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FT110702

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

ZYPREXA 10 mg polvo para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 10 mg de olanzapina La solución contiene 5 mg/ml de olanzapina, cuando sereconstituye siguiendo las instrucciones.

Lista de excipientes, en 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable.Polvo liofilizado amarillo, que se presenta en un vial de vidrio transparente.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

ZYPREXA 10 mg polvo para solución inyectable está indicado para el control rápido de la agitación ylos comportamientos alterados en pacientes con esquizofrenia o episodio maníaco, cuando no esadecuado el tratamiento oral. Tan pronto como sea posible, se debe interrumpir el tratamiento conZYPREXA 10 mg polvo para solución inyectable, iniciándose el tratamiento con olanzapina por víaoral.

4.2 Posología y forma de administración

Para inyección intramuscular. No administrar por vía intravenosa ni subcutánea. Zyprexa polvo parasolución inyectable está únicamente indicado para tratamiento a corto plazo, hasta un máximo de tresdías consecutivos.

La dosis inicial recomendada para la inyección de olanzapina es de 10 mg, administrada en una solainyección intramuscular. Se puede administrar una dosis inferior ( 5mg o 7.5mg) a la recomendada,según el estado clínico del individuo. Se puede administrar una segunda inyección de 5-10 mg, doshoras después de la primera inyección, según el estado clínico del individuo. La dosis máxima diariade olanzapina ( incluyendo olanzapina oral) es de 20 mg, en no más de tres inyecciones en cadaperiodo de 24 horas. ZYPREXA 10 mg polvo para solución inyectable se debe reconstituir siguiendolas instrucciones del epígrafe 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación.

Para más información sobre el tratamiento con olanzapina oral (5 mg a 20 mg diarios), ver el Resumende las Características del Producto de ZYPREXA comprimidos recubiertos o ZYPREXA VELOTABcomprimidos bucodispersables.

Niños y adolescentes: no se ha investigado el efecto de ZYPREXA en sujetos menores de 18 años.Hasta que no se disponga de datos clínicos relevantes no se debe utilizar en este grupo de población.

Ancianos: La dosis inicial recomendada en ancianos ( � 60 años) es de 2.5-5 mg. Según el estadoclínico del individuo ( ver epígrafe 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo), se puedeadministrar una segunda inyección, 2.5-5 mg, dos horas después de la primera. No se debenadministrar más de tres inyecciones en cada periodo de 24 horas.

Pacientes con alteraciones de la función renal y/o hepática: En estos pacientes se debe considerar unadosis inicial inferior ( 5 mg). En casos de insuficiencia hepática moderada

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(cirrosis, grado Child-Pugh A o B), la dosis inicial debería ser de 5 mg e incrementarse únicamentecon precaución.

Sexo: generalmente, en las mujeres no es necesario alterar la dosis ni el nivel de dosificación encomparación con los hombres.

Fumadores: generalmente, en los no fumadores no es necesario alterar la dosis ni el nivel dedosificación en comparación con los fumadores.

Cuando esté presente más de un factor que pueda resultar en enlentecimiento del metabolismo (sexofemenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de ladosis. En estos pacientes, se debe tener precaución cuando se considere indicado administrarinyecciones adicionales.

(Ver también los epígrafes 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y 5.2.Propiedades Farmacocinéticas).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la olanzapina o a cualquiera de los excipientes. Pacientes con riesgo conocido deglaucoma de ángulo estrecho.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se ha establecido la eficacia de olanzapina intramuscular en pacientes con agitación ycomportamientos alterados distintos a la esquizofrenia o al episodio maníaco.

No se debe administrar olanzapina IM a pacientes con condiciones médicas inestables, como infartoagudo de miocardio, angina de pecho inestable, hipotensión severa y/o bradicardia, síndrome del senoenfermo o tras una operación de corazón. Si estas condiciones, relativas al historial médico delpaciente no se pueden determinar, los riesgos y beneficios de olanzapina IM se deben considerar frentea otros tratamientos alternativos. No ha sido evaluada la seguridad y eficacia de olanzapina IM enpacientes con intoxicación etílica o por fármacos(ver también epígrafe 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Se debe observar estrechamente la aparición de hipotensión, incluyendo hipotensión postural,bradiarritmia y/o hipoventilación en los pacientes en tratamiento con olanzapina intramuscularparticularmente en las 2 a 4 horas siguientes a la inyección. Si está clínicamente indicado deberegistrarse la presión arterial, pulso, tasa de respiración y nivel de conciencia y proporcionar untratamiento adecuado. Si el paciente se encuentra mareado o somnoliento después de la inyeccióndebe permanecer acostado hasta que el examen médico indique que no está sufriendo ningún tipo dehipotensión, incluyendo hipotensión postural, bradiarritmia y/o hipoventilación. Se debe tenerespecial cuidado en aquellos pacientes que están en tratamiento con otros medicamentos conpropiedades hemodinámicas similares a las de olanzapina intramuscular (ver también epígrafe 4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

No se ha estudiado la inyección simultanea de olanzapina intramuscular con benzodiazepinasparenterales y por tanto no se recomienda (ver también epígrafe 4.5 Interacción con otros fármacos yotras formas de interacción). Si se considera que el paciente necesita tratamiento con benzodiazepinasparenterales, no debe administrarse hasta al menos una hora pasada la administración de olanzapinaIM. Si el paciente ha recibido benzodiazepinas parenterales, se debe considerar cuidadosamente sólodespués de una evaluación del estado clínico la administración de olanzapina IM y debe monitorizarseestrechamente la sedación excesiva y la depresión cardiorespiratoria.

En muy raras ocasiones se han comunicado casos de hiperglucemia o exacerbación de una diabetespreexistente (ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace fatal). En algunoscasos se ha informado de un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor predisponente. Es

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aconsejable un seguimiento clínico apropiado de los pacientes diabéticos y pacientes con factores deriesgo de desarrollar diabetes mellitus.

Se han comunicado, muy escasamente (<0.01%), síntomas agudos tales como sudoración, insomnio,temblor, ansiedad, nauseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina repentinamente.Debe considerarse una reducción gradual de la dosis al retirar el tratamiento con olanzapina.

Aunque la olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante losensayos clínicos con olanzapina administrada por vía oral ha mostrado una baja incidencia deacontecimientos relacionados. Sin embargo, ya que la experiencia clínica con olanzapina en pacientescon enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución cuando se prescribaolanzapina a pacientes con hipertrofia prostática o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.

No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistasdopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se hacomunicado un empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, muyfrecuentemente y con mayor frecuencia que con placebo (ver también epígrafe 4.8 Reaccionesadversas), y olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos.En estos ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosisefectiva de antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis ymedicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de 2,5mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.

Frecuentemente se han observado elevaciones asintomáticas y transitorias de las transaminasashepáticas, alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), especialmente en lostratamientos iniciales. Se deben tomar precauciones en pacientes con ALT y/o AST elevada; enpacientes con signos y síntomas de disfunción hepática; en pacientes con condiciones previasasociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están siendo tratados conmedicamentos potencialmente hepatotóxicos. Se debe hacer un seguimiento y considerar la reducciónde las dosis cuando se produzca durante el tratamiento una elevación de ALT y/o AST. Cuando sediagnostique hepatitis se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Como con otros medicamentos antipsicóticos, se deben tomar precauciones en pacientes con recuentosbajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier motivo; en pacientes en tratamiento conmedicamentos de los que se conoce que provocan neutropenia; en pacientes con un historial dedepresión/toxicidad medular inducida por fármacos; en pacientes con depresión medular causada porenfermedades concomitantes, radioterapia o quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados ahipereosinofília o con enfermedad mieloproliferativa. Se han comunicado frecuentemente casos deneutropenia tras el uso concomitante de olanzapina y valproato (ver epígrafe 4.8).

Existen pocos datos referentes al uso conjunto de litio y valproato (ver epígrafe 5.1). No hay datosdisponibles referentes al uso de olanzapina y carbamacepina como terapia conjunta, sin embargo se harealizado un estudio farmacocinético (ver epígrafe 4.5).

Síndrome neuroléptico maligno (SNM): el SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que seasocia con la medicación antipsicótica. En raras ocasiones se han recogido casos, identificados comoSNM, en asociación con olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia,rigidez muscular, alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo(pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre lossignos adicionales se observa un incremento en la creatin-fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis)e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presentafiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos losfármacos antipsicóticos, incluso la olanzapina.

La olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsioneso que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. Se ha descrito que en raras

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ocasiones aparecen convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En lamayoría de estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

Discinesia tardía: en estudios comparativos con olanzapina por vía oral, de un año de duración omenos, la olanzapina se asoció de forma estadísticamente significativa con una menor incidencia dediscinesia relacionada con el tratamiento. Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con laexposición a largo plazo y, por tanto, si apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en unenfermo tratado con olanzapina, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión de lamedicación. Estos síntomas pueden empeorarse temporalmente o incluso aparecer después de laterminación del tratamiento.

Teniendo en cuenta los efectos primarios de la olanzapina sobre el sistema nervioso central, serecomienda prudencia cuando se combine este medicamento con otros de acción central o con alcohol.Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, la olanzapina puede antagonizar losefectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Durante los ensayos clínicos de olanzapina por vía oral, en pacientes de edad avanzada se observóhipotensión postural de forma infrecuente. Como con otros antipsicóticos, se recomienda medir lapresión arterial periódicamente en pacientes mayores de 65 años.

En los ensayos clínicos con Zyprexa polvo para solución inyectable, la olanzapina no se asoció con unaumento persistente ni de los intervalos QT ni QTc absolutos. En ensayos clínicos la olanzapinaadministrada por vía oral no se asoció con un aumento persistente de los intervalos QT absolutos. Sólo8 de los 1685 pacientes estudiados habían experimentado un aumento del intervalo QTc en múltiplesocasiones. Sin embargo, como con otros antipsicóticos, se deben tomar precauciones cuando seprescriba olanzapina junto con medicamentos que se sabe aumentan el intervalo QTc, especialmenteen pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT largo congénito, insuficiencia cardiacacongestiva, hipertrofia cardiaca, hipocalemia o hipomagnesemia.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se ha estudiado el uso de olanzapina IM en pacientes con intoxicación etílica o por fármacos (vertambién epígrafe 4.4 Contraindicaciones y precauciones especiales de uso).

Se debe tener precaución en pacientes que reciben fármacos que pueden inducir hipotensión,bradicardia, depresión del sistema nervioso central o respiratorio (ver también 4.4 Advertencias yprecauciones especiales de empleo).

Posibles interacciones después de una inyección intramuscular: en un estudio de dosis única por víaintramuscular de 5 mg de olanzapina, administrada una hora antes que 2 mg de lorazepam(metabolizado por glucuronidación), no se alteró la farmacocinética de ninguno de los dosmedicamentos. Sin embargo, la combinación aumentó la somnolencia observada con cada uno deestos medicamentos por separado. No se ha estudiado la inyección concomitante de olanzapina conbenzodiazepinas parenterales y por tanto no se recomienda (ver epígrafe 4.4 Advertencias yprecauciones especiales de empleo).

