Dr. Igaz Péter PhDSE ÁOK II. Belgyógyászati Klinika

Phaeochromocytoma

A phaeochromocytoma általános klinikai jellemzői

A mellékvesevelő vagy extraadrenális paraganglionok chromaffin sejtjeinek daganata.

A daganatok 80-85 %-a mellékvese, 15-20%-uk extraadrenális kiindulású (paraganglioma).

A hypertoniás betegek körében a phaeochromocytoma prevalenciája 0.1-0.6%.

A mellékvese incidentalomák kb. 5%-a phaeochromocytoma.

Klasszikus 10 %-os szabály (10% gyermekkori, 10% malignus, 10% bilaterális, 10% öröklődő).

A malignitás aránya újabb adatok szerint 5-26%, a herediter formák 10%-nál gyakrabban fordulnak elő.

A phaeo tüneteinek gyakorisága

Fejfájás 60-90% Palpitációérzés 50-70% Izzadás 55-75% Sápadtság 40-45% Hányinger 20-40% Kipirulás 10-20% Testsúlycsökkenés 20-40% Fáradtság 25-40% Psych. tünetek (szorongás, pánik) 20-40% Tartós hypertonia 50-60% Paroxysmális hypertonia 30% Orthostatikus hypotonia 10-50% Hyperglycaemia 40%

A phaeochromocytoma irányú szűrés indikációi

1. fiatal hypertoniás beteg, 2. paroxismusos jellegű hypertonia, 3. kezelésre refrakter hypertonia, 4. kifejezett vérnyomás labilitás, 5. anaesthesia, sebészi beavatkozás, vajúdás vagy

angiographia során jelentkező vérnyomáskiugrás vagy hypotonia,

6. ismeretlen eredetű shock, 7. öröklődő phaeochromocytoma lehetősége

(pl. családi halmozódás, egyéb daganatok észlelése) medulláris pajzsmirigyrák – MEN2veserák, retinalis cerebellaris haemangioblastomák, pancreastumorok – VHLneurofibromák, café-au-lait foltok – neurofibromatosis 1-es típusa

8. mellékvese incidentaloma, 9. ismeretlen eredetű dilatatív cardiomyopathia.

A phaeo differenciáldiagnosztikája

Endokrin kórképek Hyperthyreosis, carcinoid, hypoglycaemia,

medulláris pajzsmirigyrák, mastocytosis, menopausa syndroma

Cardiovasculáris kórképek Szívelégtelenség, arrhythmiák, ISZB

Neurológiai kórképek Migraine, stroke, epilepsia, meningeoma

Vegyes Porphyria, pánik, szorongás, iatrogén (pl.

ephedrin), gyógyszer (MAO-bénítók, sympathomimetikumok, kokain).

Phaeo megjelenésére hajlamosító öröklődő kórképek

1. Multiplex endokrin neoplasia syndroma 2-es típus 2. von Hippel-Lindau syndroma 3. neurofibromatosis 1-es típusa 4. familiáris paraganglioma

syndromák

Újabb adatok szerint, a sporadikus phaeo-k 25-30%-ának hátterébencsírasejt mutációk mutathatók ki, miáltal az öröklődő kórképek arányaa korábbi adatokhoz képest jóval magasabb.

Multiplex endokrin neoplasia 2-es típusPrevalencia: 1:30.000

MEN2A MTC 90-95%Phaeo 40-50%Hyperparathyreosis 20-30%

MEN2B MTC 100%, Phaeo 50%Marfanoid habitus, musculoskeletális eltérések, mucosális neurinomák, intestinális ganglioneuromatosis, corneális idegek hypertrophiája.

FMTC (familiáris MTC) MTC ~100%

Autoszomális dominánsan öröklődő vagy sporadikus. RET (Rearranged during Transfection)

protoonkogén aktiváló mutációi. 21 exon Mutációs hotspotok (11-s és 10-s exon) Leggyakrabban érintett kodon: 634 (Cys). Többségük missense mutáció. Erős geno-fenotípus korrelációk.

A MEN2 genetikája

Cys634Tyr mutáció egy magyar MEN2A családban

Pheo 40 évesen+ MTC 42 évesen

MTC 25éves korban

BetegEgészséges Igaz és mtsai,

Orvosi Hetilap, 1999

Magyar MEN2A család 10-s exon mutációvalCys609Ser

Igaz és mtsai, JCEM, 2002, 87, 2994.

50 évesen pheo miatt op.,néhány hónap múlva MTC miattthyreoidectomia, exitus leth:metasztatikus pheo

Index: 48 évesen pheo miatt op.kalcitonin>780 pg/ml (norm. <11.5), MTC, totális thyreoidectomia

14 évesen, 609-s kodon mutációProfilaktikus thyreoidectomiapheo neg.

Von Hippel-Lindau betegségprevalencia: 1: 36.000

Autoszomális dominánsan öröklődő (80%) ill. sporadikus (de novo) formák (20%).

Tumor-szupresszor VHL gén inaktiváló mutációi.

3 nagyméretű exon Nagyszámú mutáció (>300 ismert) szinte

valamennyi exonban Korlátozott geno-fenotípus korreláció. A sporadikus formák egy részében

mozaicizmus miatt a mutáció a perifériás vér analízisével nem mutatható ki.

A VHL klinikai formái

VHL1: vesecysták és carcinoma, retinális éskp. idegr. haemangioblastomák, pancreastumorok és cysták, epidydimis cystadenomák.

VHL2A: kp. Idegr. Haemangioblastomák,phaeo, epidydimis cystadenomák.

