place de la collagénase dans le traitement de la maladie de dupuytren henri lellouche la ciotat
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Place de la collagénase dans le traitement de la maladie de Dupuytren Henri Lellouche La ciotat 15 mai 2011. Rappel anatomique. Apon é vrose Palmaire Moyenne. loge palmaire moyenne. NERFS ET VAISSEAUX SUPERFICIELS DE LA PAUME. Dessins J.P. Teyssedou. Rappel anatomique. le doigt. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Place de la collagénase dans le traitement de la maladie de Dupuytren
Henri LelloucheLa ciotat
15 mai 2011
Rappel anatomique
Aponévrose Palmaire Moyenne loge palmaire moyenne
NERFS ET VAISSEAUX SUPERFICIELS DE LA PAUME
Dessins J.P. Teyssedou
Rappel anatomique
le doigt
RappelL’aponévrotomie percutanée
à l’aiguille
Technique palmaire et digitale
Le matériel
• aiguille 16mm---5/10èmes• rigide et peu traumatisante• Selon la position du biseau : coupe gratte ou
pique • Pré découpage en timbre poste
Le principe• réaliser une ou plusieurs sections des
cordes aponévrotiques à l’aide du biseau de l’aiguille utilisée pour l’anesthésie locale
Principe de l’aponévrotomie à l’aiguille
Dessins J.P. Teyssedou
Le geste
ordre topographique des points de piqûres palmaires:
proximal, médian (entre les 2 plis palmaires),distal, cordes palmantes
1
23
2 séances
Aponévrotomie à l’aiguille:le film
Résultats
– Résultats à court terme• B et TB résultats (Tubiana) : 79-81%• % amélioration MP : 79-100 ; IPP : 46-76
– Résultats à 2-5 ans• B et TB résultats (Tubiana) : 69%• % amélioration MP : 70-74 ; IPP : 35-41• Satisfaction : 80% ; Récidive : 50-65%
Badois 1993, Lermusiaux 1997, 2001Foucher 2003, van Rijssen 2006, Cheng 2008, Lee 2009
Aponévrotomie à l’aiguille
Complications de l’aponévrotomie à l’aiguille
Nb.cas
% Mains % Séances % Aponévrotomies
Fissure cutanée 75 7.6 4.8 2.0Dysesthésietransitoire
29 2.9 1.9 0.8
Douleur 12 1.2 0.8 0.3Infection locale 7 0.7 0.4 0.2Malaise 6 0.6 0.4 0.2Inflammation locale 4 0.4 0.3 0.1Hématome 3 0.3 0.2 0.08Rupturetendineuse
2 0.2 0.1 0.05
Total 138 13.9 8.8 3.7
URAM 1997Nb. Mains = 992
La chirurgie
• Aponévrectomie• Nombreuses variantes - cicatrices en Z - mac cash - greffe cutanée
La chirurgie1
La chirurgie2
La chirurgie3
Van Rijssen 2006
Aponévrotomie à l’aiguille vs aponévrectomie
Complications Aponévrotomie (n=60) Aponévrectomie (n=57) Infection (antibio-thérapie)
0 1
Hématome 0 1Fissure cutanée (?) 29 ! Non évaluableAlgodystrophie 0 0Paresthésies 4 13 *Hypoesthésie 0 1Section d’un nerf (reprise)
0 1
Rupture d’un tendon 0 0Total 50% ! 30%* p<0,05
1 cas d’anévrysme : patient sous avk ( T. SIMES 2008
Revue chirurgicale récente 2008
A review of published reports by surgeons shows that surgical fasciectomy for Dupuytren's disease has a high number of
complications• 3.6% to 39.1% selon les séries• Complications sévères 15.7%, • lésion du nerf 3.4%, • lésion arterielle 2%,• infection 2.4%, • hematome 2.1%, • complex regional pain syndrome 5.5%.• Effets indésirables bénins 22.9%, dont 9.9%, de réaction
inflammatoire douloureuse .. • Keith Denkler, Surgical Complications Associated With Fasciectomy for Dupuytren's Disease: A 20-Year Review of the English
Literature
La collagénase
• 1er traitement pharmacologique injectable de la maladie de Dupuytren– AMM européenne (28 février 2011)– Pré-lancement France : ~ septembre 2011– Lancement France : ~ mars 2012– Déjà lancé en Autriche (3 patients traités)
Collagénase : la technique
Graisse sous cutanéePeau
Corde de Dupuytren
Graisse profonde TendonfléchisseurMetacarpien
• Injection intra-cordale– 0,25 ml pour MCP et 0,20 ml pour IPP
• Répartition du volume en 3 sites adjacents
Badalamente 2000
Corde
Peau
Corde
Peau
Collagénase : 13 Etudes
Open Label StudyProof of concept
N=29
AUX-855PK – Safety
N=16Dupy-101
Efficacy – Safety
N=25
Dupy-202Efficacy – Dose Response
N= 73
Dupy-404Open Label Extension of 303
N=12Dupy-303
Efficacy – Safety
N=23
AUX- 851/852Efficacy – Safety – Open Label
N= 5
AUX-854Efficacy – Safety – Open Label
N=379
AUX-853Efficacy – Safety – Open Label
N=17
AUX- 856Efficacy – Safety – Open Label
N=195
AUX-858Open Label Extension of 857
N=95AUX-857Efficacy – Safety
N=204
AUX-859Efficacy – Safety
N=45
Phase I Phase II Phase III
Phase I
Phase II
Phase III
Phase I
M. Ripert Pfizer
Journal of Hand Surgery 2002; 27A: 788-798Journal of Hand Surgery 2007; 32A: 767-774
New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979CORD II data – in submission, Journal of Hand Surgery 2010
études CORD I et CORD II
• Etudes randomisées en double aveugle, contrôlées vs placebo, 90 jours suivis d’une période d’extension en ouvert de 9 mois.