Interacciones potenciales que afectan a olanzapina: ya que la olanzapina es metabolizada por elCYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir o inhibir esta isoenzima pueden afectar lafarmacocinética de la olanzapina.

Inducción del CYP1A2: el tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de la olanzapina,lo que puede producir una reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observadoun incremento de leve a moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicasparecen ser limitadas, pero se recomienda la monitorización y considerar, si fuera necesario, unincremento de la dosis de olanzapina. (ver epígrafe 4.2, “Posología y forma de administración”).

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Inhibición del CYP1A2: fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, ha demostrado inhibirsignificativamente el metabolismo de la olanzapina. El incremento medio de la concentración máximade olanzapina después de la administración de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras ydel 77% en varones fumadores. El incremento medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52%y 108% respectivamente. Se debe considerar una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes entratamiento con fluvoxamina o cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Sedebe considerar una reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidordel CYP1A2.

Disminución de la biodisponibilidad: el carbón activo reduce la biodisponibilidad de la olanzapinaoral de un 50 a un 60 % y se debe tomar al menos dos horas antes o después de la olanzapina.

No se ha hallado un efecto significativo en la farmacocinética de la olanzapina con fluoxetina(un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) o cimetidina.

Riesgo de que la olanzapina afecte a otros medicamentos: la olanzapina puede antagonizar los efectosde los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

La olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (e.j. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado enestudios in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principiosactivos: antidepresivos triciclicos ( metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6 ), warfarina(CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).

La olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno.

La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de unajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: no hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se deberecomendar a las mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarseembarazadas durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experienciahumana es limitada, olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potencialesjustifican el riesgo potencial para el feto.

Muy escasamente, se han recibido comunicaciones espontáneas de temblor, hipertonía, letargo ysomnolencia en lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante el tercer trimestre.

Lactancia: la olanzapina se eliminó en la leche de las ratas tratadas durante la lactancia. Se desconocesi la olanzapina se excreta en la leche materna. Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madrestratadas con olanzapina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Puesto que la olanzapina puede causar somnolencia y mareos, se debe prevenir a los pacientes sobre eluso de maquinaria y vehículos.

4.8 Reacciones adversas

La siguiente tabla de reacciones adversas se ha realizado en base a los acontecimientos adversoscomunicados y a las investigaciones de los ensayos clínicos con Zyprexa 10 mg polvo para solucióninyectable, distintas de las observadas con olanzapina oral.

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Trastornos cardíacosFrecuentes (1-10%): bradicardia con o sin hipotensión o síncope, taquicardia.Nada frecuentes (0,1-1%): pausa sinusalTrastornos vascularesFrecuentes (1-10%): hipotensión postural, hipotensiónTrastornos respiratoriosNada frecuentes (0,1-1%): hipoventilaciónTrastornos generales y alteraciones en la zona de administraciónFrecuentes (1-10%): malestar en el lugar de la inyección

Reacciones adversas observadas tras la administración de olanzapina oral, que podrían ocurrir tambiéntras la administración de Zyprexa 10mg polvo para solución inyectable.

Las únicas reacciones adversas muy frecuentes (�10%) asociadas al uso de olanzapina en ensayosclínicos fueron somnolencia y aumento de peso. El aumento de peso se relacionó con un índiceinferior de masa corporal (IMC) anterior al tratamiento y una dosis inicial de comienzo de 15 mg osuperior. En los ensayos clínicos se han observado muy frecuentemente trastornos de la marcha enpacientes con enfermedad de Alzheimer. En ensayos clínicos en pacientes con psicosis inducida porfármacos (agonistas dopaminérgicos) asociada a la enfermedad de Parkinson se registro unempeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, muy frecuentemente y con mayorfrecuencia que con placebo.

En un ensayo clínico realizado con pacientes con manía bipolar, la terapia combinada de valproato conolanzapina dió lugar a una incidencia de neutropenia de 4.1%; el incremento de los nivelesplasmáticos de valproato podrían ser un factor potencialmente asociado. La olanzapina administradacon litio o valproato dió lugar a unos niveles aumentados (>10%) de temblor, sequedad de boca,aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos en el habla también se registaron con unafrecuencia alta( 1% al 10%). Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio ovalproato ocurrió un incremento � 7% del peso corporal en el momento basal en el 17,4% de lospacientes, durante la fase aguda del tratamiento (hasta 6 semanas).

La siguiente tabla de reacciones adversas se ha realizado en base a los acontecimientos adversoscomunicados y a las investigaciones de los ensayos clínicos con olanzapina oral.

Trastornos del sistema linfático y sanguíneoFrecuente (1-10%): eosinofiliaTrastornos del metabolismo y nutriciónMuy frecuentes (>10%): aumento de pesoFrecuentes (1-10%): aumento del apetito, niveles de glucosa elevados (ver nota 1), niveles detriglicéridos elevados.Trastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes (>10%): somnolencia, en ensayos clínicos se han observado trastornos de la marchaen pacientes con enfermedad de Alzheimer. Se ha comunicado un empeoramiento de los síntomasparkinsonianos y las alucinaciones , con mayor frecuencia, en pacientes con enfermedad de Parkinson.Frecuentes (1-10%): discinesia, acatisia(ver también nota 2 a continuación)Trastornos cardiacosNada frecuentes (0,1-1%): bradicardia con o sin hipotensión o síncope.Trastornos vascularesFrecuentes (1-10%): hipotensión ortostática.Trastornos gastrointestinalesFrecuentes (1-10%): efectos anticolinérgicos transitorios leves, incluyendo estreñimiento y sequedadde boca.Trastornos hepatobiliaresFrecuentes (1-10%): aumentos asintomáticos y transitorios de las transaminasas hepáticas (ALT,

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AST) especialmente al comienzo del tratamiento (ver también el epígrafe 4.4. “Advertencias yprecauciones especiales de empleo”).Trastornos del tejido de la piel y subcutáneosNada frecuentes (0,1-1%): reacciones de fotosensibilidad.Trastornos generales y alteraciones en la zona de administraciónFrecuentes (1-10%): astenia, edema.InvestigacionesMuy frecuentes (>10%): aumento de los niveles plasmáticos de prolactina, muy raramente asociados amanifestaciones clínicas (por ejemplo, ginecomastia, galactorrea y aumento del tamaño de las mamas).En la mayoría de los pacientes, los niveles volvieron a sus intervalos normales sin que fuese necesariosuspender el tratamiento.Nada frecuentes (0,1-1%): niveles elevados de creatinfosfoquinasa.

1 En ensayos clínicos con olanzapina en más de 5.000 pacientes sin ayunar que presentaban nivelesbasales de glucosa en sangre � 7,8 mmol/l, la incidencia de niveles de glucosa en sangre � 11 mmol/l(indicadores de diabetes) fue del 1,0% en comparación con el 0,9% observado con placebo. Laincidencia de niveles de glucosa en sangre � 8.9 mmol/l pero � 11 mmol/l (indicadores dehiperglucemia) fue del 2,0%, en comparación con el 1,6% observada con placebo. Se ha comunicadohiperglucemia como un acontecimiento espontáneo en muy escasas ocasiones (<0,01%).

2 En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapinano fue significativamente diferente de la de placebo. Los pacientes tratados con olanzapinapresentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y distonía en comparación con dosiscorrespondientes de haloperidol. En ausencia de información detallada de antecedentes individualessobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal, agudas y tardías, en la actualidad no sepuede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos discinesia tardía y/u otros síndromesextrapiramidales tardíos.

La siguiente tabla de reacciones adversas se ha realizado en base a las comunicaciones espontáneasdespués de la comercialización con olanzapina oral.

Trastornos del sistema linfático y sanguíneoEscasas (0,01-0,1%): leucopeniaMuy escasas (<0,01%): trombocitopenia. Neutropenia.Trastornos del sistema inmunitarioMuy escasas (<0.01%): reacción alérgica( p.ej. reacción anafilactiode, angioedema, prurito ourticaria.)Trastornos del metabolismo y nutriciónMuy escasas (<0,01%): en muy raras ocasiones se ha comunicado espontáneamente hiperglucemia oexacerbación de una diabetes preexistente ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algúndesenlace fatal (ver también nota 1 antes mencionada y epígrafe 4.4. “Advertencias y precaucionesespeciales de empleo”). Hipertrigliceridemia.Trastornos del sistema nerviosoEscasas (0,01-0,1%): se ha informado de la aparición de convulsiones en pacientes tratados conolanzapina en raras ocasiones. En la mayoría de estos casos existían antecedentes de convulsiones ofactores de riesgo de convulsiones.Muy escasas (<0,01%): se han recogido casos, identificados como Síndrome Neuroléptico Maligno(SNM), en asociación con olanzapina (ver también epígrafe 4.4 “Advertencias y precaucionesespeciales de empleo”).Se han comunicado, muy escasamente, síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor,ansiedad, nauseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina repentinamente.Trastornos gastrointestinalesMuy escasas (<0,01%): pancreatitis.Trastornos hepatobiliaresMuy escasas (<0,01%): hepatitis.

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Trastornos del tejido de la piel y subcutáneosEscasas (0,01-0,1%): rashTrastornos renales y urinariosMuy escasas (<0,01%):Dificultad para iniciar la micción.Trastornos del sistema reproductor y de la mamaMuy escasas (<0,01%): priapismo

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas

Entre los síntomas muy comunes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran:taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivelde conciencia desde la sedación hasta el coma.

Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirium, convulsiones, coma,posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión,arritmias cardíacas (< del 2% de los casos de sobredosis) y parada cardiopulmonar. Se hancomunicado casos mortales en sobredosis agudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunquetambién se han comunicado casos de supervivencia tras sobredosis agudas de 1.500 mg.

Tratamiento de la sobredosis

No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para eltratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico,administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce labiodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60 %.

Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situaciónclínica, incluyendo el tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de lafunción respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos conactividad agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesariohacer una monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el pacientecontinúe con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antipsicótico, código ATC N05A H03

La olanzapina es un agente antipsicótico que ha demostrado un amplio perfil farmacológico a travésde un número de sistemas receptores.

En estudios preclínicos, la olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por losreceptores de serotonina 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5;receptores muscarínicos colinérgicos m1-m5; receptores �1 adrenérgicos y receptores de histamina H1.Los estudios de comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT,colinérgico y dopaminérgico concordante con el perfil de unión al receptor. La olanzapina demostróuna afinidad in vitro mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores dedopamina D2 y mayor actividad in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudioselectrofisiológicos demostraron que la olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de lasneuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas(A9) relacionadas con la función motora. La olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada,un test indicativo de la actividad antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es

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un efecto indicativo de reacciones adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos,la olanzapina aumenta la respuesta en un test “ansiolítico”.

En un estudio de tomografía por emisión de positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntariossanos, la olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores dedopamina D2. Además, un estudio de imagen por tomografía computarizada por emisión de fotónúnico (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapinapresentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta aalgunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.

La olanzapina se asoció con mayores mejorías de forma estadísticamente significativa, tanto ensíntomas positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en dos de tresensayos controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos quepresentaban tanto síntomas positivos como negativos.

