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PulmoonkologieCase Study - Teil 1

1DFP-Punkt

634622

Lernziel

+ Behandlung von Patienten mit NSCLC (nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom) mit ALK

Translokation im Stadium IV mit Fokus auf die Zweitlinientherapie nach Crizotinibversagen

mit freundlicher Unterstützung von

Lecture Board

+ Prim. Priv.-Doz. Dr. Bernd Lamprecht

+ Prim Dr. Markus Rauter

Experte

OA Dr. Maximilian HochmairLeiter der Onkologischen Ambulanz und Tagesklinik,

Sozialmedizinisches Zentrum Baumgartner Höhe,

Otto-Wagner-Spital und Pflegezentrum Wien

Gültig bis November 2021

Fortbildungsanbieter

+ Sozialmedizinisches Zentrum Baumgartner

Höhe Otto-Wagner-Spital und Pflegezentrum

1. Interne Lungenabteilung

Die ALK-Translokation beim nicht-

kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC:

non-small-lung-cancer) ist eine sehr

seltene Erkrankung. In Österreich, pri-

mär in Ostösterreich, sind 4,2% der

Patienten von einer ALK-Translokation

betroffen.

Trotz der Seltenheit dieser Erkrankung

in Kombination mit einer ALK-Trans-

lokation existieren sehr viele The-

rapeutika zur Behandlung. Aktuell

FDA-zugelassen sind die Wirkstoffe

Crizotinib, Ceritinib, Alectinib und

Brigatinib. Lorlatinib befindet sich in

Entwicklung und einige andere The-

rapeutika, wie z.B. Entrectinib werden

folgen. Für diese kleine Population an

Patienten existieren sehr viele Medi-

kamente, was die Entscheidung über

das Mittel der Wahl, oft erschwert.

Kapitel Einführung

+ bessere Verträglichkeit

+ längeres PFS

(11 Monate mit Crizotinib alleine)

+ kein relevanter Unterschied im OS

(overall survival)

3+print | Pulmoonkologie

In der Erstlinientherapie kam lan-

ge Zeit Crizotinib zum Einsatz, das im

Vergleich zur Chemotherapie einen

klaren Wirkungsvorteil gezeigt hat:

Aus diesem Grund war Crizotinib lange das Mittel der Wahl.

Zu den Nebenwirkungen von Crizotinib

zählen:

+ Sehstörungen

+ Transaminasen-Erhöhungen

+ Ödeme

Die Wirksamkeit von Crizotinib auf das

Gehirn ist in einem geringen Ausmaß

gegenwärtig. Sehr viele Patienten ent-

wickeln Gehirnmetastasen. Ein Pro-

gress der Erkrankung ist meistens an-

hand von Gehirnmetastasen ersichtlich.

Auch wenn die Patienten bereits Ge-

hirnmetastasen hatten, sind neue auf-

getreten. Darum ist diese Hirnaktivität

ein ganz zentrales Thema.

Therapie bei NSCLC

weitere Entwicklung

Das war der bisherige Therapie-Stan-

dard. In der weiteren Entwicklung

wurde vor allem Alectinib und Ceriti-

nib in der zweiten Linie nach Crizoti-

nib-Versagen eingesetzt. Mit Alectinib

wurde ein PFS (progression free suri-

val) von ca. 8-9 Monaten, mit Ceritinib

ein PFS von ca. 5-6 Monaten erreicht.

Auf dieser Basis wurde die AL-

TA-2L-Studie präsentiert. Dabei han-

delt es sich um eine zweiarmige Studie

(Arm A mit 90mg, Arm B mit 180mg

Brigatinib), bei der primär Brigati-

nib zum Einsatz kam, dessen Wirk-

weise genauer untersucht wurde. Die

Zweiarmigkeit der Studie sollte die

Verträglichkeit beider Dosierungen

untersuchen. Diese unterschiedliche

Betrachtung der Dosierungen sollte

die Begleiterscheinung, dass die An-

wendung mit Brigatinib Pneumonitis

hervorrufen kann, näher beleuchten.

Tab. 1.: Ergebnisse der ALTA-2L-Studie

Die Ergebnisse zeigen, dass Arm B

mit 180mg Brigatinib ein deutlich

besseres PFS erzielt wurde. Bei der

ALTA-2-L-Studie wurde zuerst

mit 90mg gestartet und nach einer

7-tägigen lead-in Phase auf 180mg

gesteigert. Bei dieser Patienten-

gruppe konnte mit Brigatinib ein

PFS von 15 Monaten nach Crizo-

tinib-Versagen erzielt werden, bei

Patienten mit Hirnmetastasen so-

gar über 18 Monate.

Im Vergleich mit dem bisher verfüg-baren Ceritinib und Alectinib ist eine deutliche Verbesserung des PFS nach Crizotinib-Versagen nachweisbar.