• Objectif principalévaluer l’efficacité et la tolérance, après 1 à 3 injections de collagénase pour réduire le flessum
(Collagenase Option for the Reduction of Dupuytren’s)
Critères de sélection
• Âge ≥ 18 ans• flessum entre 20 et 100° pour les articulations MP ou
20 et 80° pour les articulations IPP • corde palpable. • Test de la table positif• pas d’AVK.
Critères d’évaluation
Critère principal% de patients ayant un flessum ≤5°,
30 jours après la dernière injection
Critères secondaires • Variation en % du degré du flessum, à 1 mois• Variation de l’amplitude de mouvement, à 1 mois
CORD I: caractéristiques démographiques à l’inclusion
VariableTous
Patients(n=308)
collagènase(n=204)
Placebo(n=104)
Age – ans – Moy (ET) 62.7 ± 9.5 62.3 ± 9.7 63.3 ± 9.1
Age moyen au dg – Moy (ET) 52.9 ± 12.6 53.0 ± 12.6 52.6 ± 12.2
Sexe M – N (%) 245 (79.5) 171 (83.8) 74 (71.2)
Nombre moyen d’articulations ayant un flessum par patient – Moy (ET)
3.0 ± 2.2 3.0 ± 2.2 3.0 ± 2.1
Nombre moyen d’articulations MP ayant un flessum par patient– Moy (ET)
1.7 ± 1.5 1.6 ± 1.5 1.7 ± 1.4
Nombre moyen d’articulations IPP ayant un flessum par patient– Moy (ET)
1.3 ± 1.3 1.4 ± 1.3 1.3 ± 1.3
Courbure du doigt 124 (40,3) 81 (39,7) 43 (41,3)
Nodules 177 (57,5) 120 (58,8) 57 (54,8)
Douleur 7 (2,3) 3 (1,5) 4 (3,8)
New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979
caractéristiques démographiques à l’inclusion
VariableTous Patients
(n=308)collagenase
(n=204)Placebo(n=104)
Antécédents familiaux de la maladie de Dupuytren, N (%)
138 (44.8) 85 (41.7) 53 (51.0)
Consommation d’alcool, N (%) 247 (80,2) 167 (81,9) 80 (76,9)
Tabagisme 123 (40) 83 (40,7) 40 (38,5)
Aucun 179 (58.1) 125 (61.3) 54 (51.9)
Chirurgie 117 (38.0) 73 (35.8) 44 (42.3)
Physiothérapie 44 (14.3) 28 (13.7) 16 (15.4)
Injection 8 (2.6) 5 (2.5) 3 (2.9)
Autre 12 (3.9) 8 (3.9) 4 (3.8)
New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979
Et les diabétiques ?
Etude CORD I: Résultats
• Succès clinique pour l’articulation principale
64,0
76,7
40,0
6,8 7,2 5,9
0102030405060708090
100
Toutes articulations MP IPP
% d
e su
cces
clin
ique
XiapexPlacebo
New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979
p<0.001
Meilleurs résultats sur la MP si flessum <50
Difference from placebo p<0.001
76,7
88,9
57,7
7,2 11,6
0,00
102030405060708090
100
MP ≤50 >50
% d
e su
cces
clin
ique
Xiapex placebo
40,0
80,9
22,45,9 11,1 4,0
0102030405060708090
100
IPP ≤40 >40
% d
e su
cces
clin
ique
New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979
Etude CORD I: Résultats
Variation moyenne en % du degré du flessum 30 jours après la dernière injection
collagènase(n=203)
Placebo(n=103)
Toutes articulations 79.3 8.6
Articulations MP 87.1 7.2
Articulations IPP 64.5 11.4
New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979
Variation moyenne de l’amplitude de mouvement
36,740,6
29,0
4,0 3,7 4,7
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Toutes articulations MP IPPVaria
tion
moy
de
l'am
plitu
de d
e m
ouve
men
t (°
) XiapexPlacebo
New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979
Tolérance• 96.6% des patients traités par collagénase et 21.2% des
patients traités par placebo ont eu au moins un EI lié au traitement
Les plus fréquents– œdèmes périphériques, – hémorragie au site d’injection, – douleur au site d’injection, – douleur aux extrémités, – sensibilité– ecchymose, – gonflement au site d’injection, – prurit, lacération de la peau, lymphadénopathie et érythème,
En majorité • intensité légère ou modérée• Résolution spontanée
New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979
Effets indésirables graves
• 3/203 liés au traitement • 1 syndrome douloureux régional complexe • 2 ruptures tendineuses
au niveau de l’articulation IPP du V : tendons fléchisseurs superficiels et profonds.