Olanzapina oral demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducirlos síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes con episodio maníaco o mixto detrastorno bipolar. Olanzapina oral también demostró unos resultados de eficacia comparables ahaloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía ydepresión a las 6 y 12 semanas. No hay datos de estudios a largo plazo que demuestren la efectividadde olanzapina para prevenir episodios maníacos o depresivos posteriores. En un estudio en pacientestratados con terapia combinada de litio o valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10mg de olanzapina oral ( tratamiento en combinación con litio o valproato) después de 6 semanas ,diólugar, a una mayor reducción de los síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En un estudio farmacocinético en voluntarios sanos, una dosis de 5mg de ZYPREXA polvo parasolución inyectable produjo una concentración plasmática máxima (Cmax) aproximadamente 5 vecesmayor que la observada con la misma dosis de olanzapina administrada por vía oral. La Cmax seproduce de forma más temprana después de la inyección intramuscular en comparación con laadministración oral (de 15 a 45 minutos en comparación con cinco a ocho horas). Como con laadministración oral, cuando olanzapina se administra por vía intramuscular la Cmax y el área bajo lacurva son directamente proporcionales a la dosis administrada. Tanto cuando olanzapina se administrapor vía intramuscular como cuando se administra por vía oral, a la misma dosis, el área asociada bajola curva, la vida media, el aclaramiento y el volumen de distribución, son similares. Los perfilesmetabólicos tras la inyección de olanzapina son similares a los de la administración por vía oral.

En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores ( hombres y mujeres) que recibieronolanzapina por vía intramuscular la vida media de eliminación se prolongó ( 38.6 frente a 30.4 horas)y el aclaramiento se redujo ( 18.6 frente a 27.7 litros/hora).

A continuación se describen datos farmacocinéticos adicionales, referentes a la administración deolanzapina por vía oral.

La olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. Elprincipal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica.Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y 2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamentemenor que olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva delfármaco progenitor olanzapina. Después de la administración oral, la vida media terminal deeliminación media de olanzapina en voluntarios sanos varió en función de la edad y el sexo.

En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes, querecibieron olanzapina por vía oral, la vida media de eliminación media estaba prolongada (51,8 frentea 33,8 horas) y el aclaramiento estaba reducido (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidadfarmacocinética observada en los sujetos de edad avanzada está comprendida en el rango de los no

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ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, mayores de 65 años, la dosis de 5 mg a 20 mg/día no seasoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.

En mujeres que recibieron olanzapina por vía oral,, comparando con los resultados en varones, la vidamedia de eliminación media estaba prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y elaclaramiento se redujo (18,9 frente a 27,3 litros/hora). Sin embargo, la olanzapina (5 mg a 20 mg)presentó un perfil de seguridad comparable tanto en mujeres (n=467) como en hombres (n=869).

No se observó diferencia significativa ni en la vida media de eliminación media (37,7 frente a 32,4horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 litros/hora)en pacientes con deterioro renal(aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) en comparación con pacientes sanos, que recibieronolanzapina por vía oral, Un estudio de balance de masas ha demostrado que aproximadamente el 57 %de la olanzapina radiactiva se elimina en la orina, principalmente en forma de metabolitos.

En fumadores con ligera disfunción hepática, que recibieron olanzapina por vía oral, se prolongó lavida media de eliminación (39,3 horas) y se redujo el aclaramiento (18,0 litros/hora) de manera similara pacientes sanos no fumadores (48,8 h y 14,1 litros/hora, respectivamente).

El aclaramiento plasmático de la olanzapina es menor en los ancianos que en los sujetos jóvenes, enlas mujeres que en los varones y en los no fumadores que en los fumadores. Sin embargo, el impactode la edad, el sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la vida media de la olanzapina es pequeño encomparación con la variabilidad global entre los diferentes sujetos.

En un estudio realizado con sujetos caucasianos, japoneses y chinos, no se encontraron diferenciasentre los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones.

La unión de olanzapina a proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93 %, dentro delintervalo de concentración de siete hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. La olanzapina se unepreferentemente a la albúmina y a la �1-glucoproteína ácida.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda (dosis única)

Los signos de toxicidad oral en los roedores son característicos de los compuestos antipsicóticospotentes: hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción del aumentode peso. La mediana de las dosis letales fue aproximadamente 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg(ratas). Los perros toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad. Los signosclínicos consistieron en sedación, ataxia, temblores, taquicardia, aumento del trabajo respiratorio,miosis y anorexia. En monos, las dosis orales únicas de hasta 100 mg/kg causaron un estado depostración y las dosis mayores, de semi-inconsciencia.

Toxicidad de las dosis múltiples

Durante los estudios de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y de hasta 1 año en ratas yperros, los efectos predominantes consistieron en depresión del SNC y efectos anticolinérgicos asícomo alteraciones hematológicas periféricas. Los animales desarrollaron tolerancia a la depresión delSNC. Las dosis altas redujeron los parámetros del crecimiento. Entre los efectos reversibles que estánen consonancia con el aumento de la prolactina en la rata se encontraban la disminución del peso delos ovarios y del útero y los cambios morfológicos en el epitelio de la vagina y en la glándulamamaria.

Toxicidad hematológica: En todas las especies se observaron cambios en los parámetroshematológicos, incluidas una reducción dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, yuna reducción inespecífica en los leucocitos circulantes de la rata. Sin embargo, no se hallaron signosde citotoxicidad medular. Algunos perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia,trombocitopenia o anemia reversibles (la exposición total a olanzapina �área bajo la curva� es de 12 a

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15 veces superior que la de un hombre que reciba una dosis de 12 mg). En perros con citopenia no seadvirtieron efectos adversos sobre las células progenitoras o en estado de proliferación de la médulaósea.

Toxicidad sobre la función reproductora

La olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta deapareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg(tres veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de 3mg/kg (nueve veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas conolanzapina mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado deactividad.

Mutagenicidad

La olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una ampliaserie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo(estos últimos con administración oral) con mamíferos.

Carcinogénesis

De acuerdo con los resultados de los estudios llevados a cabo en ratas y ratones, se ha llegado a laconclusión de que olanzapina no es carcinogénica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

� Lactosa monohidrato� Ácido tartárico, E334� Ácido clorhídrico. Se puede haber utilizado para ajustar el pH.� Hidróxido de sodio. Se puede haber utilizado para ajustar el pH.

6.2 Incompatibilidades

ZYPREXA 10 mg polvo para solución inyectable sólo se debe reconstituir con agua para inyección(ver epígrafe 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación).

6.3 Periodo de validez

Vial: 2 años.Solución (después de la reconstitución): 1 hora

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. Proteger de la luz. No congelar la solución tras lareconstitución del vial.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

ZYPREXA 10 mg polvo para solución inyectable: vial de vidrio Tipo I.Cada envase contiene uno o 10 vial(es).

Puede que no estén comercializadas todas las presentaciones en todos los países

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6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

ZYPREXA sólo se puede reconstituir con agua para inyección, utilizando métodos estándaresasépticos de reconstitución de productos parenterales. No se debe utilizar ninguna otra solución para lareconstitución.

Introducir 2,1 ml de agua para inyección en una jeringuilla estéril. Inyectarla en el vial de ZYPREXA.

Rotar el vial hasta que el contenido quede completamente disuelto, produciendo una solución de coloramarillo. El vial contiene 11,0 mg de olanzapina con los que se consigue una solución de 5 mg/ml (enel vial y la jeringuilla queda un resto de 1 mg de olanzapina; por ello se recuperan 10 mg deolanzapina).

En la tabla siguiente se indican los volúmenes de inyección para las diferentes dosis de olanzapina:

Dosis en mg Volumen de inyección en ml10 2,07,5 1,55 1,0

La solución se debe administrar por vía intramuscular. No administrar ni por vía intravenosa ni por víasubcutánea.

Desechar de forma responsable tanto la jeringuilla como cualquier resto de solución.

Utilizar la solución reconstituida dentro de la hora siguiente al momento de la reconstitución. Noconservar a temperatura superior a 25°C. No congelar.

Los medicamentos para uso parenteral se deben examinar antes de administrarlos para comprobar queno contienen partículas sólidas.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1 – 5, NL- 3991 RA, Houten Holanda.

8. FECHA DE LA REVISIÓN DE NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/022/016, 017

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

20 de Noviembre de 2001

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

ZYPREXA 10 mg polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 10 mg de olanzapina. La solución contiene 10 mg/ml de olanzapina, cuando sereconstituye siguiendo las instrucciones.

Lista de excipientes, en 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable , comprendiendo:

Polvo para solución inyectable:Polvo liofilizado amarillo, que se presenta en un vial de vidrio transparente.

Solución disolvente de cloruro de sodio 3.3 mg/ml para uso intramuscular:Jeringuilla de vidrio precargada, con una aguja de calibre 22, que contiene 1 ml de solucióntransparente. La jeringuilla lleva incorporado un sistema de seguridad integrado en la aguja.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

ZYPREXA polvo y disolvente para solución inyectable está indicado para el control rápido de laagitación y los comportamientos alterados en pacientes con esquizofrenia o episodio maníaco, cuandono es adecuado el tratamiento oral. Tan pronto como sea posible, se debe interrumpir el tratamientocon ZYPREXA polvo y disolvente para solución inyectable, iniciándose el tratamiento con olanzapinapor vía oral.

4.2 Posología y forma de administración

Para inyección intramuscular. No administrar por vía intravenosa ni subcutánea. Zyprexa polvo ydisolvente para solución inyectable está únicamente indicada para tratamiento a corto plazo, hasta unmáximo de tres días consecutivos.

La dosis inicial recomendada para la inyección de olanzapina es de 10 mg, administrada en una solainyección intramuscular. Se puede administrar una dosis inferior a la recomendada, (5mg o 7.5mg)según el estado clínico del individuo. Se puede administrar una segunda inyección de 5-10 mg doshoras después de la primera inyección, según el estado clínico del individuo. La dosis máxima diariade olanzapina (incluyendo olanzapina oral) es de 20 mg, en no más de tres inyecciones en cadaperiodo de 24 horas. ZYPREXA 10 mg polvo para solución inyectable se debe reconstituir siguiendolas instrucciones del epígrafe 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación.

Para más información sobre el tratamiento con olanzapina oral (5 mg a 20 mg diarios), ver la fichatécnica de ZYPREXA comprimidos recubiertos o ZYPREXA VELOTAB comprimidosbucodispersables.

Niños y adolescentes: no se ha investigado el efecto de ZYPREXA en sujetos menores de 18 años.Hasta que no se disponga de datos clínicos relevantes no se debe utilizar en este grupo de población.

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Ancianos: La dosis inicial recomendada en ancianos (� 60 años) es de 2.5-5 mg. Según el estadoclínico del individuo (ver epígrafe 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo), se puedeadministrar una segunda inyección, 2.5-5 mg, dos horas después de la primera. No se debenadministrar más de tres inyecciones en cada periodo de 24 horas.

Pacientes con alteraciones de la función renal y/o hepática: En estos pacientes se debe considerar unadosis inicial inferior (5 mg). En casos de insuficiencia hepática moderada(cirrosis, grado Child-Pugh A o B), la dosis inicial debería ser de 5 mg e incrementarse únicamentecon precaución.

