požadavky na asmf...ich guideline q7 on good manufacturing practice guide for active pharmaceutical...

Požadavky na ASMF Active Substance Master File

Ing. Marcela Caltová Senior DMF Specialist, Zentiva [email protected] Praha, 25.dubna 2018

AGENDA

1. ASMF – Otevřená část a Uzavřená část 2. Kompilace ASMF 3. Podání ASMF (MAA, žádost o CEP) 4. Komunikace s dodavateli API 5. Nejčastější připomínky autorit

CHMP/QWP/227/02 Rev 3/Corr* Guideline on Active Substance Master File Procedure

Podrobné vědecké informace o léčivé látce a její

výrobě

Applicant's Part (AP) Otevřená část

Restricted Part (RP) Uzavřená část

ASMF = Active Substance Master File (EDMF = European Drug Master File)

ASMF (EDMF) je základní dokument o léčivé látce v rámci registračního řízení

OTEVŘENÁ ČÁST ASMF

Registrační dossier – MODUL 3.2.S

Informace pro žadatele o registraci PŘEBÍRÁ ODPOVĚDNOST ZA

KONTROLU JAKOSTI LÉČIVÉ LÁTKY

Přístupná AUTORITĚ i ŽADATELI o registraci

Podává na autoritu ŽADATEL O REGISTRACI i VÝROBCE API

OBSAH OTEVŘENÉ ČÁSTI ASMF

3.2.S.1 General Information

3.2.S.2 Manufacture

3.2.S.3 Characterisation

3.2.S.4 Control of Drug Substance

3.2.S.5 Reference Standards of Materials

3.2.S.6 Container Closure System

3.2.S.7 Stability

UZAVŘENÁ ČÁST ASMF

KNOW HOW výrobce API - DŮVĚRNÉ INORMACE

Podrobné údaje o výrobním postupu (jednotlivé kroky, podmínky) Informace o kontrole jakosti

v průběhu výroby

Přístupná pouze AUTORITĚ

Podává na autoritu PŘÍMO VÝROBCE API

OBSAH UZAVŘENÉ ČÁSTI ASMF

3.2.S.2 Manufacture


3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls 3.2.S.2.3 Control of Materials 3.2.S.2.4 Control of Critical Steps and Intermediates 3.2.S.2.5 Process Validation and/or Evaluation 3.2.S.2.6 Manufacturing Process Development

3.2.S.3.2 Impurities

JEDNOTLIVÉ KAPITOLY OTEVŘENÉ ČÁSTI ASMF


3.2.S.2 Manufacture





3.2.S.7 Stability

EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors – Drug Substance

General information

Název INN Chemický název (IUPAC) Registrační číslo CAS

3.2.S.1.1 Nomenclature

3.2.S.1

General information

Strukturní vzorec Molekulární vzorec Relativní molekulová hmotnost

3.2.S.1.2 Structure

API jako sůl/hydrát/solvát Uvést Mr a vzorec báze/kyseliny

3.2.S.1


General information

Vzhled Rozpustnost při fyziologickém pH (1.2-6.8) Rozpustnost v organických rozpouštědlech Hygroskopicita, Permeabilita pKa, pH, Log P, Bod tání Isomerie Polymorfie

3.2.S.1.3 General Properties

Rozpustnost při fyziologickém pH

Uvést v mg/ml….NE obecně

3.2.S.1




3.2.S.2 Manufacture





3.2.S.7 Stability

Manufacture

3.2.S.2.1 Manufacturer

3.2.S.2

UVÉST Výrobce API, Intermediátů, Smluvní laboratoře…..

Výrobní kroky od zavedení starting materiálu

Jméno, adresa a zodpovědnosti

Všech výrobních míst nebo zařízení zapojených do výroby nebo zkoušení


Typická velikost výrobní šarže

Manufacture

3.2.S.2.2 Description of Manuf. Process and Process Controls

3.2.S.2

ICH Guideline Q7 on Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients CPMP/ICH/4106/00 ICH Guideline Q11 on Development and Manufacture of Drug Substances (chemical entities and biotechnological / biological entities) CHMP/ICH/425213/2011 ICH Q11 Guideline: Questions and Answers Version: 23 August 2017 Reflection Paper on the Requirements for Selection and Justification of Starting Materials for the Manufacture of Chemical Active Substances EMA/CHMP/CVMP/QWP/826771/2016 Corr. 1

Stručný popis výrobního postupu od SM po finální API

POZOR NASTAVENÍ STARTING MATERIÁLŮ/JUSTIFIKACE

Reakční schéma x Flow chart

Všechna používaná rozpouštědla, reakční činidla, katalyzátory

pro SM, ITMs a finální API Sumární a strukturní vzorce,

název, Mr

EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors – Drug Substance



3.2.S.2 Manufacture





3.2.S.7 Stability

Characterisation

3.2.S.3.1 Elucidation of Structure and Other Characteristics

3.2.S.3

Lékopisná API Srovnání s CRS standardem (IR, UV)

