place de la fludarabine dans la prise en charge des hémopathies lymphoïdes chroniques tozeur,...
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Place de la Fludarabine dans la prise en charge des Hémopathies
Lymphoïdes Chroniques
Tozeur, Journées d´HématologieSymposium BSP, 14.11.2008
I. Genvresse, 14.11.2008Medical Affairs Oncology Europe
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La Fludarabine dans le traitement actuel
● de la LLC
● des LNH de bas grade
I. Genvresse, 14.11.2008Medical Affairs Oncology Europe
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LLC: Quand débuter un Traitement?Revision des critères de Cheson (NCI, 1996)
Hallek M et al, Blood 2008; 111:5446-56
Pratique générale#
Traitement Rai stade 0 Non
Traitement Binet stade A Non
Traitement Binet stade B ou Rai stades I ou II Possible*
Traitement Binet stade C ou Rai stades III ou IV Oui
Traitement maladie évolutive/progressive Oui
Traitement sans maladie évolutive/progressive Non
Recommendations
#Hors étude clinique*Traitement indiqué si maladie évolutive
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Les LLC évolutives – Critères NCI-WG
• Signes généraux relatifs à la LLC (≥1 signe)• Insuffisance médullaire progressive (développement ou
aggravation de anémie et/ou thrombopénie)• AHAI et PTAI répondant mal aux corticoïdes• Splénomégalie massive (>6 cm du RCG) ou
progressive/symptomatique• Adénopathie massive ou progressive (>10 cm de
diamètre)• Lymphocytose progressive (temps de doublement <6
mois, > 50% en 2 mois)
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Stade Binet A Asymptomatique: Défi Thérapeutique
Dighiero, NEJM 1998;338:1506-14and Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005:278-84
Mortalité liée à la LLC ~30% ~40% des patients progressent vers Binet B et C ~50% des patients devront recevoir un traitement
Mieux définir qui va évoluer
Nouveaux facteurs pronostiques
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Facteurs Pronostiques
• Stade clinique avancé
• Temps de doublement de la lymphocytose <6 mois
• Thymidine Kinase
• Cytogénétique défavorable: del 11(ATM); del 17(p53)
• IgVH “non mutées” (homologie ≥98%)
• (% de CD38+ > 30%; ZAP 70)
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Marqueurs Cytogénétiques, FISH
Döhner H et al, N Engl J Med 2000;343:1910
Anomalie Chromosomale Fréquence Médiane de survie Particularité
Déletion 13 (13q14) 40-60% 133 mois Si isolée, meilleur pronostic que karyotype normal
Trisomie 12 (12+) 15-30% 114 mois Associée à cytologie atypique
Normal 15-20% 111 mois
Déletion 11 (11q22-23) 15-20% 79 mois Associée à des formes tumorales
Déletion 17 (17p13) 5-10% 32 mois Résistance à la chimio
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Statut Mutationnel des IgVH:Facteur pronostique indépendant de survie
Cut-off 98% d’homologie = non muté pronostic défavorable
Tous stades
117 mois 293 mois
Stade A
93 mois 293 mois
Mutés
Non mutés
Mutés
Non mutés
Hamblin TJ et al, Blood 1999; 94:1848-54
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Facteurs Pronostiques
• Rôle de la cytogénétique établi (cependant FISH seulement “souhaitable”mais non obligatoire pour la pratique courante dans les nouvelles guidelines)
• Statut mutationel, ZAP-70 et CD38 non recommandés en routine dans les guidelines
• Ne constituent pas en soi une indication thérapeutique (hors études cliniques)
• L´indication thérapeutique reste basée sur la clinique: stades Binet B et C, maladie évolutive
• La validité d´un traitement précoce pour les stades A avec mauvais critères pronostiques est en cours d´étude
Hallek M et al, Blood 2008; 111:5446-56
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Comment traiter en première ligne?Médicaments disponibles
• Chlorambucil, ancien, bon marché, bien toléré mais davantage un effet cosmétique. Presque aucune RC.