New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979
Etude CORD II:
CORD II data –, Journal of Hand Surgery 2010
Étude Australienne confirme l’expérience des USA
66 Patients45 collagénase 21 PlaceboMontage similaire à CORD I
Etude CORD II:• Résultats similaire à CORD I
• Mêmes effets indésirables peu sévères • mais chez 100 % des patients traités par
collagénase • 1 rupture tendineuse
44,4
65,0
28,0
4,89,1
0,00
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Toutes articulations MP IPP
% d
e su
ccès
XiapexPlacebo
MP, p=0.003
IPP, p=0.69
CORD II data –, Journal of Hand Surgery 2010
Dernière étude AUX-CC-854 non publiée
• Étude ouverte , d’une durée de 9 mois, évaluant l’efficacité et la tolérance de 1 à 5 injections de collagénase
386 Patients dont 137 Européens
• Critères d’inclusions identiques aux études CORD I & CORD II : confirmation des résultats
Dernière étude AUX-CC-854 non publiée
820 injections dans 589 cordes• 98.2% d’effets indésirables bénins Q.S.• Freq non augmentée si répétition des injections• 39 effets indésirables sévères
Dont une thrombose veineuse profonde Et une tendinite secondaireRupture ?
• Après la 4ème injection, l’ensemble des patients ont développé des anticorps aux collagénases AUX-I et/ou AUX-II sans retentissement clinique ni réaction anaphylactique observée.
Risque à long terme ? maladie auto-immune ?
Pb de la Fréquence des récidives
• Une articulation récidivante est une articulation traitée avec succès par la collagénase :– qui redéveloppe un flessum d’au moins 20° avec une
corde palpable– ou qui nécessite une intervention médicale ou
chirurgicale
Récidive à 1 an et 2 ans pour toutes les articulations - Etude AUX-CC-860
Nombre d’articulations récidivantes
Taux nominal cumulatif de
récidives
Total (n=618 articulations)
1ère année 19 3,1%2ème année 100 19,3%
Articulations MP (n=448 articulations)
1ère année 8 1,8%2ème année 53 13,6%
Articulations IPP (n=170 articulations)
1ère année 11 6,5%2ème année 47 34,1%
Étude du nombre de récidives sur 618 articulations cords I et II
récidivesRécidives à 8 ans• Patients de la première étude de phase II• 8 retrouvés sur 23 traités• 6 sur 8 ont récidivé• 88 % satisfait• Non exploitable
Andrew J. Watt, MD, Catherine M. Curtin, MD, Vincent R. Hentz, MDJ Hand Surg 2010; 35A:534–539
Données issues de la pratique réelle (US)
Observatoire actuellement en cours aux USA • 292 patients traités en 2010
• Nouvelle Problématique : 92,5% des patients traités ont eu recours à un anesthésiant local avant la procédure d’extension du doigt.
• Selon certains investigateurs ayant participé aux essais cliniques, l’interdiction d’utiliser un anesthésiant lors de l’extension a certainement limité la pression exercée sur l’articulation pour casser la corde et a incité à effectuer une injection supplémentaire
• Pas d’effet indésirable grave à ce jour
Conclusions sur la collagénase
• Efficacité de la collagénase.• Articulations MP et IPP, quel que soit le stade de sévérité• Effets indésirables les plus fréquents : bénins et non liés au
nombre d’injections .• Pb des ruptures tendineuses : courbe d’apprentissage ?• Pb de la tolérance du geste ? Anesthésie ?• Fréquence des récidives ?• Auto-immunité ?• Conservation du produit à 4°
Pb de l’enseignement de la technique d’injection
Quelle place pour la collagénase
?
Plus facile que l’aponévrotomie ?
Le test de la table
ARBRE DECISIONNEL
TEST DE LA TABLE surveillance-
+APONEVROTOMIE
OU COLLAGENASE ?
RECIDIVES APONEVRECTOMIE GREFFE
échec
En attente étude européenne
Étude ouverte, multicentrique d’une durée de 5 ans évaluant l’efficacité, le taux de récurrence et les critères de choix de 3 traitements
collagénase aponévrotomie aponévrectomie
Merci