Isomerie - geometrická, optická

Fyzikálně- chemické vlastnosti (viz.S.1.3)

Polymorfie - přehled známých polymorfů průkaz konkrétního - XRD, DSC…jeho kontrola, stabilita

PSD (je-li kritický parametr)

Nelékopisná API Ověření struktury (IR, UV, NMR, MS, elementární analýza….komentář, spektra)


Characterisation


3.2.S.3

Přehled potencionálních

nečistot od SM po finální API

Příbuzné látky (SM, INTM, degradační

a vedlejší produkty

Mutagenní nečistoty

Elementární nečistoty

Reagenty

Katalyzátory

Informace o syntetizovaných standardech nečistot, potvrzení struktury

Přehled skutečně nalezených nečistot – 3 šarže

Rozpouštědla


Characterisation


3.2.S.3

ICH Q3A(R2) Impurities in New Drug Substances ICH Q3C(R5) Impurities: Guideline for Residual Solvents ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities ICH Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances ICH M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk

Nastavení specifikací, hodnocení a limity PŘÍBUZNÉ LÁTKY dle ICH Q3A MUTAGENNÍ NEČISTOTY dle ICH M7 ELEMENTÁRNÍ NEČISTOTY dle ICH Q3D ROZPOUŠTĚDLA dle ICH Q3C




3.2.S.2 Manufacture





3.2.S.7 Stability

Control of Drug Substance

3.2.S.4.1 Specification

3.2.S.4

Lékopisná API Zkoušky dle Ph.Eur + in-house Zbytková rozpouštědla (GC, Ztráta sušením) Elementární nečistoty Polymorfie, Mikrobiologická kvalita, Velikosti částic

Číslo specifikace/verze/datum

Nelékopisná API In-house specifikace Vzhled Identifikace (IR, UV, NMR, HPLC, Test na specifické ionty, Specifická optická rotace) Potenciální nečistoty (HPLC, GC, CE, UV-VIS) Obsah vody (Titrace, Ztráta sušením) Síranový popel Zbytková rozpouštědla (GC, Ztráta sušením) Obsah (Titrace, HPLC, GC) Polymorfie, Elementární nečistoty, Mikrobiologická kvalita, Velikosti částic

ICH Q3A(R2) Impurities in New Drug Substances ICH Q3C(R5) Impurities: Guideline for Residual Solvents ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities ICH Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances ICH M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk



3.2.S.4.2 Analytical Procedures

3.2.S.4

Popis všech metod uvedených ve specifikaci Analytické podmínky, system suitability, kvantifikace, odezvové faktory…. Uvést číslo metody dle Ph.Eur./Kód vlastní metody



3.2.S.4.3 Validation of Analytical Procedures

3.2.S.4

Lékopisné metody Považují se za validované - ověřit vhodnost metody Pro in-house nečistoty - nutná validace

In-house metody Požadována validace Kvantitativní testy Limitní testy Obsah vody Velikost částic Mikrobiologická kvalita Doložit chromatogramy

ICH Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology

In-house metoda místo lékopisné/Transferovaná metoda Cross validace prokázat ekvivalentní výsledky



3.2.S.4.4 Batch analysis

3.2.S.4

Atesty (CoA) 3 šarží Číslo a velikost šarže Datum a místo výroby Datum analýzy Retest date Typ šarže (pilotní, výrobní) Číslo/kód specifikace

Výsledky Uvádět číselně (pokud je to možné) – NE pouze „vyhovuje“ Chromatografické metody Uvádět s ohledem na DL, LOD, LOQ

Názvy zkoušek, limity, označení nečistot V SOULADU SE SPECIFIKACÍ (S.4.1)

< LOD… nedetekované (n.d.) < LOQ… < LOQ (hodnota) < DL…… < DL (hodnota) suma… vše ≥ DL

LOD….Limit detekce LOQ….Limit kvantifikace DL….Disregard limit (Limit zanedbatelnosti)



3.2.S.4.5 Justification of Specification

3.2.S.4

Zdůvodnění specifikace, limitů dle směrnic ICH Q3A, Q6A, Q3C, Q3D, M7…

Zbytková rozpouštědla Class 2 a 3 Class 3 Class 1 (Benzen) diskutovat jako kontaminanty z rozpouštědel Elementární nečistoty Risk mangement summary (syntéza, zařízení, obaly) Diskutovat Class 1, 2A + záměrně přidané