Sexo: generalmente, en las mujeres no es necesario alterar la dosis ni el nivel de dosificación encomparación con los hombres.

Fumadores: generalmente, en los pacientes no fumadores no es necesario alterar la dosis ni el nivel dedosificación en comparación con los fumadores.

Cuando esté presente más de un factor que pueda resultar en enlentecimiento del metabolismo (sexofemenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de ladosis. En estos pacientes, se debe tener precaución cuando se considere indicado administrarinyecciones adicionales.

(Ver también los epígrafes 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y 5.2.Propiedades Farmacocinéticas).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la olanzapina o a cualquiera de los excipientes. Pacientes con riesgo conocido deglaucoma de ángulo estrecho.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se ha establecido la eficacia de olanzapina por vía intramuscular en pacientes con agitación ycomportamientos alterados distintos a la esquizofrenia o al episodio maníaco.

No se debe administrar olanzapina IM a pacientes con condiciones médicas inestables, como infartoagudo de miocardio, angina de pecho inestable, hipotensión severa y/o bradicardia, síndrome del senoenfermo o tras una operación de corazón. Si éstas condiciones, relativas al historial médico delpaciente no se pueden determinar, los riesgos y beneficios de olanzapina IM se deben considerar frentea otros tratamientos alternativos. No ha sido evaluada la seguridad y eficacia de olanzapina IM enpacientes con intoxicación etílica o por fármacos (ver también epígrafe 4.5 Interacción con otrosmedicamentos y otras formas de interacción).

Se debe observar estrechamente la aparición de hipotensión, incluyendo hipotensión postural,bradiarritmia y/o hipoventilación en los pacientes en tratamiento con olanzapina intramuscularparticularmente en las 2 a 4 horas siguientes a la inyección. Si está clínicamente indicado deberegistrarse la presión arterial, pulso, tasa de respiración y nivel de conciencia y proporcionar untratamiento adecuado. Si el paciente se encuentra mareado o somnoliento después de la inyeccióndebe permanecer acostado hasta que el examen médico indique que no está sufriendo ningún tipo dehipotensión, incluyendo hipotensión postural, bradiarritmia y/o hipoventilación. Se debe tenerespecial cuidado en aquellos pacientes que están en tratamiento con otros fármacos con propiedadeshemodinámicas similares a las de olanzapina intramuscular (ver también epígrafe 4.5 Interacción conotros medicamentos y otras formas de interacción).

No se ha estudiado la inyección simultanea de olanzapina intramuscular con benzodiazepinasparenterales y por tanto no se recomienda ( ver también epígrafe 4.5 Interacción con otrosmedicamentos y otras formas de interacción) Si se considera que el paciente necesita tratamiento conbenzodiazepinas parenterales, no debe administrarse hasta al menos pasada una hora después de la

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administración de olanzapina IM. Si el paciente ha recibido benzodiazepinas parenterales, se debeconsiderar cuidadosamente sólo después de una evaluación del estado clínico la administración deolanzapina IM y debe monitorizarse estrechamente la sedación excesiva y la depresióncardiorespiratoria.

En muy raras ocasiones se han comunicado casos de hiperglucemia o exacerbación de una diabetespreexistente (ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace fatal). En algunoscasos se ha informado de un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor predisponente. Esaconsejable un seguimiento clínico apropiado de los pacientes diabéticos y pacientes con factores deriesgo de desarrollar diabetes mellitus.

Se han comunicado, muy escasamente (<0.01%), síntomas agudos tales como sudoración, insomnio,temblor, ansiedad, nauseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina repentinamente.Debe considerarse una reducción gradual de la dosis al retirar el tratamiento con olanzapina.

Aunque la olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante losensayos clínicos con olanzapina administrada por vía oral ha mostrado una baja incidencia deacontecimientos relacionados. Sin embargo, ya que la experiencia clínica con olanzapina en pacientescon enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución cuando se prescribaolanzapina a pacientes con hipertrofia prostática o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.

No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistasdopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se hacomunicado un empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, muyfrecuentemente y con mayor frecuencia que con placebo (ver también epígrafe 4.8 Reaccionesadversas), y olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos.En estos ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosisefectiva de antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis ymedicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de 2,5mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.

Frecuentemente se han observado elevaciones asintomáticas y transitorias de las transaminasashepáticas, alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), especialmente en lostratamientos iniciales. Se deben tomar precauciones en pacientes con ALT y/o AST elevada; enpacientes con signos y síntomas de disfunción hepática; en pacientes con condiciones previasasociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están siendo tratados conmedicamentos potencialmente hepatotóxicos. Se debe hacer un seguimiento y considerar la reducciónde las dosis cuando se produzca durante el tratamiento una elevación de ALT y/o AST. Cuando sediagnostique hepatitis se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Como con otros medicamentos antipsicóticos, se deben tomar precauciones en pacientes con recuentosbajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier motivo; en pacientes con un historial dedepresión/toxicidad medular inducida por fármacos; en pacientes con depresión medular causada porenfermedades concomitantes, radioterapia o quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados ahipereosinofília o con enfermedad mieloproliferativa. Se han comunicado frecuentemente casos deneutropenia tras el uso concomitante de olanzapina y valproato (ver epígrafe 4.8).

Existen pocos datos referentes al uso conjunto de litio y valproato (ver epígrafe 5.1). No hay datosdisponibles referentes al uso de olanzapina y carbamacepina como terapia conjunta, sin embargo se harealizado un estudio farmacocinético (ver epígrafe 4.5).

Síndrome neuroléptico maligno (SNM): el SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que seasocia con la medicación antipsicótica. En raras ocasiones se han recogido casos, identificados comoSNM, en asociación con olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia,rigidez muscular, alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo(pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre lossignos adicionales se observa un incremento en la creatin-fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis)

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e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presentafiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos losmedicamentos antipsicóticos, incluso la olanzapina.

La olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsioneso que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. Se ha descrito que en rarasocasiones aparecen convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En lamayoría de estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

Discinesia tardía: en estudios comparativos con olanzapina por vía oral, de un año de duración omenos, la olanzapina se asoció de forma estadísticamente significativa con una menor incidencia dediscinesia relacionada con el tratamiento. Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con laexposición a largo plazo y, por tanto, si apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en unenfermo tratado con olanzapina, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión de lamedicación. Estos síntomas pueden empeorarse temporalmente o incluso aparecer después de laterminación del tratamiento.

Teniendo en cuenta los efectos primarios de la olanzapina sobre el sistema nervioso central, serecomienda prudencia cuando se combine este medicamento con otros de acción central o con alcohol.Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, la olanzapina puede antagonizar losefectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Durante los ensayos clínicos de olanzapina por vía oral, en pacientes de edad avanzada se observóhipotensión postural de forma infrecuente. Como con otros antipsicóticos, se recomienda medir lapresión arterial periódicamente en pacientes mayores de 65 años.

En los ensayos clínicos con Zyprexa 10 mg polvo para solución inyectable, la olanzapina no se asociócon un aumento persistente ni de los intervalos QT ni QTc absolutos. En ensayos clínicos laolanzapina administrada por vía oral no se asoció con un aumento persistente de los intervalos QTabsolutos. Sólo 8 de los 1685 pacientes estudiados habían experimentado un aumento del intervaloQTc en múltiples ocasiones. Sin embargo, como con otros antipsicóticos, se deben tomarprecauciones cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que se sabe aumentan elintervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT largocongénito, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipocalemia o hipomagnesemia.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se ha estudiado el uso la olanzapina IM en pacientes con intoxicación etílica o por fármacos (vertambién epígrafe 4.4 Contraindicaciones y precauciones especiales de uso.)

Se debe tener precaución en pacientes que reciben fármacos que pueden inducir hipotensión,bradicardia, depresión del sistema nervioso central o respiratorio ( ver también 4.4 Advertencias yprecauciones especiales de empleo.)

Posibles interacciones después de una inyección intramuscular: en un estudio de dosis única por víaintramuscular de 5 mg de olanzapina, administrada una hora antes que 2 mg de lorazepam(metabolizado por glucuronidación), no se alteró la farmacocinética de ninguno de los dosmedicamentos. Sin embargo, la combinación aumentó la somnolencia observada con cada uno deestos medicamentos por separado. No se ha estudiado la inyección concomitante de olanzapina conbenzodiazepinas parenterales y por tanto no se recomienda ( ver epígrafe 4.4 Advertencias yprecauciones especiales de empleo.)

Interacciones potenciales que afectan a olanzapina: ya que la olanzapina es metabolizada por elCYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir o inhibir esta isoenzima pueden afectar lafarmacocinética de la olanzapina.

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Inducción del CYP1A2: el tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de la olanzapina,lo que puede producir una reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observadoun incremento de leve a moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicasparecen ser limitadas, pero se recomienda la monitorización y considerar, si fuera necesario, unincremento de la dosis de olanzapina. ( Ver epígrafe 4.2, “Posología y forma de administración”).

Inhibición del CYP1A2: fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, ha demostrado inhibirsignificativamente el metabolismo de la olanzapina. El incremento medio de la concentración máximade olanzapina después de la administración de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras ydel 77% en varones fumadores. El incremento medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52%y 108% respectivamente. Se debe considerar una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes entratamiento con fluvoxamina o cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Sedebe considerar una reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidordel CYP1A2.

Disminución de la biodisponibilidad: el carbón activo reduce la biodisponibilidad de la olanzapinaoral de un 50 a un 60 % y se debe tomar al menos dos horas antes o después de la olanzapina.

No se ha hallado un efecto significativo en la farmacocinética de la olanzapina con fluoxetina ( uninhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos ( aluminio, magnesio) o cimetidina.

Riesgo de que la olanzapina afecte a otros medicamentos:la olanzapina puede antagonizar los efectosde los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

La olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (e.j. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado enestudios in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principiosactivos: antidepresivos triciclicos ( metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6 ), warfarina(CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).

La olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno.

La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de unajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: no hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se deberecomendar a las mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarseembarazadas durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experienciahumana es limitada, olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potencialesjustifican el riesgo potencial para el feto.

Muy escasamente, se han recibido comunicaciones espontáneas de temblor, hipertonía, letargo ysomnolencia en lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante el tercer trimestre.

Lactancia: la olanzapina se eliminó en la leche de las ratas tratadas durante la lactancia. Se desconocesi la olanzapina se excreta en la leche materna. Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madrestratadas con olanzapina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Puesto que la olanzapina puede causar somnolencia y mareos, se debe prevenir a los pacientes sobre eluso de maquinaria y vehículos.

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4.8 Reacciones adversas

La siguiente tabla de reacciones adversas se ha realizado en base a los acontecimientos adversoscomunicados y a las investigaciones de los ensayos clínicos con ZYPREXA 10 mg polvo y disolventepara solución inyectable, distintas de las observadas con olanzapina oral.

