Strana 688 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 65, Broj 9

Correspondence to: Goran Plavec, Vojnomedicinska akademija, Klinika za plune bolesti, Crnotravska 17, 11 040 Beograd, Srbija.+381 63 289 571. E-mail: g_plavec@yahoo.com

O R I G I N A L N I L A N A K UDC: 611.018.2-036.17:616.24

Plune manifestacije kod sistemskih bolesti vezivnog tkivaLung involvement in systemic connective tissue diseases

Goran Plavec*, Ilija Tomi*, Sanela Bihorac*, Gordana Kovaevi*,Ljiljana Pavlica, Gordana Cvetkovi*, Stevan Sikimi*, Rade Mili*

Vojnomedicinska akademija, *Klinika za plune bolesti,Klinika za reumatologiju, Beograd

Apstrakt

Uvod/Cilj. Sistemske bolesti vezivnog tkiva (SBVT) pred-stavljaju grupu hroninih inflamatornih, autoimunskih obo-ljenja nepoznatog uzroka koje mogu zahvatiti razliite organ-ske sisteme. Njihov tok i prognoza su razliiti. Sve one mogu,u manjoj ili veoj meri, zahvatiti i respiratorni sistem. Ciljovog rada bio je da se kod bolesnika koji se primarno leezbog SBVT utvrdi uestalost respiratornih simptoma, pore-meaja plune funkcije, radiografskih promena na standar-dnoj radiografiji i kompjuterizovanoj tomografiji visoke re-zolucije (HRCT) i proceni njihova povezanost sa duinomtrajanja bolesti i primenjenog leenja. Metode. Kod 47 ne-randomizovanih bolesnika hospitalizovanih u Klinici za reu-matologiju, uraeni su standardna radiografija grudnog koa,HRCT i pluna funkcijska dijagnostika. Rezultati. Hipokse-mija je bila prisutna kod devet bolesnika sa respiratornimsimptomima (20%). Kod pet od ovih bolesnika utvreni suznaci plune fibroze na HRCT. Kod njih je nalaz na standar-dnoj radiografiji plua bio uredan. Polovina bolesnika saSBVT imala je klinike znake zahvaenosti plua. Poremeaju testovima plune funkcije razliitog stepena izmeren je kod40% bolesnika. Pojava i teina poremeaja plune funkcijenije bila u korelaciji sa duinom evolucije SBVT, niti sa pri-menjenom terapijom (p > 0,05 Spearmans Ro). Zakljuak.Pluna fibroza nastaje kod oko 10% bolesnika sa SBVT i naj-verovatnije nije u vezi sa primenjenim reimima leenja. Poja-va hipoksemije mogla bi ukazati na prisustvo plune fibroze uodsustvu promena na standardnoj radiografiji plua.

Kljune rei:vezivno tkivo; sistemske bolesti; respiratorna funkcija,testovi; radiografija; tomografija, kompjuterizovana,rendgenska.

Abstract

Bacground/Aim. Systemic connective tissue diseases(SCTD) are chronic inflammatory autoimmune disordersof unknown cause that can involve different organs andsystems.Their course and prognosis are different. All ofthem can, more or less, involve the respiratory sistem.The aim of this study was to find out the frequency ofrespiratory simptoms, lung function disorders, radiogra-phy and high-resolution computerized tomography(HRCT) abnormalities, and their correlation with the du-ration of the disease and the applied treatment. Meth-ods. In 47 non-randomised consecutive patients stan-dard chest radiography, HRCT, and lung function testswere done. Results. Hypoxemia was present in nine ofthe patients with respiratory simptoms (20%). In all ofthem chest radiography was normal. In five of these pa-tients lung fibrosis was established using HRCT. Half ofall the patients with SCTD had simptoms of lung invol-ment. Lung function tests disorders of various degreeswere found in 40% of the patients. The outcome and thedegree of lung functin disorders were neither in correla-tion with the duration of SCTD nor with therapy used(p > 0.05 Spearmans Ro). Conclusion. Pulmonary fibro-sis occures in about 10% of the patients with SCTD, andpossibly not due to the applied treatment regimens. Hy-poxemia could be a sing of existing pulmonary fibrosis inthe absence of disorders on standard chest radiography.