Prokázat na 3 šaržích pod 30 % TTC /specifického limitu

Prokázát na 3 šaržcích pod 10 % ICH limitu Lze kontrolovat v rámci zkoušky Ztráta sušením (NMT 0.5 %) Prokázat na 3 šaržích pod 30 % ICH limitu

Mutagenni nečistoty Klasifikace, výpočet limitů

Prokázat na 3 šaržích pod 30 % ICH limitu

Frekvenční testování Pokud se používají v posledním kroku syntézy Vypuštění z rutinní kontroly Pokud se nepoužívají v posledním kroku syntézy




3.2.S.2 Manufacture





3.2.S.7 Stability

EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances

Reference Standards and Materials

Primární referenční standard

3.2.S.5

Lékopisná API CRS standard Není potřeba kvalifikovat Ustanoven a přijat Evropskou lékopisnou komisí

Nelékopisná API In-house standard Uvést zdroj Charakterizace a ověření struktury (viz S.3.1) CoA

Pracovní (sekundární) referenční standard Navázán na primární CoA

Standardy nečistot CoA nečistot používaných v rutinní analýze



3.2.S.2 Manufacture





3.2.S.7 Stability

Primární obal (v kontaktu s API) Food grade declaration (EC regulation EU/10/2011) Specifikace, Analyt.metody Soulad s Ph.Eur (3.1.3, 3.1.4) CoA IR spektrum

Container Closure System 3.2.S.6

Sekundární obaly Specifikace

(EC/10/2011) CPMP/QWP/4359/03, Appendix I: Guideline on plastic immediate packaging materials Ph. Eur. Chapter 3, Materials for the Production of Containers EMA Q&A part 2 on packaging, January 2009: acceptable quality standards for plastic materials to be used for containers for solid oral dosage forms and solid drug substances

Popis všech částí obalu




3.2.S.2 Manufacture





3.2.S.7 Stability

Stability

3.2.S.7.1 Stability Summary and Conclusions

3.2.S.7

Obal Stejný jako pro skladování a distribuci (soulad s S.2.6)

Stabilitní protokol Podmínky testování (Teplota, Relativní vlhkost, Frekvence) Stabilitní specifikace + metody (soulad s S.4.2) Šarže - typ, číslo, velikost, datum a místo výroby

ICH Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products ICH Q1B Stability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances and Products ICH Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products ICH Q1E Evaluation of Stability Data EMA Guideline on Stability Testing: Stability testing of existing active substances and related finished products CPMP/QWP/122/02, rev 1 corr

Na základě výsledků stabilit Navržena RETEST PERIODA a SKLADOVACÍ PODMÍNKY

Typy provedených studií Zrychlená Dlouhodobá Stresová Fotostabilitní

Souhrn výsledků a závěr


Stability

3.2.S.7.2 Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment

3.2.S.7

Závazek pokračování stabilit dle stabilitního protokolu


Závazek založení dlouhodobých stabilit na minimálně 1 výrobní šarži ročně (pokud vyrobena)

Stabilitní studie na 3 pilotních šaržích Závazek založení stabilit prvních 3 výrobních šarží vyrobených stejným postupem


Stability

3.2.S.7.3 Stability Data

3.2.S.7

Podrobné výsledky všech studií stabilit (dlouhodobé, zrychlené, stresové, fotostabilitní) včetně informací o analytických metodách


Stresové stability ZHODNOCENÍ Hmotnostní bilance, peak purity, potenciální degradační produkty


KOMPILACE ASMF ZAČÍNÁ V RANÝCH FÁZÍCH VÝVOJE API

POSOUZENÍ SYNTÉZY

Definování SM

Kvalita SM a

Intermediátů

Potencionální nečistoty

od SM – VÝROBA dle GMP

Nastavaní specifikace

API

KOMPILACE ASMF

ASMF

INFORMACE PRO KOMPILACI

ANALYTICKÝ VÝVOJ

DOKUMENTAČNÍ ODDĚLENÍ

VÝROBNÍ ZÁVOD/QC

API VÝVOJ

DODAVATELÉ SM a INTM

PODÁNÍ ASMF - MAA (REGISTRACE S ASMF)

Žadatel o registraci (Výrobce lékové

formy)

• Modul 1 (1.4.1) • Letter of access

• Modul 3 (3.2.S) • AP ASMF

Držitel ASMF (Výrobce API)

• Modul 1 (1.4.1) • Letter of access • Submission letter • Administrative details • Table of change • Info about experts

• Modul 2 (2.3.S) • QOS - AP • QOS – RP

• Modul 3 (3.2.S) • AP ASMF • RP ASMF

Registrační autorita

od 1.1.2018 eCTD povinné pro DCP/MRP/CP

CHMP/QWP/227/02 Rev 3/Corr* Guideline on Active Substance Master File Procedure


• DCP • MRP • CP • NP

CEP (Certificate of Suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia)

