)
Zagrożenia wynikające z kinetyki nieliniowej
! niewielkie zmiany dawkowania mogą prowadzić do ujawnienia działania toksycznego
! eliminacja i osiągnięcie stanu stacjonarnego mogą wydłużać się w sposób nieoczekiwany
![Page 56: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/56.jpg)
Leki podlegające prawom kinetyki nieliniowej
– Salicylany– Fenytoina– Prednizolon– Dikumarol– Teofilina– Winkrystyna– TLPD (po przedawkowaniu)
![Page 57: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/57.jpg)
Podsumowanie
1.Obliczyć dawkę nasycającą digoksyny dla mężczyzny o masie 70 kg, mając następujące dane Vd = 7,3 L/kg, Ct = 1,5 ng/mL, F = 0,62, BW = 70 kg
![Page 58: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/58.jpg)
Rozwiązanie
1. Dawka nasycająca = Vd x Ct x BW/F = 7,3 [L/kg] x 1,5 [mg/L] x 70 kg / 0,62 = 1,2 mg
![Page 59: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/59.jpg)
Działania niepożądane leków
![Page 60: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/60.jpg)
Farmaksologia
nauka zajmująca się objawami niepożądanymi działania leków
![Page 61: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/61.jpg)
Działanie niepożądane (ADR - adverse drug reaction)
Każda szkodliwa i niezamierzona reakcja organizmu występująca po zastosowaniu leku w dawkach przeciętnie stosowanych zgodnie ze wskazaniami (które służą zapobieganiu, diagnozie lub leczeniu)
![Page 62: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/62.jpg)
Efekt uboczny/ zdarzenie niepożądane (AE adverse event)Każda niepożądana reakcja, występująca
u pacjenta lub osoby biorącej udział w badaniu klinicznym, niezależnie od tego czy jest uznana za związaną z danym lekiem, czy też nie.
![Page 63: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/63.jpg)
Działanie toksyczne
Powstaje w wyniku przedawkowania leku (przekroczenie maksymalnej dawki leczniczej)
![Page 64: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/64.jpg)
Czynniki sprzyjające wystąpieniu ADR
- Cechy leku: właściwości fizykochemiczne, farmakokinetyczne, farmakodynamiczne, postać leku, stosowana dawka, częstość i droga podawania oraz interakcje z innymi lekami.
- Cechy osobnicze chorego:- fizjologiczne: wiek, płeć, masa ciała, uwarunkowania
genetyczne, ciąża, wysiłek fizyczny, sposób odżywiania- patologiczne: choroby współistniejące
- uczulenie na leki- stosowanie używek: alkohol, tytoń- szkodliwy wpływ środowiska
![Page 65: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/65.jpg)
Klasyfikacja kliniczna działań niepożądanych Rawlins’a
• Reakcje typu A• Reakcje typu B• Reakcje typu C• Reakcje typu D• Reakcje typu E
![Page 66: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/66.jpg)
• Przewidywalne - zależne od właściwości farmakologicznych leku • Interakcje międzylekowe• odwracalne i ustępują już po obniżeniu dawki• stanowią 70-80% wszystkich działań niepożądanych• Przykłady: kaszel po zastosowaniu inhibitorów konwertazy angiotensyny.
Działanie niepożądane leków typu A (drug actions)
![Page 67: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/67.jpg)
Działanie niepożądane leków typu B (patient reactions)• Nieprzewidywalne - reakcje niezależne od dawki i
mechanizmu działania leku• często o podłożu immunologicznym, o lekkim lub ciężkim
przebiegu, nawet zagrażające życiu• Stanowią 20-25% działań niepożądanych• reakcje alergiczne, które mogą być:
– ostre i przenoszone przez immunoglobuliny typu IgE lub IgG (wstrząs anafilaktyczny, reakcje skórne)
– wynikiem procesów autoimmunologicznych (układowy toczeń rumieniowaty)– reakcją typu Arthusa, przenoszoną przez immunoglobuliny IgG i IgM (do tej grupy należy
choroba posurowicza)– wynikiem dziedzicznych skłonności czy cech np. deficyt dehydrogenazy glukozo-6
fosforanowej, nietypowy metabolizm, kumulacja toksycznych metabolitów
•
![Page 68: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/68.jpg)
Różnice pomiędzy niepożądanymi działaniami leków typu A i B
Typ A Typ B
możliwe do przewidzenia nieprzewidywalne
zwykle zależne od dawki rzadko zależne od dawki
występują często występują rzadko
rzadko są powodem zgonu związane z wyższą w stosunku do typu Aczęstością zgonów
zmniejszone nasilenie lub ustąpienie po zmniejszeniu dawki
zwykle wymagają przerwania podawania leku
![Page 69: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/69.jpg)
Działanie niepożądane leków typu C (not true drug actions)Reakcje występujące często przy podawaniu
określonego leku, ale nie można jednoznacznie powiązać ich z tym lekiem
Przykłady: zakrzepica u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne.