Für Alectinib existieren bereits gute Daten in der Erst-

lininentherapie. Es wird sich weisen inwieweit sich Bri-

gatinib und Lorlatinib nach Crizotinib - oder später nach

Alectinib-Versagen - positionieren werden.

4 +print | Pulmoonkologie

Ausblick

Klinisch relevante Kern-Nebenwirkungen

+ Pneumonitiden in 1-2 % der Fälle (bei Auftreten einer Pneumonitis in der ersten Woche; Dosierung: 90mg, nach einer Woche steigert man auf 180mg wenn keine Pneumonitis auftritt)

+ Ödeme

+ ein CK-Anstieg (Creatinkinase) mit Muskelspasmen

Infobox

+ PFS progression-free survival/progressionsfreies Überleben

overall survival/Gesamtüberleben

ALK in Lung Cancer Trial of AP26113

Food and Drug Administration, dt. Behörde für Lebens- und Arzneimittel

Creatinkinase

+ OS

+ ALTA 2-L-Studie

+ FDA

+ CK

5+print | Pulmoonkologie

Frau M verbringt viel Zeit mit ihren vier

Enkelkindern im Freien. Sie unterneh-

men gemeinsame Radtouren und gehen

häufig schwimmen. Da Frau M einen

sehr aktiven Lebensstil pflegt, ist sie bei

den ersten Anzeichen von stechenden

Schmerzen im Brustbereich sehr besorgt

und wird im Mai 2015 beim Lungen-

facharzt vorstellig. Durch eine ALK-Di-

agnose im Reflextest wird ein maligner

Pleuraerguss festgestellt. Das bedeutet

einen großen Einschnitt in das Leben

von Frau M, die ihr Leben lang Nichtrau-

cherin war und sich bis zur Diagnose in

einem guten Allgemeinzustand befand.

Fall 01 - Frau M

T

N

M

4

2

1a

Das Adenokarzinom befindet sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung im Tumorstadium T4, N2, M1a nach TNM-Klassifikation.

In der Biomarker-Analyse des

Zellblocks ist eine ALK-Trans-

lokation sowohl in der Immun-

histochemie als auch im PCR

Test nachweisbar. Im Sommer

2015 befindet sich Frau M in

Erstlinientherapie mit Crizoti-

nib. Die Patientin ist durch den

malignen Pleuraerguss rela-

tiv symptomatisch. Dies macht

sich vor allem durch ein Enge-

gefühl im Brustkorb bis hin zu

akuter Atemnot bemerkbar und

stellt für die einst fitte Rent-

nerin eine große Belastung dar.

6 +print | Pulmoonkologie

Für die behandelnden Ärzte steht fest,

dass keine Pleurodese durchgeführt,

sondern gleich mit Crizotinib begonnen

wird. Frau M verträgt die Therapie ein-

einhalb Jahre gut. Im Jänner 2017 findet

allerdings ein Progress der Erkrankung

statt, woraufhin im Februar 2017 die

Umstellung auf Brigatinib erfolgt. Die

Umstellung verträgt Frau M äußerst gut

und schöpft in dieser Zeit viel Kraft im

Kreise ihrer Familie. Die Dosierung von

Brigatinib beläuft sich zuerst auf 90mg

1x. Im Anschluss wird auf 180mg umge-

stellt. Frau M schätzt sehr, dass sie nur

eine Tablette täglich einnehmen muss.

Nach einer Woche wird ein Lungenrönt-

gen durchgeführt, bei dem eine Pneu-

monitis ausgeschlossen werden kann.

Der CT Verlauf über 3 Monate zeigt eine

Pleurakarzinose mit einem Pleuraerguss.

Aufgrund des fluiden Pneumothorax

muss eine Drainage gelegt werden. Der

Pneumothorax besteht jedoch weiter.

Nach 20 - monatiger Anwendung von

Brigantinib kann eine Vollremissi-

on des Tumors verzeichnet werden

und auch die Pleurakarzinose bil-

det sich zurück. Frau M hat keine re-

levanten Nebenwirkungen und auch

keine Hirnmetastasen gebildet. Sie

fühlt sich nun wieder fit genug, um

ihren Hobbies nachzugehen und Zeit

mit ihren Enkelkindern zu verbringen.

7+print | Pulmoonkologie

Frau E lebt gemeinsam mit ihrem Mann

in einem kleinen Haus am Stadtrand,

von wo aus sie fast alle Wege mit dem

Rad zurücklegt. Sie hat außer einer

leichten arteriellen Hypertonie keiner-

lei gesundheitliche Beschwerden. Kurz

nach ihrer Pensionierung wird bei der

damals 65-Jährigen, eine ehemalige

Lehrerin, im Juli 2015 im Rahmen einer

Gesundenuntersuchung eine sehr be-

unruhigende Entdeckung gemacht: Ein

Schatten auf der Lunge, der als links-

Fall 02 - Frau E

zentraler Tumor mit intrapulmonaler

Metastasierung diagnostiziert wird.