Trastornos cardíacosFrecuentes (1-10%): bradicardia con o sin hipotensión o síncope, taquicardia.Nada frecuentes (0,1-1%): pausa sinusalTrastornos vascularesFrecuentes (1-10%): hipotensión postural, hipotensiónTrastornos respiratoriosNada frecuentes (0,1-1%): hipoventilaciónTrastornos generales y alteraciones en la zona de administraciónFrecuentes (1-10%): malestar en el lugar de la inyección

Reacciones adversas observadas tras la administración de olanzapina oral, que podrían ocurrir tambiéntras la administración de Zyprexa 10mg polvo y disolvente para solución inyectable.

Las únicas reacciones adversas muy frecuentes (10%) asociadas al uso de olanzapina en ensayosclínicos fueron somnolencia y aumento de peso. El aumento de peso se relacionó con un índiceinferior de masa corporal (IMC) anterior al tratamiento y una dosis inicial de comienzo de 15 mg osuperior. En los ensayos clínicos se han observado muy frecuentemente trastornos de la marcha enpacientes con enfermedad de Alzheimer. En ensayos clínicos en pacientes con psicosis inducida porfármacos (agonistas dopaminérgicos) asociada a la enfermedad de Parkinson se registro unempeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, muy frecuentemente y con mayorfrecuencia que con placebo.

En un ensayo clínico realizado con pacientes con manía bipolar, la terapia combinada de valproato conolanzapina dió lugar a una incidencia de neutropenia de 4.1%; el incremento de los nivelesplasmáticos de valproato podrían ser un factor potencialmente asociado. La olanzapina administradacon litio o valproato dió lugar a unos niveles aumentados (>10%) de temblor, sequedad de boca,aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos en el habla también se registaron con unafrecuencia alta( 1% al 10%). Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio ovalproato ocurrió un incremento � 7% del peso corporal en el momento basal en el 17,4% de lospacientes, durante la fase aguda del tratamiento (hasta 6 semanas).

La siguiente tabla de reacciones adversas se ha realizado en base a los acontecimientos adversoscomunicados y a las investigaciones de los ensayos clínicos con olanzapina oral.

Trastornos del sistema linfático y sanguíneoFrecuente (1-10%): eosinofiliaTrastornos del metabolismo y nutriciónMuy frecuentes (>10%): aumento de pesoFrecuentes (1-10%): aumento del apetito, niveles de glucosa elevados (ver nota 1), niveles detriglicéridos elevados.Trastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes (>10%): somnolencia, en ensayos clínicos se han observado trastornos de la marchaen pacientes con enfermedad de Alzheimer. Se ha comunicado un empeoramiento de los síntomasparkinsonianos y las alucinaciones , con mayor frecuencia, en pacientes con enfermedad de Parkinson.Frecuentes (1-10%): discinesia, acatisia (ver también nota 2 a continuación)Trastornos cardiacosNada frecuentes (0,1-1%): bradicardia con o sin hipotensión o síncope.Trastornos vascularesFrecuentes (1-10%): hipotensión ortostática.Trastornos gastrointestinalesFrecuentes (1-10%): efectos anticolinérgicos transitorios leves, incluyendo estreñimiento y sequedad

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de boca.Trastornos hepatobiliaresFrecuentes (1-10%): aumentos asintomáticos y transitorios de las transaminasas hepáticas (ALT,AST) especialmente al comienzo del tratamiento (ver también el epígrafe 4.4. “Advertencias yprecauciones especiales de empleo”).Trastornos del tejido de la piel y subcutáneosNada frecuentes (0,1-1%): reacciones de fotosensibilidad.Trastornos generales y alteraciones en la zona de administraciónFrecuentes (1-10%): astenia, edema.InvestigacionesMuy frecuentes (>10%): aumento de los niveles plasmáticos de prolactina, muy raramente asociados amanifestaciones clínicas (por ejemplo, ginecomastia, galactorrea y aumento del tamaño de las mamas).En la mayoría de los pacientes, los niveles volvieron a sus intervalos normales sin que fuese necesariosuspender el tratamiento.Nada frecuentes (0,1-1%): niveles elevados de creatinfosfoquinasa.

1 En ensayos clínicos con olanzapina en más de 5.000 pacientes sin ayunar que presentaban nivelesbasales de glucosa en sangre � 7,8 mmol/l, la incidencia de niveles de glucosa en sangre � 11 mmol/l(indicadores de diabetes) fue del 1,0% en comparación con el 0,9% observado con placebo. Laincidencia de niveles de glucosa en sangre � 8.9 mmol/l pero � 11 mmol/l (indicadores dehiperglucemia) fue del 2,0%, en comparación con el 1,6% observada con placebo. Se ha comunicadohiperglucemia como un acontecimiento espontáneo en muy escasas ocasiones (<0,01%).

2 En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapinano fue significativamente diferente de la de placebo. Los pacientes tratados con olanzapinapresentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y distonía en comparación con dosiscorrespondientes de haloperidol. En ausencia de información detallada de antecedentes individualessobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal, agudas y tardías, en la actualidad no sepuede llegar a la conclusión de que olanzapina

La siguiente tabla de reacciones adversas se ha realizado en base a las comunicaciones espontáneasdespués de la comercialización con olanzapina oral.

Trastornos del sistema linfático y sanguíneoEscasas (0,01-0,1%): leucopeniaMuy escasas (<0,01%): trombocitopenia. NeutropeniaTrastornos del sistema inmunitarioMuy escasas (<0.01%): reacción alérgica (p.ej. reacción anafilactiode, angioedema, prurito ourticaria.)Trastornos del metabolismo y nutriciónMuy escasas (<0,01%): en muy raras ocasiones se ha comunicado espontáneamente hiperglucemia oexarcebación de una diabetes preexistente ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algúndesenlace fatal (ver también nota 1 antes mencionada y epígrafe 4.4. “Advertencias y precaucionesespeciales de empleo”). Hipertrigliceridemia.Trastornos del sistema nerviosoEscasas (0,01-0,1%): se ha informado de la aparición de convulsiones en pacientes tratados conolanzapina en raras ocasiones. En la mayoría de estos casos existían antecedentes de convulsiones ofactores de riesgo de convulsiones.Muy escasas (<0,01%): se han recogido casos, identificados como Síndrome Neuroléptico Maligno(SNM), en asociación con olanzapina (ver también epígrafe 4.4 “Advertencias y precaucionesespeciales de empleo”).Se han comunicado, muy escasamente, síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor,ansiedad, nauseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina repentinamente.Trastornos gastrointestinalesMuy escasas (<0,01%): pancreatitis.

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Trastornos hepatobiliaresMuy escasas (<0,01%): hepatitis.Trastornos del tejido de la piel y subcutáneosEscasas (0,01-0,1%): rashTrastornos renales y urinariosMuy escasas (<0,01%):Dificultad para iniciar la micción.Trastornos del sistema reproductor y de la mamaMuy escasas (<0,01%): priapismo

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas

Entre los síntomas muy comunes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran:taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivelde conciencia desde la sedación hasta el coma.

Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirium, convulsiones, coma,posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión,arritmias cardíacas (< del 2% de los casos de sobredosis) y parada cardiopulmonar. Se hancomunicado casos mortales en sobredosis agudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunquetambién se han comunicado casos de supervivencia tras sobredosis agudas de 1.500 mg.

Tratamiento de la sobredosis

No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para eltratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico,administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce labiodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60 %.

Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situaciónclínica, incluyendo el tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de lafunción respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos conactividad agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesariohacer una monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el pacientecontinúe con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antipsicótico, código ATC N05A H03.

La olanzapina es un agente antipsicótico que ha demostrado un amplio perfil farmacológico a travésde un número de sistemas receptores.

En estudios preclínicos, la olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por losreceptores de serotonina 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5;receptores muscarínicos colinérgicos m1-m5; receptores �1 adrenérgicos y receptores de histamina H1.Los estudios de comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT,colinérgico y dopaminérgico concordante con el perfil de unión al receptor. La olanzapina demostróuna afinidad in vitro mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores dedopamina D2 y mayor actividad in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudioselectrofisiológicos demostraron que la olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de lasneuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas

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(A9) relacionadas con la función motora. La olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada,un test indicativo de la actividad antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que esun efecto indicativo de reacciones adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos,la olanzapina aumenta la respuesta en un test “ansiolítico”.

En un estudio de tomografía por emisión de positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntariossanos, la olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores dedopamina D2. Además, un estudio de imagen por tomografía computarizada por emisión de fotónúnico (SPECT) en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapinapresentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta aalgunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina.

La olanzapina se asoció con mayores mejorías de forma estadísticamente significativa, tanto ensíntomas positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en dos de tresensayos controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos quepresentaban tanto síntomas positivos como negativos.

Olanzapina oral demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducirlos síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes con episodio maníaco o mixto detrastorno bipolar. Olanzapina oral también demostró unos resultados de eficacia comparables ahaloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía ydepresión a las 6 y 12 semanas. No hay datos de estudios a largo plazo que demuestren la efectividadde olanzapina para prevenir episodios maníacos o depresivos posteriores. En un estudio en pacientestratados con terapia combinada de litio o valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10mg de olanzapina oral ( tratamiento en combinación con litio o valproato) después de 6 semanas ,diólugar, a una mayor reducción de los síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En un estudio farmacocinético en voluntarios sanos, una dosis de 5mg de ZYPREXA polvo parasolución inyectable produjo una concentración plasmática máxima (Cmax) aproximadamente 5 vecesmayor que la observada con la misma dosis de olanzapina administrada por vía oral. La Cmax seproduce de forma más temprana después de la inyección intramuscular en comparación con laadministración oral (de 15 a 45 minutos en comparación con cinco a ocho horas). Como con laadministración oral, cuando olanzapina se administra por vía intramuscular la Cmax y el área bajo lacurva son directamente proporcionales a la dosis administrada. Tanto cuando olanzapina se administrapor vía intramuscular como cuando se administra por vía oral, a la misma dosis, el área asociada bajola curva, la vida media, el aclaramiento y el volumen de distribución, son similares. Los perfilesmetabólicos tras la inyección de olanzapina son similares a los de la administración por vía oral.

En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores ( hombres y mujeres) que recibieronolanzapina por vía intramuscular la vida media de eliminación se prolongó ( 38.6 frente a 30.4 horas)y el aclaramiento se redujo ( 18.6 frente a 27.7 litros/hora).

A continuación se describen datos farmacocinéticos adicionales, referentes a la administración deolanzapina por vía oral.

La olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. Elprincipal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica.Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y 2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamentemenor que olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva delfármaco progenitor olanzapina. Después de la administración oral, la vida media terminal deeliminación media de olanzapina en voluntarios sanos varió en función de la edad y el sexo.

En sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con sujetos más jóvenes, querecibieron olanzapina por vía oral, la vida media de eliminación media estaba prolongada (51,8 frente

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a 33,8 horas) y el aclaramiento estaba reducido (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidadfarmacocinética observada en los sujetos de edad avanzada está comprendida en el rango de los noancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, mayores de 65 años, la dosis de 5 mg a 20 mg/día no seasoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.

En mujeres que recibieron olanzapina por vía oral,, comparando con los resultados en hombres, la vidamedia de eliminación media estaba prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y elaclaramiento se redujo (18,9 frente a 27,3 litros/hora). Sin embargo, la olanzapina (5 mg a 20 mg)presentó un perfil de seguridad comparable tanto en mujeres (n=467) como en hombres (n=869).