• Alkylants en association type COP, CHOP: guère de supériorité sur le Chlorambucil
• Fludarabine seule
• Fludarabine en association aux alkylants aux anticorps monoclonaux: alemtuzumab (MabCampath)
et Rituximab (Mabthera)
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Fludarabine en 1ère Ligne
Étude Pts RO, % RC, %Durée RO médiane,
(mois)
Survie médiane (mois)
Survie globale à 5 ans, %
Keating1 174 78 29 31 63
Rai2
F
vs CHLB
170
181
63
37
20S
4
25S
14
66
56
56
49
Leporrier3
F
vs CHOP
341
357
71,1
71,5
40,1S
29,6
31,7
29,5
69
67
58,4
57,3
1. Keating MJ et al, Blood, 1998;92:1165-712. Rai KR et al, N Engl J Med, 2000;343:1750-7
3. Leporrier M et al, Blood, 2001;98:2319-25
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La Fludarabine en association
• La fludarabine inhibe la réparation du DNA, directement lésée par des agents comme la mitoxantrone et le cyclophosphamide
• L’effet synergique est démontré in vitro et confirmé in vivo.
• Taux de RC et Survie dans progression plus élevés avec l ’association FC comparée à la Fludara, démontré dans 3 études randomisées
FC traitement de référence
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Fludarabine-Cyclophosphamide LLC 1ère ligne
Étude Pts RO, % RC, % PFS, mois
O’Brien1 FC 34 88 35 > 41
Flinn2FC
F
125
121
74.3
59.5
23.4
4.6
31.6
19.2
Eichhorst3 FC
F
173
173
94,5S
82.9
23.8S
6.7
48S
20
UK CLL44FC
F
196
194
94S
80
38S
15
33% at 5 y
14% at 5 y
1. O’Brien SM et al, J Clin Oncol, 2001;19:1414-20 2. Flinn et al, J Clin Oncol 2007, 25;793-8
3. Eichhorst BF et al, Blood 2006; 107 : 885-91 4. Catovsky D et al, Lancet 2007; 370: 230-9
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FC en 1ère Ligne
Survie globale
Facteurs mauvais pronostic
indépendants:
Pour PFS:Fluda seule
11q-17p-
Pour survie globale:17p-Survie globale
Eichhorst BF et al, Blood 2006; 107 : 885-91
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Groupe 1
„Patient en bon état“
Fonction organes
Statut fonctionnel
Espérance de vie
Comorbidités
Risque thérap.
Groupe 3
„Patient fragile“
Fonction organes
Statut fonctionnel
Espérance de vie
Comorbidité
Risque thérap.
Groupe 2 „Patient compromis“
Fonction organes
Statut fonctionnel
Espérance de vie
Comorbidité
Risque thérap.
„Go go“
Chimiothérapie intensive
=> Rémission à long terme
„Slow go“
Chimio moins intensive
=> Contrôle du lymphôme
„No go“
„Traitement palliatif
=> Contrôle des symptômes
Traitement adapté aux comorbidités
Qualité de vie
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Fludara oral
• Avantages: Qualité de vie, coût moindre
• Efficacité comparable à la forme iv et toxicité similaire
• Comprimé à 10 mg, absorption rapide
• Pharmacocinétique Foran et al., JCO 199940 mg/m2 per os équivalent à 25 mg/m2 i.v.