Key words:connective tissue; immune system diseases; respiratoryfunction tests; radiography; tomography scanners,x-ray computed.

Uvod

U sistemske bolesti vezivnog tkiva ubrajaju se: reuma-toidni artritis (RA), sistemski eritemski lupus (SLE), sistemskaskleroza (SS), Sjgrenov sindrom, dermatopolimiozitis(DMPM), meovita sistemska bolest vezivnog tkiva (MSBVT)

i vaskulitisni sindromi. Sve one su stvarni izazov za lekare inaunike jer predstavljaju grupu relativno retkih autoimun-skih zapaljenskih oboljenja jo uvek nepoznatog uzroka, kojemogu zahvatiti razliite organe i organske sisteme, sa razli-itim tokom i prognozom. Mogu zahvatiti respiratorni sistemsa manifestacijama kao to su serozitis, intersticijska pluna

Volumen 65, Broj 9 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 689

Plavec G, et al. Vojnosanit Pregl 2008; 65(9): 688691.

bolest (IPB), miina slabost, pluna vaskularna bolest i in-fekcije. Incidencija intersticijske plune bolesti varira u zavi-snosti od oblika sistemskih bolesti vezivnog tkiva (SBVT). Usistemskoj sklerozi moe se videti kod veine bolesnika, dokse u toku sistemskog eritemskog lupusa nalazi kod malogbroja obolelih 1, 2. tavie, kod nekih SBVT, IPB moe bitiprva manifestacija bolesti. Posebno kod bolesnika sa polimi-ozitisom, dermatomiozitisom i reumatoidnim artritisom in-tersticijska pluna bolest moe da prethodi drugim manifes-tacijama i po nekoliko godina 35. Kao prva manifestacijabolesti u sistemskoj sklerozi, s druge strane, IPB je veomaretka i, kako je ranije saopteno, u vezi je sa prisustvom an-titela protiv topoizomeraze I (anti-SCl-70 antitela) 6, 7. U ve-ini sluajeva sistemske skleroze, zahvatanje plua vidi se ukasnim fazama bolesti 1, 8.

Cilj ovoga rada bio je da se utvrdi uestalost respirator-nih simptoma, poremeaja plune funkcije, radiografskihpromena na standardnoj radiografiji i kompjuterizovanoj ra-diografiji visoke rezolucije (HRCT) kod bolenika koji seprimarno lee zbog SVBT i proceni njihova povezanost saduinom trajanja bolesti i primenjenog leenja.

Metode

Ispitivanjem je bilo obuhvaeno 47 nerandomizovanihbolesnika hospitalizovanih u Klinici za reumatologiju Voj-nomedicinske akademije, koji su bili primljeni zbog leenjapostojee sistemske bolesti vezivnog tkiva. ena je bilo 31(64%) i mukaraca 16 (36%), prosene starosti od 58,90 i49,88 godina, respektivno.