No se observó diferencia significativa ni en la vida media de eliminación media (37,7 frente a 32,4horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 litros/hora)en pacientes con deterioro renal(aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) en comparación con pacientes sanos, que recibieronolanzapina por vía oral, Un estudio de balance de masas ha demostrado que aproximadamente el 57 %de la olanzapina radiactiva se elimina en la orina, principalmente en forma de metabolitos.

En fumadores con ligera disfunción hepática, que recibieron olanzapina por vía oral, se prolongó lavida media de eliminación (39,3 horas) y se redujo el aclaramiento (18,0 litros/hora) de manera similara pacientes sanos no fumadores (48,8 h y 14,1 litros/hora, respectivamente).

El aclaramiento plasmático de la olanzapina es menor en los ancianos que en los sujetos jóvenes, enlas mujeres que en los varones y en los no fumadores que en los fumadores. Sin embargo, el impactode la edad, el sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la vida media de la olanzapina es pequeño encomparación con la variabilidad global entre los diferentes sujetos.

En un estudio realizado con sujetos caucasianos, japoneses y chinos, no se encontraron diferenciasentre los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones.

La unión de olanzapina a proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93 %, dentro delintervalo de concentración de siete hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. La olanzapina se unepreferentemente a la albúmina y a la �1-glucoproteína ácida.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda (dosis únicas)

Los signos de toxicidad oral en los roedores son característicos de los compuestos antipsicóticospotentes: hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción del aumentode peso. La mediana de las dosis letales fue aproximadamente 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg(ratas). Los perros toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad. Los signosclínicos consistieron en sedación, ataxia, temblores, taquicardia, aumento del trabajo respiratorio,miosis y anorexia. En monos, las dosis orales únicas de hasta 100 mg/kg causaron un estado depostración y las dosis mayores, de semi-inconsciencia.

Toxicidad de las dosis múltiples

Durante los estudios de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y de hasta 1 año en ratas yperros, los efectos predominantes consistieron en depresión del SNC y efectos anticolinérgicos asícomo alteraciones hematológicas periféricas. Los animales desarrollaron tolerancia a la depresión delSNC. Las dosis altas redujeron los parámetros del crecimiento. Entre los efectos reversibles que estánen consonancia con el aumento de la prolactina en la rata se encontraban la disminución del peso delos ovarios y del útero y los cambios morfológicos en el epitelio de la vagina y en la glándulamamaria.

Toxicidad hematológica: En todas las especies se observaron cambios en los parámetroshematológicos, incluidas una reducción dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, yuna reducción inespecífica en los leucocitos circulantes de la rata. Sin embargo, no se hallaron signos

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de citotoxicidad medular. Algunos perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia,trombocitopenia o anemia reversibles (la exposición total a olanzapina �área bajo la curva� es de 12 a15 veces superior que la de un hombre que reciba una dosis de 12 mg). En perros con citopenia no seadvirtieron efectos adversos sobre las células progenitoras o en estado de proliferación de la médulaósea.

Toxicidad sobre la función reproductora

La olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta deapareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg(tres veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de 3mg/kg (nueve veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas conolanzapina mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado deactividad.

Mutagenicidad

La olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una ampliaserie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo(estos últimos con administración oral) con mamíferos.

Carcinogénesis

De acuerdo con los resultados de los estudios llevados a cabo en ratas y ratones, se ha llegado a laconclusión de que olanzapina no es carcinogénica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo para solución inyectable:

� Lactosa monohidrato� Ácido tartárico, E334� Ácido clorhídrico. Se puede haber utilizado para ajustar el pH.� Hidróxido de sodio. Se puede haber utilizado para ajustar el pH.

Solución disolvente:

� Solución de cloruro de sodio� Ácido clorhídrico, que se puede haber utilizado para ajustar el pH.� Hidróxido de sodio, que se puede haber utilizado para ajustar el pH.� Agua para inyección.

6.2 Incompatibilidades

ZYPREXA 10 mg polvo para solución inyectable sólo se debe reconstituir con el disolvente que sefacilita en el envase (ver epígrafe 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación).

6.3 Periodo de validez

Vial y jeringuilla precargada, con aguja incorporada: 2 años.Solución (después de la reconstitución): 1 hora

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6.4 Precauciones especiales de conservación

Vial, jeringuilla precargada, con aguja incorporada y solución (una vez reconstituida): no conservar atemperatura superior a 25°C. No congelar.Conservar en el envase original para proteger de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

ZYPREXA 10 mg polvo para solución inyectable: vial de vidrio Tipo I.Solución disolvente 1 ml: se presenta en una jeringuilla precargada, de vidrio Tipo I, con una aguja decalibre 22. La jeringuilla lleva incorporado un sistema de seguridad integrado en la aguja.

6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

ZYPREXA sólo se puede reconstituir con el disolvente que se facilita en el envase, utilizando métodosestándares asépticos de reconstitución de productos parenterales. No se debe utilizar ninguno otrodisolvente para la reconstitución.

La jeringuilla lleva incorporado un sistema de seguridad integrado en la aguja, que se activa despuésde la administración de ZYPREXA.

No accione la cubierta de seguridad ni durante la reconstitución ni durante la administraciónporque se activaría el sistema de seguridad, que es irreversible e imposibilita la utilización de lajeringuilla y de la aguja.

Cómo sujetar la jeringuilla

1. Inyectar todo el contenido de la jeringuilla precargada en el vial de polvo de ZYPREXA.

2. Rotar el vial hasta que el contenido quede completamente disuelto, produciendo una solución decolor amarillo. El vial contiene 11,0 mg de olanzapina con los que se consigue una solución de10 mg/ml (en el vial y la jeringuilla queda un resto de 1 mg de olanzapina; por ello se recuperan10 mg de olanzapina).

3. Extraer la solución con la jeringuilla, llenándola hasta la marca de la dosis requerida. Lajeringuilla está marcada con dosis de 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg y 10 mg de olanzapina.

4. La solución se debe administrar por vía intramuscular. No administrar ni por vía intravenosa nipor vía subcutánea.

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5. Tirar de la cubierta de seguridad y recolocarla sobre la jeringuilla. Sonará un clic comoconfirmación de que el sistema se ha activado. Lo más conveniente es hacer esta operación altiempo de sacar la aguja del músculo.

Sujetar la cubierta en esta posición Recolocarla en la jeringuilla

6. Desechar de forma responsable tanto la jeringuilla como cualquier resto de solución.

7. Utilizar la solución reconstituida dentro de la hora siguiente al momento de la reconstitución.No conservar a temperatura superior a 25°C. No congelar.

Los medicamentos para uso parenteral se deben examinar antes de administrarlos para comprobar queno contienen partículas sólidas.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA, Houten Países Bajos.

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/022/018

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

20 de Noviembre de 2001

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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PP110702

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

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B. PROSPECTO

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PROSPECTO

Para los pacientes� Lea este prospecto y consérvelo. Puede tener que volver a consultarlo.� Si tiene alguna duda, consulte con su médico.

Para los profesionales sanitarios� Al final de este prospecto, en una página que se puede separar de él, se proporciona información

sobre la reconstitución y el método de administración.

En este prospecto:

1. Qué es ZYPREXA y para qué se utiliza.2. Antes de tomar ZYPREXA.3. Cómo se toma ZYPREXA.4. Posibles reacciones adversas.5. Cómo conservar ZYPREXA.6. Información adicional

ZYPREXA 10 mg polvo para solución inyectable, olanzapina.

Cada vial contiene 10 mg de principio activo, olanzapina. Los demás componentes son lactosamonohidrato, ácido tartárico, ácido clorhídrico e hidróxido de sodio.

Titular de la autorización de comercialización: Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL 3991 RA,Houten, Países Bajos.

Fabricante: Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co. KG, Teichweg 3, D -35396Giessen, Alemania.

1. QUÉ ES ZYPREXA Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Zyprexa se presenta en forma de polvo amarillo, envasado en un vial con 10 mg de olanzapina. Sumédico o el personal sanitario prepararán con él una solución para inyectársela.

ZYPREXA pertenece a un grupo de medicamentos denominados antipsicóticos.

La inyección de ZYPREXA se utiliza para tratar con rapidez síntomas de agitación y desasosiego quese pueden dar en enfermedades con síntomas tales como:� oír, ver o sentir cosas irreales, creencias erróneas, suspicacia inusual, y tendencia al

retraimiento. Las personas que sufren estas enfermedades pueden encontrarse, además,deprimidas, ansiosas o tensas.

� sentirse eufórico, tener una energía exagerada, una necesidad de dormir mucho menos de lohabitual, hablar muy deprisa con fuga de ideas y, a veces, una irritabilidad considerable.

ZYPREXA se inyecta cuando el tratamiento con comprimidos de ZYPREXA no es adecuado. Sumédico le cambiará el tratamiento a los comprimidos de ZYPREXA tan pronto como lo considereadecuado.

2. ANTES DE RECIBIR ZYPREXA

No debe recibir ZYPREXA:si es hipersensible (alérgico) a la olanzapina o a cualquiera de los demás componentes de ZYPREXA.La reacción alérgica puede manifestarse en forma de erupción, picor, hinchazón de la cara o de los

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labios o dificultad para respirar. Si le pasara esto, dígaselo a su médico. No debe tomar ZYPREXA sipreviamente se le ha diagnosticado glaucoma de ángulo estrecho.

Tenga especial cuidado con ZYPREXA polvo para solución inyectable:� Informe a su médico o enfermera si usted se marea o desvanece después de la inyección.

Probablemente usted necesitará tumbarse hasta que se encuentre mejor. Además su médicopuede querer medirle su tensión sanguínea y su pulso.

� Medicamentos de este tipo pueden provocar movimientos inusuales, sobre todo en la cara o enla lengua. Si le pasara esto después de recibir ZYPREXA, dígaselo a su médico.

� Muy raramente, medicamentos de este tipo producen un conjunto de síntomas como fiebre,respiración acelerada, sudoración, rigidez muscular y un estado de obnubilación o somnolencia.Si le ocurriera esto, póngase de inmediato en contacto con su médico; él considerará no ponerlemás inyecciones.

Si usted padece cualquiera de las siguientes enfermedades, dígaselo a su médico lo antes posible:

� Si usted ha sufrido recientemente un ataque al corazón o tiene una enfermedad cardiacaincluyendo síndrome del seno enfermo, angina inestable o tiene la tensión sanguínea baja.

� Diabetes� Enfermedad hepática o renal� Enfermedad de Parkinson� Epilepsia� Problemas de próstata� Bloqueo intestinal (Íleo paralítico)� Alteraciones hematológicas

Como precaución rutinaria, si tiene más de 65 años, puede que su médico le controle la tensiónarterial.

EmbarazoDígale a su médico lo antes posible si está embarazada o si cree que puede estarlo.

LactanciaNo deben administrarle esta medicina si está dando el pecho a su hijo.

Conducción y uso de máquinasPuede producirse somnolencia cuando le administren ZYPREXA. Si le ocurriera esto, no conduzcavehículos ni use maquinarias y póngase en contacto con su médico.