• La biodisponibilité n’est pas modifiée par la prise alimentaire Oscier et al., Hematol J 2001
• Les résultats sont équivalents avec la forme iv Boogaerts et al, JCO 2001; Rossi et al. JCO 2004
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Fludarabine per os 30 mg/m2/day
Cyclophosphamide per os 200 mg/m2/day
28 days
5 days
× 6
Association FC par voie orale
Sur 5 jours:- Le Cyclophosphamide oral est couramment utilisé dans le miniCHOPsur 5 jours- Nombre de comprimés journaliers réduits
75 ptsBinet B & Cnon traités
Cazin B et al, Br J Haematol 2008; 143:54-9
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Association FC par voie orale: Résultats (I)
Cazin B et al, Br J Haematol 2008; 143:54-9
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• Survie sans progression (PFS) médiane: 5 ans (60 mois)
• TFI: médiane non atteinte à 7 ans de suivi
• Survie: médiane non atteinte à 84 mois (7 ans)
• Probabilité de survie: 71% chez les répondeurs 36% chez les non-répondeurs
Association FC par voie orale: Résultats (II)
Cazin B et al, Br J Haematol 2008; 143:54-9
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Étude UKCLL04
Chlorambucil (oral 10 mg/m2x 7 jours) vs
Fludarabine seule ou FC
Fludarabine i.v. ou oral (à partir de 2001)
783 patients randomisés (1999–2004)
Catovsky D et al, Lancet 2007; 370: 230-9
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Catovsky D et al, Lancet 2007; 370: 230-9
Étude UKCLL04: Résultats (I)Taux de Réponse
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Catovsky D et al, Lancet 2007; 370: 230-9
Étude UKCLL04: Résultats (II)
Survie sans progression à 5 ans
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28
UKCLL04:
L’absence de différences de survie globale peut être liée au type de traitement et aux possibilités de rattrapage en 2ème ligne
• Réponse à la 2ème ligne (%) meilleure après chlorambucil que F que FC
• Médiane de survie après 2ème ligne quand la 1ère ligne était
CLB F FC
147 non répondeurs : 33 49 7 mois
259 rechutes : 52 37 27 mois
Catovsky D et al, Blood 2006; 108:#304
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FC: Corrélation entre taux de réponse, dose et schéma d’administration?
Étude Dose et schéma d´administration
Taux de RC (%)
FC iv 3 days (O’Brien) F: 30 mg/m2/j x 3 j
C: 300-500 mg/m2/j x 3 j
35
FC iv 3 days (Eichhorst) F: 30 mg/m2/j x 3 j
C: 250 mg/m2/j x 3 j
24
FC iv 1/5 days (Flinn) F: 20 mg/m2/j x 5 j
C: 600 mg/m2/j J1
23.4
FC oral 5 days (UKCLL04) F: 24 mg/m2/j x 5 j
C: 150 mg/m2/j x 5 j
39
FC oral 5 days (Cazin) F: 30 mg/m2/j x 5 j
C: 200 mg/m2/j x 5 j
53.3
B. Cazin, Communication Personnelle
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Fludara Oral: Les doses
Fludara seule, oral: 40 mg/m2/j x 5 j/28 j x 6 cycles
FC oral: de nombreuses variantes.