Kod svakog bolesnika pored uobiajenih reumatolo-kih ispitivanja uraeni su i standardna radiografija grudnogkoa i ispitivanje plune funkcije. Spirometrija je raenametodom jednog izdaha na aparatu Master Screen firmeJegger. Totalni pluni kapacitet na ugljen dioksid (DLCO) ikoeficijent transporta (KCO) raen je metodom jednog iz-daha u stojeem stavu na aparatu Master Lab Pro firmeJegger. Merenje parcijalnih pritisaka kiseonika (pO2), ug-ljen-dioksida (pCO2) i zasienje hemoglobina arterijske kr-vi kiseonikom (SaO2) u miru raeno je na aparatu ABL LabPro firme Radiometer. Procena stepena teine poremeajaplune funkcije vrena je na osnovu smernica Evropskogrespiratornog drutva (ERS) 9. Kao laki poremeaj mehani-ke disanja smatrane su ostvarene vrednosti ispod 80%,umereni od 65 do 80% i tei ispod 65% od predvienih.Smanjenje pO2 u arterijskoj krvi klasifikovano je po teiniprema polu i godinama starosti. Poremeaj difuzije smatranje kao lak kada je bio izmeu 50 i 70% od predviene vre-dnosti, a teak kada je bio 50% i manji 10. Kompjuterizova-na tomografija grudnoga koa tehnikom visoke rezolucije(HRCT) uraena je kod osam bolesnika.

Statistika obrada podataka izvrena je u statistikomprogramskom paketu SPSS 11,5.

Rezultati

U ispitanoj grupi bolesnika SBVT bila je zastupljena uskoro dvostruko veem broju kod ena nego u mukaraca, i

to kod ena ee u estoj, a kod mukaraca u petoj decenijiivota (tabela 1). Dijagnoze SBVT kod ispitivanih bolesnikaprikazane su u tabeli 2. Reumatoidni artritis bio je prisutankod 22, sistemski eritemski lupus kod est, Sjgrenov sin-drom i meovita sistemska bolest vezivnog tkiva kod pet, si-stemska skleroza kod etiri, vaskulitisni sindromi kod tri idermatopolimiozitis kod dva bolesnika. Duina trajanjaSBVT bila je od jedne do 40 godina. Kod 16 bolesnika saRA (73%) evoluciju bolesti bila je dua od 20 godina.

Tabela 1ivotno doba i pol ispitanih bolesnika sa sistemskim

bolestima vezivnog tkiva (SBVT)

Godine ivota Mukarci ene Ukupno< 20 1 12130 1 2 33140 2 2 44150 3 6 95160 4 5 96120 2 9 11> 70 3 7 10Ukupno 16 31 47

Tabela 2Uestalost pojedinih sistemskih bolesti vezivnog tkiva

(SBVT) u grupi ispitanih bolesnika sa SBVT

Bolest Broj bolesnikaReumatoidni artritis 22Sistemski lupus eritematodes 6Sjgrenov sindrom 5Kombinovana sistemska bolestvezivnog tkiva 5Sistemska skleroza 4Vaskulitisni sindromi 3Dermatopolimiozitis 2Ukupno 47

Klinike znake zahvaenosti plua imalo je 25 (55%)ispitanika. Respiratorne tegobe imalo je osam (50%) muka-raca i 17 (53%) ena. Jedan simptom imalo je osam (17%), apo dva i vie simptoma imalo je 16 (34%) bolesnika. Dis-pneja u naporu bila je najei simptom i javilo se kod 15bolesnika, dok je kaalj imalo 14, bol u grudima sedam i dis-pneju u miru pet bolesnika. Dispneju u miru i kaalj imalo jesedam, bol i kaalj est, a dispneju u naporu sa kaljem i bo-lom u grudima tri bolesnika. Pojava i uestalost simptoma ugrupi bolesnika sa evolucijom bolesti do pet godina iznosilaje 68% (13 od 19 bolesnika), a u grupi od est do 20 godina28% (6 od 21 bolesnika), dok je sa duinom trajanja obolje-nja preko 20 godina iznosila 60% (6 od 10 bolesnika). Nijepostojala statistiki znaajna povezanost izmeu ovih pos-matranih obeleja (p > 0,05 Spearmans Ro).

Promene na standardnoj radiografiji koje su ukazivalena prisustvo fibroze plua grudnog koe viene su kod osamsluajeva, a samo kod jednog potvrena je sumnja na HRCT.

Strana 690 VOJNOSANITETSKI PREGLED Volumen 65, Broj 9

Plavec G, et al. Vojnosanit Pregl 2008; 65(9): 688691.