Der Lungenkrebs mit ALK Translokati-

on wird immunhistochemisch gesichert.

Frau E nimmt die Diagnose gut auf und

findet vor allem bei ihrem Mann und ih-

ren Kindern Halt für die bevorstehende

Therapie. Als Erstlinientherapie kommt

Crizotinib zum Einsatz. Frau E ist leider

nur 7 Monate lang stabil, bis sie im Fe-

bruar 2016 ein Rezidiv entwickelt.

8 +print | Pulmoonkologie

Diese Zeit stellt eine große Belastung

für Frau E und ihren Mann dar. Über-

dies wird eine solitäre Hirnmetastase

entdeckt. Die sofort begonnene Strah-

lenbehandlung bleibt zunächst erfolg-

los. Daraufhin wird im März 2016 eine

Umstellung auf Brigatinib als Zweitli-

nientherapie eingeleitet. Diese Therapie

wird von der Patientin sehr gut vertra-

gen. Die Dosierung wird in Zukunft nach

einer 7 tägigen Lead-in Phase bei der

1mal täglich 90 mg verabreicht werden,

auf einmal täglich 180mg gesteigert.

Bereits nach kurzer Therapie mit Bri-

gatinib verschwindet die Hirnmetastase

vollkommen. Frau E verträgt die Thera-

pie sehr gut und ohne Nebenwirkungen.

Frau E kann wieder ihrem ruhigen Leben

am Stadtrand nachgehen. Sie ist auch

wieder viel mit dem Fahrrad unterwegs.

Auf den Röntgenbildern ist ein deut-licher Progress der interpulmonalen Metastasierung mit klinischer Ver-schlechterung zu sehen.

Nachdem sie über 27 Monate stabil ist,

findet im April 2018 ein erneuter Pro-

gress statt, woraufhin eine Umstellung

auf Lorlatinib in Drittlinientherapie

erfolgt. Frau E ist nach einiger Zeit un-

ter dieser Therapie verstorben.

April

2018

TestfragenFrage 1

0,5 bis 1%

2-7 %

15-30%

ca. 50%

ca. 70%

Wie häufig findet sich eine ALK Translokation bei Patienten mit NSCLC? (1 Antwort richtig)

Frage 2

ein ALK Inhibitor

eine Chemotherapie

eine Immuntherapie

eine Antiangiogenetische Therapie 1x1

Chemo/Immuntherapie

Welche Therapie sollte bei Patienten mit einer ALK Translokation aufgrund der wissenschaftlichen Datenlage, besseren Verträglichkeit und Wirksamkeit in der Erstlinie eingesetzt werden? (1 Antwort richtig)

Frage 3

in der ersten Woche 90 mg 1x1, ab der zweiten Woche bei guter Verträglichkeit 180 mg 1x1

90 mg 1x1

180 mg 1x1

180 mg jeden 2. Tag

150 mg 1x1

Wie wird Brigatinib eingenommen? (1 Antwort richtig)

9+print | Pulmoonkologie

10 +print | Pulmoonkologie

Frage 4

Knochen

Gehirn

Auge

Leber

Haut

Wo tritt unter Crizotinib am häufigsten ein Progress auf? (1 Antwort richtig)

Frage 5

Alectinib

Ceritinib

Brigatinib

Afatinib

Entrectinib

Welche Substanz hat nach Crizotinib-Versagen das längste PFS (progression free survival)? (1 Antwort richtig)

Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trialShaw, A. T., Gandhi, L., Gadgeel, S., Riely, G. J., Cetnar, J., West, H., ... & Chao, B. H. (2016). Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant,

non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. The lancet oncology, 17(2), 234-242.

Brigatinib in Patients With Crizotinib-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive NonSmall-Cell Lung CancerKim, Dong-Wan; Tiseo, Marcello; Ahn, Myung-Ju; Reckamp, Karen L.; Hansen, Karin Holmskov; Kim, Sang-We; Huber, Rudolf M.; West,

Howard L.; Groen, Harry J. M.; Hochmair, Maximilian J. Published in: Journal of Clinical Oncology DOI: 10.1200/JCO.2016.71.5904

Weiterführende Literatur

Den zweiten Teil des +Prints können Sie

über service@vielgesundheit.at oder

über die +App bestellen.

11+print | Pulmoonkologie

Bitte senden Sie den ausgefüllten Fragebogen per Post, Scan oder Fax an:

vielgesundheit.atNeustift am Walde 91

1190 Wien

punkte@vielgesundheit.at +43 (192) 803-42

66% des Fragebogens müssen positiv absolviert werden.

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