Recommandations du Dr Cazin:
3 jours: F: 40 mg/m2/j x 3 j/28 j x 6 cycles
C: 250 mg/m2/j x 3 j/28 j x 6 cycles
5 jours: F: 25 à 30 mg/m2/j x 5 j/28 j x 6 cycles
C: 150 à 200mg/m2/j x 5 j/28 j x 6 cycles
B. Cazin, Communication Personnelle
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31
FC oral en pratique
• Allopurinol 300mg/j de J-1 à J10 et bonne hydratation pour éviter le syndrome de lyse tumorale
• Antiémétique préconisé pour éviter nausées et mauvaise compliance au traitement: sétron per os au lever J1 à J6
• 1h après: Endoxan per os J1 à J5
• Le midi: Fludara per os J1 à J5
B. Cazin, Communication Personnelle
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Fludarabine: Effets secondaires
• Déplétion lymphoïde T sévère, prolongée: prophylaxie• Myélotoxicité: neutropénie grade 3-4 ~50% mais <8j• Toxicité hématologique FC>F mais % d´infections similaire1-3
• Rares cytopénies prolongées: mécanisme?• Infections de grades 3-4 rares: FC oral:12/75 pts• Anémies hémolytiques: seraient plus fréquentes avec le chlorambucil (12%) que fludarabine (11%) et FC (5%)3
6,5 % chez 300 patients traités par FCR souvent Coombs négatif4
1. Eichhorst B et al, Br J Haematol 2007; 136:63-722. Flinn etal, J Clin Oncol 2007; 25:793-98
3. Catovsky D et al, Lancet 2007; 370: 230-94. Borthakur, Br J Haematol 2007, 136: 800-5
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Mesures annexes
• Prophylaxie PCP: Bactrim Forte 1cp x 3 /sem• Prophylaxie VZV: Aciclovir 400-800 mg/j ou Valaciclovir 1 g/j jusqu’à 200 T4? ou jusqu´à 4-6 mois après la derniére chimio• Produits sanguins irradiés• Précautions alimentaires (listeria, toxoplasmose)• Facteurs de croissance: à la demande• Immunoglobulines si hypogammaglobulinémie <4g/l et infections• Antiémétique conseillé avec FC oral
B. Cazin, Communication Personnelle
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• Choix thérapeutiques multiples allant de aux anticorps monoclonaux en passant par l ’auto et l ’allogreffe• Privilégier meilleure réponse et survie sans progression: Fluda en association avec cyclophosphamide• Choix adaptés au pronostic +++• Choix adaptés à l ’âge physiologique et aux comorbidités (en particulier adapter la dose à la fonction rénale)• Études sont en cours pour préciser la place des anticorps monoclonaux, en association FCR, FCam, FCam ou en consolidation: MabCampath (but: réduire la maladie résiduelle)• Ces premières lignes optimales nous autorisent à passer d ’une perspective palliative à une visée curative surtout chez les patients les plus jeunes, même si le seul traitement curatif reste l’allogreffe.• Chez les sujets âgés, tenir compte davantage du rapport bénéfice/risque
FLUDARA® dans la LLC – Conclusions
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Fréquence des LNH par Histologie
Armitage JO et al, J Clin Oncol 1998; 16:2780–95
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● Observation
● Radiothérapie
● Chimiothérapie mono- ou combinaison
● Chimio-radiothérapie myéloablative suivie de transplantation autologue de Moelle osseuse/CS
Immunothérapies
● Interferon
● Transplantantion de moelle allogénique
● Anticorps monoclonaux (ex. Rituximab)
● Radio-immunothérapie (ex. 90Y ibritumomab tiuxetan = Zevalin)
● Vaccination
Modalités de Traitement des Lymphomes Indolents
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Observation versus Traitement immédiat de LNH indolents asymptomatiques de stade avancé – survie globale
Ardeshna KM et al. Lancet 2003; 362:516–522
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Heterogeneité Biologique des Lymphomes Folliculaires (FL)
BiologieFL
Imagerie dynamique(TEP)
Microenvironnement(ex. Macrophages)
Grades 1, 2, 3a
G3b
FLIPI/Masse tumorale
Profile Expression GéniqueTaux de cellules BCl-2+médullaires au diagnostic