Manje vrednosti pO2, odnosno hipoksemija bila je pri-sutna kod devet (19%) bolesnika i kod svih je bila lakog ste-pena. Sedmoro bolesnika iz ove grupe imalo je respiratornesimptome (78%), od kojih 74 kod petoro bolesnika utvreniznaci plune fibroze na HRCT (71%). Samo hipoksemijaizmerena je kod etiri, a hipoksemija i hiposaturacija kod jopet bolesnika. Samo laka hiposaturacija hemoglobina arterij-ske krvi izmerena je kod jo dva bolesnika od kojih nijedannije imao respiratorne tegobe. Kod svih ovih bolesnika nalazna standardnoj radiografiji plua bio je uredan. Kod desetbolesnika DLCO bio je smanjen. Kod petoro bolesnika bio jesmanjen i koeficijent transfera. Svih devet bolesnika sa sma-njnim pO2 imalo je snien DLCO.

Poremeaji u testovima plune funkcije razliitog ste-pena izmereni su kod 22 (47%) bolesnika (tabela 3). Pojava iteina poremeaja plune funkcije nije bila u korelaciji saduinom evolucije SBVT (p > 0,05).

U leenju ispitivanih bolesnika primenjivani su kortiko-steridi (KS), antimalarici (AM), preparati zlata (PAu), neste-roidni antiinflamatorni lekovi (NSIAl) i citostatici (CSt).Kod 30 bolesnika davana su dva i vie lekova. Od devet bo-lesnika koji su dobijali metotreksat (MTX) kod dva je pos-tojala IPB na HRCT, kao i kod jednog koji je dobijao ciklo-fosfamid. Kod preostala dva kod kojih je, takoe, potvrenaIPB jedan je dobijao KS, a jedan AM.

Diskusija

Sistemske bolesti vezivnog tkiva predstavljaju grupurelativno retkih hroninih inflamatornih, autoimunskihoboljenja nepoznatog uzroka koja mogu zahvatiti razliiteorganske sisteme. Njihov tok i prognoza su razliiti. Sveone mogu, u manjoj i veoj meri, zahvatiti i respiratornisistem. Plune manifestacije u toku SVBT su inflamatorneposledice osnovnog oboljenja i neuspeha lokalnih repara-cionih procesa, a karakteriu se aktivacijom alveolnih ma-krofaga, proliferacijom fibroblasta i ekstracelularnog mat-riksa, verovatno pod uticajem nekontrolisanog stvaranjacitokina.

Kod bolesnika sa SBVT mogua je zahvaenost plua.Promene u plunom intersticijumu obino se procenjujunakon pojave respiratornih simptoma. Meutim, sa povea-nom spoznajom da ireverzibilne promene u plunom pa-renhimu mogu nastati i pre pojave simptoma, rano otkriva-nje progresivne plune fibroze zasluuje panju, posebno usvetlu razliitih biolokih inilaca koji su odskora dostupniza ciljnu terapiju. Stoga se preporuije da se kod bolesnikasa SBVT sprovode i rutinska ispitivanja, i to posebno kod

onih oboljenja sa visokom prevalencijom zahvaenosti plu-a, kao to je sistemska skleroza 1. Sama klinika procenanije dovoljna i dopunjuje se ispitivanjem plune funkcije,radiolokim tehnikama, bronhoalveolnom lavaom i biop-sijom. Dalje, neki serumski biomarkeri mogu imati znaaj uproceni IPB. Neki od ovih dijagnostikih modaliteta moguimati i prognostiki znaaj. Meu takve ubrajaju se serum-ski surfaktant-proteini A i D (SP-A i D) kao i visokomole-kulski glikoprotein Krebs von den Lungen (KL-6) koji sna-no ekspresuju pneumociti tipa II. Naime, kod bolesnika saIPB potvrenoj na HRCT ovi proteini u znaajno veojkoncentraciji su u serumu neko kod onih sa SS bez IPB izdravih osoba 11, 12.