![Page 70: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/70.jpg)
Działanie niepożądane leków typu D (retarded actions)Reakcje pojawiające się z opóźnieniem
Przykłady: działanie teratogenne talidomidu, uszkodzenie serca po antracyklinach (nawet po 15 latach od zakończenia leczenia)
![Page 71: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/71.jpg)
Działanie niepożądane leków typu E
Reakcje występujące po nagłym odstawieniu leku, powodujące zaostrzenie objawów choroby ponad poziom na którym te objawy byłyby, gdyby leku w ogóle nie zastosowano
Przykłady: zwiększenie poziomu gastryny prowadzące do wyrzutu HCl w żołądku po odstawieniu antagonistów receptorów H2 w żołądku
![Page 72: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/72.jpg)
Rodzaje działań toksycznych
– Działanie hepatotoksyczne– Działanie nefrotoksyczne– Działanie kardiotoksyczne– Działanie ototoksyczne– Działanie teratogenne– Działanie karcynogenne
![Page 73: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/73.jpg)
Działanie hepatotoksyczne
– Uszkodzenie hepatocytów i wątroby najczęściej w wyniku biotransformacji leków zachodzącej przy współudziale cytochromu P450
– Objawia się podwyższonym stężeniem AspAT i AlAT lub stanem zapalnym
– Paracetamol przyjmowany w dawkach przekraczających dawki lecznicze może tworzyć metabolity o silnym działaniu hepatotoksycznym, uszkodzenie wątroby może nastąpić gdy wyczerpane zostaną zasoby glutationu wątrobowego niezbędnego do unieszkodliwienia toksycznego metabolitu N-acetylobenzochinoiminy, proces ten może być nasilony w przypadku równoczesnego podania związków będących induktorami układów enzymatycznych wątroby
![Page 74: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/74.jpg)
Działanie nefrotoksyczne• Nerki jako narząd odpowiedzialny za wydalanie leków lub ich
metabolitów w szczególny sposób narażony jest na szkodliwe działanie leków
• Objawia się to: zagęszczeniem moczu, zwiększeniem stężenia leku w kanalikach nerkowych
• Szkodliwe może byś również krystalizacja leku w wyniku zmiany pH moczu
• Leki wykazujące działanie nefrotoksyczne:– Antybiotyki aminoglikozydowe – jako związki o silnym charakterze zasadowym
wiążą się z fosfoinozytolowymi fragmentami błon cewki nerkowej oraz tworząc kompleksy zaburzają czynność komórek i prowadzą do ich martwicy
– Diagnostyczne środki cieniujące – zwiększenie radiologicznych środków uszkadza cewke nerkową
• Kontrolę funkcji nerek należy prowadzić w przypadku terapii lekami przeciwnowotworowymi, przeciwwirusowymi, immunosuupresyjnymi
• Działanie nefrotoksyczne jest zwykle odwracalne
![Page 75: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/75.jpg)
Działanie kardiotoksyczne
• Wydłużenie odstępu QT w EKG co jest związane z wpływem leków na kanały potasowe w kardiomiocytach, prowadzące do zaburzenia kurczliwości mięśnia sercowego predysponujących do arytmii komorowych, migotania komór i nagłej śmierci
• Przykłady: leki z grupy fluorochinolonów, antybiotyki makrolidowe, neuroleptyki
• Antybiotyki antracyklinowe generują tworzenie wolnych rodników hydroksylowych w wyniku przemiany chinonów do hydrochinonów, które powodują peroksydację lipidów i zaburzają czynność błon komórkowych (wpływ na wymianę Na+ i Ca2+). Wzrost stężenia Ca2+ wewnątrz kardiomiocytów zaburza kurczliwość i rytm serca
![Page 76: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/76.jpg)
Działanie ototoksyczne
• Degeneracja komórkowa lub upośledzenie czynności ucha wewnętrznego
• Antybiotyki aminoglikozydowe (gentamycyna, streptomycyna, tobramycyna) tworzą trwale kompleksy, które zaburzają funkcję komórek nabłonka zmysłowego ślimaka w wyniku ich kumulacji w limfie ucha środkowego (może pojawić się już po kilku dniach leczenia)
• Cytostatyki, szczególnie związki platyny również uszkadzają narząd słuchu ( nawet u 30% leczonych)
![Page 77: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/77.jpg)
Działanie rakotwórcze (Działanie karcynogenne )• może wystąpić dopiero po dłuższym okresie utajenia• leki rakotwórcze: niektóre środki cieniujące, leki stosowane w
nadczynności tarczycy, cytostatyki, uretany, sulfonamidy, izoniazyd, estrogeny i gryzeofulwina– karcynogeny genotoksyczne (mutageny) - działają bezpośrednio na
DNA, pobudzają transformację nowotworową przez zmiany w protoonkogenach lub genach supresorowych.