Sclérose tumorale
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FL International Prognostic Index (FLIPI) (Solal-Céligny et al., Blood 2004)
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• Atteinte nodale ou extranodale >7 cm• Signes B• Splénomegalie• Épanchement sérique (pleural, ascites) ou signes de compression d´organes• Taux de LDH >N and ß2-microglobuline >3 mg/l• Cytopénie (leucocytes <1x109/l et/ou Hb <100x109/l) par envahissement médullaire • Leucémie (>5x109/l cellules malignes)
Critères de Masse Tumorale (GELF)
Brice P et al. J Clin Oncol 1997;15:1110–7
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• Alkylants: Chlorambucil, Bendamustine
• CVP
• CHOP
• Régimes contenant la Fludarabine
• Autres analogues puriques
• Chimiothérapie myéloablative-ASCT
Chimiothérapie des Lymphomes Folliculaires
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Lymphomes IndolentsRésultats des Traitements en 1ère ligne avec la Fludarabine
Therapy Studies Patients CR in % OR in %
F-Monotherapy 10 574 34 ( 15 - 47 ) 66 ( 47 - 84 )
F + Mitoxantrone 9 354 60 ( 42 - 81 ) 87 ( 71 - 100 )
F + Cyclophosphamide 6 204 66 ( 51 - 89 ) 93 ( 74 - 100 )
F + Cyclophosphamide+ Mitoxantrone
2 159 80-87 87-97
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Study Ref. Regimen N Disease Status
Anemia (%)
Thrombo -cytopenia
(%)
Neutropenia Gr. 3-4
(%)
Infections (%)
Flinn / 2000 FC 43 1st line 9 2 40 NA
Tsimberidou / 2002 FMD + IFN
73 1st line NA 12 77 19
Velasquez / 2003 FM 78 1st line 4 8 35 8 (PCP)
Dreyling / 2003 FCM 57 Relapse 5 11 41 2 (4 cycles)
Prophylaxie Trimethoprim/sulfamethoxazoleÉviter les corticosteroides
Lymphomes IndolentsToxicités de Grade 3-4 aprés un traitement contenant la Fludarabine
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Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± Rituximab
Zinzani PL et al., J Clin Oncol 2004;22:2654-61
• Stades II-IV• BOM Bcl-2+
• F iv 25 mg/m2/d J1-3• M iv 10 mg/m2 J1
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FM arm CHOP arm
No. of pts % No. of pts % Total
Total No. of patients Age, years Median Range Sex Male Female Stage II III IV B symptoms No Yes Extranodal sites No Yes Bulky disease ( 6 cm) No Yes LDH level Normal Abnormal
72
52 26-70
37 35
12 16 44
59 13
58 14
62 10
60 12
16 22 62
82 18
80 20
86 14
84 16
68
54 31-70
38 30
8
14 46
57 11
58 10
55 13
52 16
11 20 69
84 16
81 19
81 19
77 23
140
54 26-70
75 65
20 30 90
116 24
116 24
117 23
112 28
Zinzani PL et al., J Clin Oncol 2004;22:2654-61
Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± RituximabCharactéristiques
des patients
I. Genvresse, 14.11.2008Medical Affairs Oncology Europe
49
FM arm
(n=72)
CHOP arm
(n=68)
Overall
(n=140)
No. Pts % No. Pts % No. Pts %
Clinical response
CR
PR
NR
Molecular response
Bcl-2/IgH –
Bcl-2/IgH +
49
20
3
28
44
68
28
4
39
62
29
38
1
13
55
42
56
2
19
81
78
58
4
41
99
57
40
3
29
71
Combined response
CR–
CR+
PR–
PR+
NR
28
21
6
14
3
13
16
7
31
1
41
37
13
45
4
P=0.003
P=0.001
Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± Rituximab Taux de Réponses
Zinzani PL et al., J Clin Oncol 2004;22:2654-61
I. Genvresse, 14.11.2008Medical Affairs Oncology Europe
50
FM arm
(FM +/– rituximab)
(n=72)
CHOP arm
(CHOP +/–
rituximab)
(n=68)
Overall
(n=140)
No. Pts % No. Pts % No. Pts %
CR–
CR+
PR–
PR+
51
14
2
2
71
19
3
3
35
20
6
6
51
29
9
9
86
34
8
8
61
24
6
6
P=0.01
Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± Rituximab Taux de Réponses
Zinzani PL et al., J Clin Oncol 2004;22:2654-61
I. Genvresse, 14.11.2008Medical Affairs Oncology Europe
51
FM
(n=72)
CHOP
(n=68)
Grade 3-4 toxicity No. Pts % No. Pts % p
Neutropenia
Nausea/vomiting
Alopecia
Peripheral Neurologic Toxicity
Constipation
22
2
10
0
0
30
3
14
/
/
27
15
58
18
22
39
22
85
26
32
n.s.