UDĚLUJE

Na základě předložení žádosti a

posouzení ASMF

Poplatky Simple chemical certificate 5000 € Simple TSE or herbal certificate 3000 € Renewal 1500 € Notification 1000 € Minor revision 1500 € Major revision 2000 €

Platný 5 let od 1.vydání (R0-CEP 2011-009-Rev 00) Platný neomezeně po pětileté obnově (R1-CEP 2011-009-Rev 00) Revize (R0-CEP 2011-009-Rev 01)

POUZE PRO LÉKOPISNÉ API

https://www.edqm.eu/en/certification-policy-documents-guidelines#new applications

PODÁNÍ ASMF - ŽÁDOST O CEP

Držitel ASMF (Výrobce API)

• Modul 1 • Cover Letter • Application

Form s Annexy • Modul 2

• QOS • Modul 3

• ASMF (nerozdělovat na AP a RP)

Svolení k auditu

Závazek poskytnout vzorky API na žádost

EDQM

TSE

Výroba API

dle předloženého

ASMF a v souladu s

GMP

Deklarace

Součástí žádosti Annexy

https://www.edqm.eu/en/certification-policy-documents-guidelines#new applications

Formuláře a vzory ke stažení – stránky

REGISTRACE S CEP Nutno autorizovat držitelem CEP

Uznáván ve všech členských státech a členských státech Úmluvy o vypracování Evropského lékopisu kromě Ukrajiny

Vždy přikládáme Dále požadováno

(MAH, Název produktu, MA Number)

KOMUNIKACE S DODAVATELI API

UJASNIT POŽADAVKY NA KVALITU (POLYMORF, VELIKOST ČÁSTIC)

VYŽÁDÁNÍ A ZHODNOCENÍ DOKUMENTACE (ASMF, CEP)

ŽÁDOST O DOPLNĚNÍ, VYJASNĚNÍ NEDOSTATKŮ

PŘÍPRAVA DOKUMENTACE PRO BES (IMPD)

PŘÍPRAVA DOKUMENTACE PRO REGISTRACI (s ASMF x CEP)

VÝROBCE LÉKOVÉ FORMY

POSKYTNE DODAVATELI API INFORMACE O PROCEDUŘE (DATUM PODÁNÍ, TIMELINE)

PODKLADY PRO LoA x AUTORIZACI CEP

PŘÍPRAVA ODPOVĚDÍ NA PŘIPOMÍNKY

AUTORIT

POSTREGISTRAČNÍ ZMĚNY

INFORMACE O ZMĚNÁCH V

KVALITĚ

REGISTRACE

DODAVATELÉ API

PŘIPOMÍNKY AUTORIT

KVALITA INTERMEDIÁTŮ

Nastavení timeline pro odpovědi na připomínky

VÝROBCE LÉKOVÉ FORMY

Ověřit dopad odpovědí z RP na AP

PŘIPOMÍNKY K AP ASMF

DODAVATEL API

PŘIPOMÍNKY K RP ASMF


NEJČASTĚJŠÍ PŘIPOMÍNKY AUTORIT

DISKUZE K MUTAGENNÍM NEČISTOTÁM

REDEFINICE SM

KVALITA SM

KVALITA INTERMEDIÁTŮ

POSOUZENÍ PŘENOSU

NEČISTOT DO API

Z PŮVODNÍHO SM

REDEFINICE STARTING MATERIÁLŮ SM

API

SM INTM

PŮVODNÍ DEFINICE SM

POSUN V SYNTÉZE

POZOR GMP VÝROBA

REDEFINICE SM

MŮŽE ZPŮSOBIT PRODLOUŽENÍ REGISTRAČNÍ PROCEDURY

NUTNÝ AUDIT VÝROBCE

INTERMEDIÁT

PŘÍSNĚJŠÍ POŽADAVKY NA DOKUMENTACI

VÝRAZNÝ DOPAD NA

ASMF AP I RP

MUTAGENNÍ NEČISTOTY NUTNO DISKUTOVAT OD VÝROBY STARTING MATERIÁLŮ

Příbuzné látky (SM, INTM, degradační a

vedlejší produkty Reagenty

HODNOCENÍ DVĚMI NEZÁVISLÝMI SYSTÉMY ((Q)SAR METHODOLOGIES – expert rule-based and statistical)

KLASIFIKACE dle ICH M7

ICH M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk Addendum to ICH M7: Application of the Principles of the ICH M7 Guideline to Calculation of Compound Specific Acceptable Intakes

CÍLEM

Včasná a úspěšná registrace….

Uvedení přípravku na trh..…..

Co nejméně připomínek od autorit….

požadavky na asmf...ich guideline q7 on good manufacturing practice guide for active pharmaceutical...

Documents