Radiografija grudnoga koa, uopteno gledano, monoje dijagnostiko sredstvo u plunoj dijagnostici. Meutim,radiografske intersticijske promene esto su suptilne tako dase ovom tehnikom ne mogu videti, a mogu dati i lanopoziti-

vnu sliku 13. Takoe, od osam suspektnih nalaza na IPB nastandardnoj radiografiji plua, u naoj seriji samo jedan pot-vren je sa HRCT. Zbog koga se smatra da je standardna ra-diografija metoda od ogranienog znaaja za otkrivanje za-hvaenosti plunog parenhima u SBVT. Kompjuterizovanaradiografija visoke rezolucije i, sada savremenija, multislaj-sna kompjuterizovana tomografija (MSCT) otkrivaju tipinepromene i njihovu distribuciju i time uklanjaju konfuziju la-nopozitivnih nalaza standardne radiografije.

Testovi plune funkcije temelj su za kliniku procenustepena zahvaenosti plunog parenhima u toku SBVT. Ovitestovi, generalno, lako su dostupni, lako izvodljivi, a nisuinvazivni. Parametri plune funkcije koji pruaju najboljeinformacije su totalni pluni kapacitet (TLC), vitalni kapa-cicet (VC), forsirani ekspirijumski volumen u prvoj sekun-di (FEV1) i posebno merenje gasnog transfera za ugljen-monoksid (DLCO). Praenje VC od samog otkrivanjaSBVT je korisno, a njegovo smanjivanje ukazuje na pojavuplunih promena kao i napredovanje osnovnog oboljenja 14.Merenje gasnog transfera za ugljen-monoksid pouzdan jefunkcijski marker teine morfolokih promena u intersticij-skim plunim promenama i korelie bolje nego drugi para-metri plune funkcije sa stepenom zahvaenosti plunogparenhima na HRCT 15. Ovo merenje prua prognostikeinformacije, tako, na primer, smanjenje ispod 54% od pre-dviene vrednosti predskazuje progresiju fibrozirajueg al-veolitisa na HRCT u RA 16.

Promene u pluima zbog neeljenog uinka MTX opi-sane su kod 0,512% sluajeva, mada veina prospektivnihstudija daje podatke o priblino 3% 17. Kod bolesnika saRA koji su analizirani u ovoj studiji nije bilo pneumonitisa

Tabela 3Vrsta i stepen teine poremeaja plune funkcije

Vrsta poremeaja Laki Srednje teki Teki UkupnoRestrikcija 8 2 2 12Opstrukcija 3 2 0 5Meovite smetnje 2 2 1 5Ukupno 13 6 3 22

Volumen 65, Broj 9 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 691

Plavec G, et al. Vojnosanit Pregl 2008; 65(9): 688691.

u vezi sa primenom MTX. Dalje, od devet bolesnika koji suu naoj seriji dobijali metotreksat kod dvoje postojala jeIPB na HRCT i kod oba osnovna SBVT bila je SS u tokukoje je IPB bila najea. Od ostalih sedam, dva je imalorestrikciju ventilacije lakog stepena, dok ostalih pet nijeimalo nikakve respiratorne simptome. Kod jednog bolesni-ka koji je dobijao ciklofosfamid IPB je bila prisutna. Odostala dva bolesnika kod kojih je takoe, potvrena IPB je-dan je dobijao KS, a jedan AM. Za pravilniju procenu uti-caja primenjenog naina leenja na pojavu IPB bio bi pot-reban vei uzorak ispitanika.

Zakljuak

Polovina bolesnika sa SBVT obuhvaenih ovim ispiti-vanjem, kliniki je imala znake zahvaenosti plua. Poreme-aj testova plune funkcije razliitog stepena javlja se kodoko dve petine ovih bolesnika. Pluna fibroza nastaje kodoko 10% bolesnika sa SBVT i najverovatnije nije u vezi saprimenjivanim reimima leenja. Pojava hipoksemije moglabi ukazati na prisustvo plune fibroze u odsustvu promena nastandardnoj radiografiji plua. Ispoljavanje i teina poreme-aja plune funkcije nije u vezi sa duinom evolucije SBVT.