0.000
0.000
0.000
0.000
Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± RituximabToxicité
Zinzani PL et al., J Clin Oncol 2004;22:2654-61
I. Genvresse, 14.11.2008Medical Affairs Oncology Europe
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Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± RituximabSurvie sans Progression (PFS)
Zinzani PL et al., J Clin Oncol 2004;22:2654-61
I. Genvresse, 14.11.2008Medical Affairs Oncology Europe
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Fludarabine orale dans les lymphomes indolents en rechute
F oral1 FC oral2
F 40 mg/m2 J1-5
ts les 28j., x3-6
F 40 mg/m2 J1-3
C 300 mg/m2 J1-3,
ts les 28j., x6
N 52 12
Histologie 41 FL, 6 MCL 11 FL
Age 55,5 (30-73) 61,8 (54-73)
RC 30% 66%
RO 65% 66%
Neutropénie Gr.4: 37%
Infection Gr. 3: 19%
Gr. 3-4: 20.8%
Survie Median TTF 8,6 mo -
1. Tobinai K et al. J Clin Oncol 2006; 24:174-802. Stefoni V, Zinzani PL et al. Leuk Lymphoma 2005; 46:1839-41
I. Genvresse, 14.11.2008Medical Affairs Oncology Europe
55
Fludarabine orale dans les lymphomes indolents en 1ère ligne
FM1 FC2
F 40 mg/m2 J1-3
Mitoxantrone 10
mg/m2 J1, ts les 28j x6
F 25 mg/m2 J1-4
C 150 mg/m2 J1-4,
ts les 28j., x4
N 61 25
Histologie 100% FL, III-IV MZL, SLL, FL
Age 54 (30-72) 74 (66-85)
RC 70.5% 40%
RO 98% 84%
Neutropénie Gr.3-4: 60%
Fébrile: 1 Pt. (1,6%)
Gr.>2: 4 Pts. (16%)
Infection 5 Pts.
Survie - Median EFS 20 mo
1. Zinzani PL et al. Lancet Oncol 2008 2. Fabbri A et al. Br J Haematol 2007; 139:90-3
I. Genvresse, 14.11.2008Medical Affairs Oncology Europe
56
Gallagher CJ, et al. J Clin Oncol. 1986;4:1470-80
Raccourcissement inexorable de la durée de la réponse après plusieurs lignes de traitement des lymphomes indolents
I. Genvresse, 14.11.2008Medical Affairs Oncology Europe
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Corrélation entre la qualité de la réponse et la survie dans les LF
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Years
% survival
RC
RP
GELF 94: Survie globale en fonction de la réponse à l’induction (p=0.023)
Sebban C et al., Blood 2006; 108: 2540-44
I. Genvresse, 14.11.2008Medical Affairs Oncology Europe
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Les nouvelles options thérapeutiques ont changé la survie globale des patients avec lymphomes folliculaires
Liu Q et al. J Clin Oncol 2006; 24: 1582-9
I. Genvresse, 14.11.2008Medical Affairs Oncology Europe
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FLUDARA® dans les lymphomes indolents – Conclusions
● Très grande efficacité dans le traitement des lymphomes indolents (taux élevés de réponse complètes et globales)
● Activité augmentée (synergie) quand combinée
avec anthracyclines (ex. mitoxantrone)
avec agents alkylants (ex. cyclophosphamide)
avec immunothérapie (ex. rituximab)
● Interessant si patient non transplantable et/ou ayant des contraindications pour d´autres régimes de chimio incluant les anthracyclines, la vincristine
● Fluda orale + pratique pour le patient (pas d´accès veineux, moins de temps passé à l´hôpital) et pour le personnel soignant