Uso de otros medicamentosPor favor, informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otrosmedicamentos, los adquiridos sin receta. Especialmente dígale a su médico si está tomandomedicamentos para la enfermedad de Parkinson.

Es posible que usted sienta cierta sensación de sueño si combina ZYPREXA con cualquiera de lossiguientes medicamentos: los que combaten la ansiedad o ayudan a dormir (tranquilizantes) y losantidepresivos. Sólo tome otras medicinas al mismo tiempo que ZYPREXA, si su médico se loautoriza.

No debe beber alcohol si le han administrado ZYPREXA porque la combinación de ZYPREXA yalcohol puede producir somnolencia.

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3. CÓMO SE ADMINISTRA ZYPREXA

Su médico decidirá la cantidad de ZYPREXA que necesita y durante cuánto tiempo. Generalmente, ladosis es de 10 mg para la primera inyección, pero puede ser menor. Le pueden poner hasta 20 mg en24 horas. La dosis para pacientes de más de 65 años es de 2,5 o 5 mg.

Zyprexa se presenta en forma de polvo. Su médico o el personal sanitario prepararán con él unasolución y le inyectará en un músculo la cantidad adecuada de solución.

No está previsto que los pacientes menores de 18 años reciban ZYPREXA.

Si Vd. recibe más ZYPREXA de lo que considera adecuado:Coméntelo con su médico o con el personal sanitario.

Sólo son necesarias algunas inyecciones de ZYPREXA. Su médico decidirá cuándo necesita recibiruna inyección de ZYPREXA.

4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, la inyección de ZYPREXA puede tener efectos adversos.

Los efectos adversos que se han visto con la inyección de ZYPREXA son bajada de tensión,palpitaciones y molestias en el lugar de la inyección. Algunas personas se marean o se desvanecen(por descenso del ritmo del corazón) después de la inyección, sobre todo al incorporarse cuando seestá echado o sentado. Esta sensación suele desaparecer espontáneamente, pero si no ocurriera así,comuníqueselo a su médico. Se han comunicado con poca frecuencia respiración más lenta y latidocardíaco más lento.

Además, cuando se toman comprimidos de ZYPREXA pueden aparecer los siguientes efectosadversos: somnolencia, cansancio excesivo, aumento de peso, mareos, aumento del apetito, retenciónde líquidos, estreñimiento, sequedad de boca, agitación, movimientos inusuales, temblores rigidez,alteraciones del lenguaje y cambios en los niveles de algunas células sanguíneas y lípidos circulantes.En algunos pacientes se ha desarrollado en muy raras ocasiones inflamación del páncreas causándolesfuerte dolor de estómago, fiebre y malestar.

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden tener problemas al caminar. Zyprexa puedeempeorar los síntomas en pacientes con enfermedad de Parkinson.

En raras ocasiones, ZYPREXA podría producirle una reacción alérgica (p.ej. inflamación de la boca yde la garganta, picores, una erupción en la piel ), pulso lento o sensibilidad a la luz del sol. En muyraras ocasiones se han comunicado casos de enfermedad hepática, erección prolongada y/o dolorosa odificultad para orinar. Algunos pacientes, en muy raras ocasiones, han experimentado niveles altos deazúcar en sangre o un empeoramiento de la diabetes, con cetoacidosis (acetona en sangre y orina) ocoma.

Si Vd. deja repentinamente de tomar Zyprexa, puede tener síntomas como sudoración, imposibilidadpara dormir, temblor, ansiedad, nauseas y vómitos. Su médico puede sugerirle reducir la dosisgradualmente antes de dejar el tratamiento.

En raras ocasiones, mujeres que estén tomando durante un largo periodo de tiempo medicamentos deeste tipo pueden segregar leche por la glándula mamaria, dejar de tener mensualmente el periodo otenerlo de forma irregular. Si persistiera esta situación, consulte con su médico lo antes posible. Muyraramente los bebes de madres que han tomado ZYPREXA en la última etapa del embarazo (tercertrimestre) podrían presentar temblor, somnolencia o letargo.

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Se pueden presentar convulsiones en raras ocasiones. En la mayoría de los casos, existían antecedentesde convulsiones (epilepsia).

Si aprecia efectos secundarios no mencionados en este prospecto, comuníqueselo por favor a sumédico.

5. CONSERVACIÓN DE ZYPREXA

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No conservar a temperatura superior a 25°C. Proteger de la luz.

No usar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.Usar la solución de Zyprexa inyectable antes de que transcurra una hora desde su reconstitución. Nocongelar después de la reconstitución. Deseche la solución que no haya usado.

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6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Para más información sobre esta especialidad farmacéutica, póngase en contacto con elrepresentante local del titular de la autorización de comercialización.

België/Belgique/BelgienEli Lilly Benelux S.A.Rue de l’Etuve 52/1, StoofstraatB-1000 Bruxelles, BrusselTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Luxembourg/LuxemburgEli Lilly Benelux S.A.Rue de l’Etuve 52/1, StoofstraatB-1000 Bruxelles, BrusselBelgique / BelgienTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

DanmarkEli Lilly Danmark A/SNybrovej 110DK-2800 LyngbyTlf: +45 45 26 60 00

NederlandEli Lilly Nederland B.V.Grootslag 1 – 5NL-3991 RA, HoutenTel: + 31-(0) 30 60 25 800

DeutschlandLilly Deutschland GmbHSaalburgstraße 153D-61350 Bad HomburgTel. + 49-(0) 6172 273 2222

NorgeEli Lilly Norge A.SPostboks 6090 EtterstadN-0601 OsloTlf: + 47 22 88 18 00

ΕλλάδαΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε150 χλµ Εθνικής Οδού Αθηνών-ΛαµίαςGR-145 64 ΚηφισιάΤηλ: +30 (0)10 629 4600

ÖsterreichEli Lilly Ges. m.b.H.Barichgasse 40-42A-1030 WienTel: + 43-(0) 1 711 780

EspañaLilly S.A.Avda. de la Industria, 30E-28108 AlcobendasMadridTel: + 34-91 663 50 00

PortugalLilly Farma Produtos Farmacêuticos, LdaRua Dr. António Loureiro Borges, 4- Piso 3,Arquiparque- MirafloresP-1495-131 AlgésTel: + 351-21-4126600

FranceLilly France S.A.S.203 Bureaux de la CollineF-92213 Saint-CloudTél: + 33-(0) 1 49 11 34 34

Suomi/FinlandOy Eli Lilly Finland AbPL 16 / Box 16FIN-01641 Vantaa / VandaPuh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250

IrelandEli Lilly and Company (Ireland) LimitedHyde House,65 Adelaide Road,IRL - Dublin 2Tel: + 353-(0) 1 661 4377

SverigeEli Lilly Sweden ABBox 30037S-104 25 StockholmTel: + 46-(0) 8 7378800

ÍslandEli Lilly Danmark A/S, Útibú á ÍslandiBrautarholti 28IS-105 ReykjavíkTel: + 354 520 3400

United KingdomEli Lilly and Company LimitedDextra Court, Chapel HillBasingstoke, Hampshire, RG21 5SY - UKTel: + 44-(0) 1256 315000

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ItaliaEli Lilly Italia S.p.A.Via Gramsci 731/733I-50019 Sesto Fiorentino (FI)Tel: + 39- 055 42571

Este prospecto fue aprobado el

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(Perforación con información dirigida al personal sanitario, que permite separarla del cuerpo de esteprospecto)

INSTRUCCIONES PARA EL PERSONAL SANITARIO

Reconstitución y administración de ZYPREXA

Polvo para solución inyectable

ZYPREXA 10 mg polvo para solución inyectable se debe reconstituir utilizando métodos estándaresasépticos de reconstitución de productos parenterales.

1. Introducir 2,1 ml de agua para inyección en una jeringuilla estéril. Inyectarla en el vial deZYPREXA.

2. Rotar el vial hasta que el contenido quede completamente disuelto, produciendo una solución decolor amarillo. El vial contiene 11,0 mg de olanzapina con los que se consigue una solución de5 mg/ml. Cuando se utilizan 2,0 ml de solución, en el vial y la jeringuilla queda un resto de 1mg de olanzapina; por ello se recuperan 10 mg de olanzapina.

3. En la tabla siguiente se indican los volúmenes de inyección para las diferentes dosis deolanzapina:

Dosis en mg Volumen de inyección en ml10 2,07,5 1,55 1,0

4. La solución se debe administrar por vía intramuscular. No administrar ni por vía intravenosa nipor vía subcutánea.

5. Desechar de forma responsable tanto la jeringuilla como cualquier resto de solución.

6. Utilizar la solución reconstituida dentro de la hora siguiente al momento de la reconstitución.No conservar a temperatura superior a 25°C. No congelar.

Los medicamentos para uso parenteral se deben examinar antes de administrarlos para comprobar queno contienen partículas sólidas.

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PROSPECTO

Para los pacientes� Lea este prospecto y consérvelo. Puede tener que volver a consultarlo.� Si tiene alguna duda, consulte con su médico.

Para los profesionales sanitarios� Al final de este prospecto, en una página que se puede separar de él, se proporciona información

sobre la reconstitución y el método de administración.

En este prospecto:

1. Qué es ZYPREXA y para qué se utiliza.2. Antes de tomar ZYPREXA.3. Cómo se toma ZYPREXA.4. Posibles reacciones adversas.5. Cómo conservar ZYPREXA.6. Información adicional

ZYPREXA 10 mg polvo y disolvente para solución inyectable.

Cada vial contiene 10 mg de principio activo, olanzapina. Los demás componentes son lactosamonohidrato, ácido tartárico, ácido clorhídrico e hidróxido de sodio.

El disolvente de la jeringuilla contiene cloruro de sodio, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio y aguapara inyección.

Titular de la autorización de comercialización: Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA,Houten, Países Bajos.Fabricante: Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co. KG, Teichweg 3, D-35396Giessen, Alemania.

1. QUÉ ES ZYPREXA Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Zyprexa se presenta en forma de polvo amarillo, envasado en un vial con 10 mg de olanzapina. Sumédico o el personal sanitario prepararán con él una solución para inyectársela.

ZYPREXA pertenece a un grupo de medicamentos denominados antipsicóticos.

La inyección de ZYPREXA se utiliza para tratar con rapidez síntomas de agitación y desasosiego quese pueden dar en enfermedades con síntomas tales como:� oír, ver o sentir cosas irreales, creencias erróneas, suspicacia inusual, y tendencia al

retraimiento. Las personas que sufren estas enfermedades pueden encontrarse, además,deprimidas, ansiosas o tensas.

� sentirse eufórico, tener una energía exagerada, una necesidad de dormir mucho menos de lohabitual, hablar muy deprisa con fuga de ideas y, a veces, una irritabilidad considerable.

ZYPREXA se inyecta cuando el tratamiento con comprimidos de ZYPREXA no es adecuado. Sumédico le cambiará el tratamiento a los comprimidos de ZYPREXA tan pronto como lo considereadecuado.

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2. ANTES DE RECIBIR ZYPREXA

No debe recibir ZYPREXA:si es hipersensible (alérgico) a la olanzapina o a cualquiera de los demás componentes de ZYPREXA.La reacción alérgica puede manifestarse en forma de erupción, picor, hinchazón de la cara o de loslabios o dificultad para respirar. Si le pasara esto, dígaselo a su médico. No debe tomar ZYPREXA sipreviamente se le ha diagnosticado glaucoma de ángulo estrecho.