VHL2B: vesecysták és carcinoma, retinális éskp. idegr. haemangioblastomák, pancreastumorok és cysták, phaeo, epidydimiscystadenomák.

VHL2C: phaeo egyedül.

Phaeochromocytoma VHL-ben- A VHL-szindróma 2-es típusában jellemző a

phaeochromocytoma előfordulása.- A VHL-szindrómában szenvedők kb. 10-20

%-ában alakul ki phaeochromocytoma.- Felismerés általában 20 éves kor körül,

azonban gyakran tünetmentes.- Gyakran kétoldali (VHL2C)- 85 %-ban mellékvese lokalizációjú.- Korlátozott geno-fenotípus korrelációk, de

a 161-es és 167-es kodonok esetén a phaeo és a neuroendokrin daganatok kockázata nagyobb.

- A VHL-phaeochromocytomák jellemzően csak noradrenalint termelnek. Hiányzik a feniletanolamin-N-metiltranszferázexpresszió.

- Az adrenalintermelő phaeo-k (pl. MEN2) szubjektív panaszai súlyosabbak, mint a VHL phaeok esetén: palpitáció, tremor, hyperglycaemia, paroxysmalishypertensio.

- Malignitása ritka.

Phaeochromocytoma VHL-ben

PGL-1 – SDHD mutációk Fej-nyak paragangliomák

(glomustumorok) előfordulása jellemző. Legjellemzőbb a glomus

caroticum daganatok előfordulása. A betegek kb. 25 %-ában alakul

ki mellékvese lokalizációjú phaeochromocytoma.

A PGL-4 szindróma - SDHB

Gyakori malignus paragangliomák/phaeochromocytomák. A betegek harmadánál fej/nyak

paragangliomák. Rosszindulatú daganatok a

betegek harmadában fordulnak elő. Autoszomális domináns

öröklődés.

Milyen esetben végezzünk genetikai vizsgálatot phaeo esetében?

1. lehetőség: mindenkinél Érvek: a.) tumor syndroma lehetősége más

tumorokra hajlamosíthat b.) mutáció pozitív esetekben a recidiva valószínűbb, követés lehetősége.

2. (racionálisabb lehetőség):50 évesnél fiatalabb beteg, különösengyermekek esetében. Emellett bilaterálistumor, multifokális extraadrenális folyamat,egyéb tumorok társulása is indikálja agenetikai vizsgálatot.

VHL SDHD SDHB NF1RET

RAS

HIF1α

succinát

angiogenezis

tumornövekedés

A. B.

A phaeochromocytomák patogenezisében szereplő fő mechanizmusok a funkcionális genomikai vizsgálatok alapján.

Zavar az apoptosis folyamataiban (junB?)

Phaeo Diagnosztika 1.

Biokémiai diagnosztika Vizelet: katekolaminok, metanefrinek, VMA Plazma: katekolaminok, metanefrinek Szérum chromogranin A.

Szenzitivitás SpecificitásPlazma metanefrinek 99% 89%Plazma katekolaminok 84% 81%Vizelet katekolaminok 86% 88%Vizelet metanefrinek (nem frakcionált)

77% 93%

VMA 64% 95%

• Képalkotó diagnosztika–UH–CT–MRI–123I-MIBG-scintigraphia–PET (18F-fluorodopamin,

18F-fluoroDOPA, 11C-hydroxyephedrin)

Natív CT

Kon

trasz

tos

CT

MIBG

Kétoldali phaeochromocytoma CT és MIBG-scintigraphiás képe

Phaeo MRI képe T2 súlyozás mellett – világító daganat

A 131I-MIBG izotóp felvételét gátló gyógyszerek

Hatásmechanizmus Gyógyszerek

Katekolamin felvételt gátlók

kokain, triciklikus antidepresszánsok, alfa-blokkolók, labetalol

Katekolamin ürítést fokozó rezerpin*

MIBG felvétellel kompetíció amfetaminok

Egyéb fenotiazinok, haloperidol, Ca-antagonisták

A phaeochromocytoma kezelése• Műtét• Műtét előtti gyógyszeres kezelés:

– α-blokkoló • Irreverzibilis, non-kompetitív: phenoxybenzamin• Kompetitív: doxazosin, prasosin, urapidil

– kombinált α-β-blokkoló (CAVE: labetalol β-blokkoló hatása erősebb).

– Ca-csatorna blokkolók, ACE-gátlók.• Malignus phaeo: α-metiltirozin, MIBG

endoradioterápia.• Új kezelési lehetőség: tirozin-kináz inhibitorok –

VEGFR expresszió?

Phaeochromocytoma gyanúja

Phaeochromocytoma kivizsgálás javasolható folyamatábrája

Biokémiai vizsgálatok:Plazma vagy vizelet katekolamin ill. metanefrin (vizelet VMA)Szérum Chromogranin A

Normális értékek

Phaeochromocytomakevéssé valószínű

Követés

több, mint 2-3x-os emelkedés

átmeneti zóna<2x-es emelkedés

Mellékvese CT vagy MR

pozitívnegatívegyértelmű tünetekés biokémiai eredmények

extraadrenalis phaeo gyanúja,131I-MIBG, esetleg somatostatinreceptor scintigraphia, egyéb

képalkotó pl. mellkas vagy teljes test CT

kétes tünetekés biokémiaieredmények

gyógyszeres kezelés,követés

131I-MIBGscintigraphia

MűtétDaganat azonosítása

Műtét Negatív