– karcynogeny epigenetyczne - nie powodują uszkodzeń genetycznych lecz zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia nowotworu w wyniku nieprawidłowego różnicowania komórek
![Page 78: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/78.jpg)
Działanie embriotoksyczne, embriopatie– w okresie organogenezy zarodka (okres
embrionalny - do 60 dnia ciąży), – ciężkie uszkodzenia i/lub obumarcie płodu– leki embriotoksyczne: cytostatyki, talidomid– inne czynniki: niedobór kwasu foliowego, różne
związki chemiczne
![Page 79: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/79.jpg)
Działanie teratogenne ("potworotwórcze" od teratos - potwór), fetopatie• w okresie rozwoju płodu (okres płodowy - od 60
dnia ciąży do porodu)• Uszkodzenie płodu i powstanie ciężkich
wrodzonych wad rozwojowych • leki teratogenne: cytostatyki, leki
przeciwpadaczkowe, retinoidy, alkohol (najczęstsza przyczyna!), antybiotyki (penicylina, tetracykliny), sulfonamidy, talidomid (środek nasenny).
![Page 80: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/80.jpg)
Zwiększone ryzyko poronienia
występuje po zastosowaniu prostaglandyn, alkaloidów sporyszu i środków wywołujących znieczulenie ogólne
![Page 81: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/81.jpg)
Zgłaszanie działań niepożądanych
– Zgłoszenia spontaniczne od przedstawicieli zawodów medycznych
– Okresowe raporty firm farmaceutycznych dotyczące bezpieczeństwa produktu leczniczego
![Page 82: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/82.jpg)
Zgłaszanie działań niepożądanych
• Jest obowiązkiem każdego pracownika opieki zdrowotnej, jak również farmaceuty
• Zobowiązują do tego następujące akty prawne:– Ustawa z dnia 5 grudnia 1996 o zawodzie lekarza, – Ustawa z dnia 6 września 2001 Prawo Farmaceutyczne, – Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 17 lutego 2003 w
sprawie monitorowania bezpieczeństwa produktów leczniczych,
– Dyrektywa Unii Europejskiej 2001/83/EC • Działanie niepożądane powinno być zgłoszone podmiotowi
odpowiedzialnemu za wprowadzenie na rynek leku lub substancji, a w przypadku niemożności jego ustalenia do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
• Zgłoszenia krajowe są następnie przekazywane do międzynarodowej bazy danych, która mieści się w Uppsali w Szwecji
![Page 83: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/83.jpg)
Żółta Karta
![Page 84: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/84.jpg)
FormularzCIOMS
![Page 85: Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Działania niepożądane leków](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062500/56814f2a550346895dbcb667/html5/thumbnails/85.jpg)
Okresowe raporty firm dotyczące bezpieczeństwa (PSUR – Periodic Safety Update Report)– Przez pierwsze 2 lata – co 6 miesięcy
– Przez następne 3 lata – co 12 miesięcy
– Następnie ewentualnie co 5 lat przy odnowieniu rejestracji