Tenga especial cuidado con ZYPREXA polvo para solución inyectable:� Informe a su médico o enfermera si usted se marea o desvanece después de la inyección.

Probablemente usted necesitará tumbarse hasta que se encuentre mejor. Además su médicopuede querer medirle su tensión sanguínea y su pulso.

� Medicamentos de este tipo pueden provocar movimientos inusuales, sobre todo en la cara o enla lengua. Si le pasara esto después de recibir ZYPREXA, dígaselo a su médico.

� Muy raramente, medicamentos de este tipo producen un conjunto de síntomas como fiebre,respiración acelerada, sudoración, rigidez muscular y un estado de obnubilación o somnolencia.Si le ocurriera esto, póngase de inmediato en contacto con su médico, él considerará no ponerlemás inyecciones.

Si usted padece cualquiera de las siguientes enfermedades, dígaselo a su médico lo antes posible:

� Si usted a sufrido recientemente un ataque al corazón o tiene una enfermedad cardiacaincluyendo síndrome del seno enfermo, angina inestable o tiene la tensión sanguínea baja.

� Diabetes� Enfermedad hepática o renal� Enfermedad de Parkinson� Epilepsia� Problemas de próstata� Bloqueo intestinal (Íleo paralítico)� Alteraciones hematológicas

Como precaución rutinaria, si tiene más de 65 años, puede que su médico le controle la tensión.

EmbarazoDígale a su médico lo antes posible si está embarazada o si cree que puede estarlo.

LactanciaNo deben administrarle esta medicina si está dando el pecho a su hijo.

Conducción y uso de máquinasPuede producirse somnolencia cuando le administren ZYPREXA. Si le ocurriera esto, no conduzcavehículos ni use maquinarias y póngase en contacto con su médico.

Uso de otros medicamentosPor favor, informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otrosmedicamentos, los adquiridos sin receta. Especialmente dígale a su médico si está tomandomedicamentos para la enfermedad de Parkinson.

Es posible que usted sienta cierta sensación de sueño si combina ZYPREXA con cualquiera de lossiguientes medicamentos: los que combaten la ansiedad o ayudan a dormir (tranquilizantes) y losantidepresivos. Sólo tome otras medicinas al mismo tiempo que ZYPREXA, si su médico se loautoriza.

No debe beber alcohol si le han administrado ZYPREXA porque la combinación de ZYPREXA yalcohol puede producir somnolencia.

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3. CÓMO SE ADMINISTRA ZYPREXA

Su médico le decidirá la cantidad de ZYPREXA que necesita y durante cuánto tiempo. Generalmente,la dosis es de 10 mg para la primera inyección, pero puede ser menor. Le pueden poner hasta 20 mg en24 horas. La dosis para pacientes de más de 65 años es de 2,5 o 5 mg.

Zyprexa se presenta en forma de polvo. Su médico o el personal sanitario prepararán con él unasolución y le inyectará en un músculo la cantidad adecuada de solución.

No está previsto que los pacientes menores de 18 años reciban ZYPREXA.

Si Vd. recibe más ZYPREXA de lo que considera adecuado:Coméntelo con su médico o con el personal sanitario.

Sólo son necesarias algunas inyecciones de ZYPREXA. Su médico decidirá cuándo necesita recibiruna inyección de ZYPREXA.

4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, la inyección de ZYPREXA puede tener efectos adversos.

Los efectos adversos que se han visto con la inyección de ZYPREXA son bajada de tensión,palpitaciones y molestias en el lugar de la inyección. Algunas personas se marean o se desvanecen(por descenso del ritmo del corazón) después de la inyección, sobre todo al incorporarse cuando seestá echado o sentado. Esta sensación suele desaparecer espontáneamente, pero si no ocurriera así,comuníqueselo a su médico. Se han comunicado con poca frecuencia respiración más lenta y latidocardíaco más lento.

Además, cuando se toman comprimidos de ZYPREXA pueden aparecer los siguientes efectosadversos: somnolencia, cansancio excesivo, aumento de peso, mareos, aumento del apetito, retenciónde líquidos, estreñimiento, sequedad de boca, agitación, movimientos inusuales, temblores rigidez,alteraciones del lenguaje y cambios en los niveles de algunas células sanguíneas y lípidos circulantes.En algunos pacientes se ha desarrollado en muy raras ocasiones inflamación del páncreas causándolesfuerte dolor de estómago, fiebre y malestar.

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden tener problemas al caminar. Zyprexa puedeempeorar los síntomas en pacientes con enfermedad de Parkinson.

En raras ocasiones, ZYPREXA podría producirle una reacción alérgica (p.ej. inflamación de la boca yde la garganta, picores, erupción en la piel), pulso lento o sensibilidad a la luz del sol. En muy rarasocasiones se han comunicado casos de enfermedad hepática, erección prolongada y/o dolorosa odificultad para orinar. Algunos pacientes, en muy raras ocasiones, han experimentado niveles altos deazúcar en sangre o un empeoramiento de la diabetes, con cetoacidosis (acetona en sangre y orina) ocoma.

Si Vd. deja repentinamente de tomar Zyprexa, puede tener síntomas como sudoración, imposibilidadpara dormir, temblor, ansiedad, nauseas y vómitos. Su médico puede sugerirle reducir la dosisgradualmente antes de dejar el tratamiento.

En raras ocasiones, mujeres que estén tomando durante un largo periodo de tiempo medicamentos deeste tipo pueden segregar leche por la glándula mamaria, dejar de tener mensualmente el periodo otenerlo de forma irregular. Si persistiera esta situación, consulte con su médico lo antes posible.

Se pueden presentar convulsiones en raras ocasiones. En la mayoría de los casos, existían antecedentesde convulsiones (epilepsia).

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Si aprecia efectos secundarios no mencionados en este prospecto, comuníqueselo por favor a sumédico.

5. CONSERVACIÓN DE ZYPREXA

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No conservar a temperatura superior a 25°C.No congelar. Proteger de la luz.

No usar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.Usar la solución de Zyprexa inyectable antes de que transcurra una hora desde su reconstitución. Nocongelar después de la reconstitución. Deseche la solución que no haya usado.

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6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Para más información sobre esta especialidad farmacéutica, póngase en contacto con elrepresentante local del titular de la autorización de comercialización.

België/Belgique/BelgienEli Lilly Benelux S.A.Rue de l’Etuve 52/1, StoofstraatB-1000 Bruxelles, BrusselTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Luxembourg/LuxemburgEli Lilly Benelux S.A.Rue de l’Etuve 52/1, StoofstraatB-1000 Bruxelles, BrusselBelgique / BelgienTél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

DanmarkEli Lilly Danmark A/SNybrovej 110DK-2800 LyngbyTlf: +45 45 26 60 00

NederlandEli Lilly Nederland B.V.Grootslag 1 – 5NL-3991 RA, HoutenTel: + 31-(0) 30 60 25 800

DeutschlandLilly Deutschland GmbHSaalburgstraße 153D-61350 Bad HomburgTel. + 49-(0) 6172 273 2222

NorgeEli Lilly Norge A.SPostboks 6090 EtterstadN-0601 OsloTlf: + 47 22 88 18 00

ΕλλάδαΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε150 χλµ Εθνικής Οδού Αθηνών-ΛαµίαςGR-145 64 ΚηφισιάΤηλ: +30 (0)10 629 4600

ÖsterreichEli Lilly Ges. m.b.H.Barichgasse 40-42A-1030 WienTel: + 43-(0) 1 711 780

EspañaLilly S.A.Avda. de la Industria, 30E-28108 AlcobendasMadridTel: + 34-91 663 50 00

PortugalLilly Farma Produtos Farmacêuticos, LdaRua Dr. António Loureiro Borges, 4- Piso 3,Arquiparque- MirafloresP-1495-131 AlgésTel: + 351-21-4126600

FranceLilly France S.A.S.203 Bureaux de la CollineF-92213 Saint-CloudTél: + 33-(0) 1 49 11 34 34

Suomi/FinlandOy Eli Lilly Finland AbPL 16 / Box 16FIN-01641 Vantaa / VandaPuh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250

IrelandEli Lilly and Company (Ireland) LimitedHyde House,65 Adelaide Road,IRL - Dublin 2Tel: + 353-(0) 1 661 4377

SverigeEli Lilly Sweden ABBox 30037S-104 25 StockholmTel: + 46-(0) 8 7378800

ÍslandEli Lilly Danmark A/S, Útibú á ÍslandiBrautarholti 28IS-105 ReykjavíkTel: + 354 520 3400

United KingdomEli Lilly and Company LimitedDextra Court, Chapel HillBasingstoke, Hampshire, RG21 5SY - UKTel: + 44-(0) 1256 315000

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ItaliaEli Lilly Italia S.p.A.Via Gramsci 731/733I-50019 Sesto Fiorentino (FI)Tel: + 39- 055 42571

Este prospecto fue aprobado el

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(Perforación con información dirigida al personal sanitario, que permite separarla del cuerpo de esteprospecto)

INSTRUCCIONES PARA EL PERSONAL SANITARIO

Reconstitución y administración de ZYPREXA

ZYPREXA 10 mg polvo para solución inyectable se debe reconstituir utilizando métodos estándaresasépticos de reconstitución de productos parenterales.

La jeringuilla lleva incorporado un sistema de seguridad integrado en la aguja, que se activa despuésde la administración de ZYPREXA.

No accione la cubierta de seguridad ni durante la reconstitución ni durante la administraciónporque se activaría prematuramente el sistema de seguridad, que es irreversible e imposibilita lautilización de la jeringuilla y de la aguja.

1. Inyectar todo el contenido de la jeringuilla precargada en el vial de ZYPREXA.

2. Rotar el vial hasta que el contenido quede completamente disuelto, produciendo una solución decolor amarillo. El vial contiene 11,0 mg de olanzapina con los que se consigue una solución de10 mg/ml. En el vial y la jeringuilla queda un resto de 1 mg de olanzapina (1 ml de la solución);por ello se administran 10 mg de olanzapina.

3. Extraer la solución con la jeringuilla, llenándola hasta la marca de la dosis requerida. Lajeringuilla está marcada con dosis de 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg y 10 mg de olanzapina.

4. La solución se debe administrar por vía intramuscular. No administrar ni por vía intravenosa nipor vía subcutánea.

5. Tirar de la cubierta de seguridad y recolocarla sobre la jeringuilla. Sonará un clic comoconfirmación de que el sistema se ha activado. Lo más conveniente es hacer esta operación altiempo de sacar la aguja del músculo.

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Sujetar la cubierta en esta posición Recolocarla en la jeringuilla

6. Desechar de forma responsable tanto la jeringuilla como cualquier resto de solución que nohaya usado.

7. Utilizar la solución reconstituida dentro de la hora siguiente al momento de la reconstitución.No conservar a temperatura superior a 25°C. No congelar.

Los medicamentos para uso parenteral se deben examinar antes de administrarlos para comprobar queno contienen partículas sólidas.