L I T E R A T U R A

1. Minai OA, Dweik RA, Arroliga AC. Manifestations of sclero-derma pulmonary disease. Clin Chest Med 1998; 19(4): 71331, viiiix.

2. Murin S, Wiedemann HP, Matthay RA. Pulmonary manifesta-tions of systemic lupus erythematosus. Clin Chest Med 1998;19(4): 64165, viii.

3. Hunninghake GW, Fauci AS. Pulmonary involvement in thecollagen vascular diseases. Am Rev Respir Dis 1979; 119(3):471503.

4. Anaya JM, Diethelm L, Ortiz LA, Gutierrez M, Citera G, WelshRA, et al. Pulmonary involvement in rheumatoid arthritis.Semin Arthritis Rheum 1995; 24(4): 24254.

5. Horton MR. Rheumatoid arthritis associated interstitial lungdisease. Crit Rev Comput Tomogr 2004; 45(56): 42940.

6. Lomeo RM, Cornella RJ, Schabel SI, Silver RM. Progressive sys-temic sclerosis sine scleroderma presenting as pulmonary in-terstitial fibrosis. Am J Med 1989; 87(5): 5257.

7. Morelli S, Barbieri C, Sgreccia A, Ferrante L, Pittoni V, Conti F, etal. Relationship between cutaneous and pulmonary involve-ment in systemic sclerosis. J Rheumatol 1997; 24(1): 815.

8. Warrick JH, Bhalla M, Schabel SI, Silver RM. High resolutioncomputed tomography in early scleroderma lung disease. JRheumatol 1991; 18(10): 15208.

9. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R,et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Res-pir J 2005; 26(5): 94868.

10. Bestall JC, Paul EA, Garrod R, Garnham R, Jones PW, WedzichaJA. Usefulness of the Medical Research Council (MRC)dyspnoea scale as a measure of disability in patients with

chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1999; 54(7):5816.

11. Takahashi H, Kuroki Y, Tanaka H, Saito T, Kurokawa K, ChibaH, et al. Serum levels of surfactant proteins A and D are usefulbiomarkers for interstitial lung disease in patients with pro-gressive systemic sclerosis. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(1): 25863.

12. Yanaba K, Hasegawa M, Hamaguchi Y, Fujimoto M, Takehara K,Sato S. Longitudinal analysis of serum KL-6 levels in patientswith systemic sclerosis: association with the activity of pulmo-nary fibrosis. Clin Exp Rheumatol 2003; 21(4): 42936.

13. Franquet T. High resolution computed tomography of thelungs. In: Wlls AU, Denton CP, editors. Pulmonary involve-ment in systemic autoimmune diseases. London: Elsevier;2004. p. 2544.

14. Steen VD, Conte C, Owens GR, Medsger TA Jr. Severe restrictivelung disease in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1994; 37(9):12839.

15. Wells AU, Hansell DM, Rubens MB, King AD, Cramer D, BlackCM, et al. Fibrosing alveolitis in systemic sclerosis: indices oflung function in relation to extent of disease on computed to-mography. Arthritis Rheum 1997; 40(7): 122936.

16. Dawson JK, Fewins HE, Desmond J, Lynch MP, Graham DR. Pre-dictors of progression of HRCT diagnosed fibrosing alveolitisin patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61(6): 51721.

17. Zisman DA, McCune WJ, Tino G, Lynch JP 3rd. Drug-inducedpneumonitis: the role of methotrexate. Sarcoidosis Vasc Dif-fuse Lung Dis 2001; 18(3): 24352.

Rad je primljen 22. VII 2008.