pharmacologie clinique des antifongiques systémiques olivier lortholary université paris...
TRANSCRIPT
Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques
Olivier Lortholary
Université Paris Descartes,
Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants malades, Centre d’Infectiologie Necker-Pasteur
Centre National de Référence Mycologie et Antifongiques, Institut Pasteur, Paris
Mode d’action sur
Candida albicans
Andes, AAC, 1999, 2000, 2001
Infection à C. albicans , souris neutropénique
Composé Fongicidie Prédicteur etvaleur requise
EPAF
Ampho B Conc.-dep. Pic / CMI = 10* > 24h in vivo
5 FC Temps-dép. T > CMI = 25% > 12 h in vivo
Azolés Temps-dep AUC libre / CMI > 20
> 12 h in vivo
Caspofungine Conc.-dep. Pic / CMI = 10** >12h in vitro
* administration toute les 72h ** HMR3270
Manavathu, AAC 1998
Ampho B Itraconazole VoriconazoleFongicide Fongistatique Fongistatique
Activité antifongique sur
Candida spp (n=8)
Mode d’action sur Aspergillus
Wiederhold 2004, 2006
Infection pulmonaire à A. fumigatus ,
souris neutropénique
Composé Fongicidie Prédicteur etvaleur requise
Ampho B Conc.-dep. Pic / CMI = 4*
5 FC
Azolés
Caspofungine Conc.-dep. Pic / CMI = 10 à 20**
* administration toutes les 72h ** administration toutes les 48h
Manavathu, AAC 1998
Ampho B Itraconazole VoriconazoleTous fongicide
Activité antifongique sur
Aspergillus spp (n=18)
Antifongiques systémiques (1):
Amphotéricine B et 5 FC
DCI Nom générique
Formes galéniques
Posologie (/j)
Amphotéricine B
Fungizone
injectable 50 mg
1 mg/kg
Ampho B liposomale
AmBisome injectable 50 mg 3 mg/kg
Complexe lipidique d'ampho B
Abelcet injectable 100 mg 5 mg/kg
Flucytosine Ancotil comp 500 mg injectable 2,5 g
100-150 mg/kg
Antifongiques systémiques (2):
Azolés
DCI Spˇc ialitˇ Formes galˇniques Posologie (/j) *
Kˇtoconazole Nizoral comp. 200 mg susp. buvable
100-400 mg
Itraconazole Sporanox gˇlules 100 mg sol. orale 10 mg/ml
200 600 mg
Fluconazole Triflucan gˇl. 5 0, 100, 200 mg sol. orale 10 mg/ml
inj. 100, 200, 400 mg
50 800 mg
Voriconazole VFend comp 50 et 200 mg injectable 200 mg
200 mg x 2 4 mg/kg x 2
Posaconazole Noxafil Suspension buvable 600-800 mg/j
Antifongiques systémiques (3):
DCI Nom gˇnˇrique
Formes galˇniques
Posologie (/j)
Terbinafine Lamisil comp 250 mg 250 mg
Caspofungine Cancidas injectable 50 et 70 mg
50 mg
Micafungine
Mycamine Injectable 100 mg 100 mg
Anidulafungine Ecalta Injectable 100 mg 100 mg
Structure et mécanisme d’action
Composˇ Structure Mˇcanism e d'action
Ampho B Poly¸ne Liaison l'ergostˇ rol membranaire
5 FC Fluocytosine 5FU, inhibition thymydylate synthˇtase
Azolˇs Di ou triazolˇs Inhibition synth¸s e ergostˇr ol
Terbinafine Allylamine Inhibition squal¸n e epoxydase accumulation de squal¸ne toxique
Caspofungine Echinocandine
(lipopeptide)
Inhibition synth¸s e -D-glucane, constituant de la paroi fongique
ergostérolergostérol
squalènesqualène
lanostérollanostérol
acetyl-Co-Aacetyl-Co-A
KK++KK++
azoléazoléss amphotéricine
B
Synthèse ac nucléiquesSynthèse ac nucléiques
Flucytosine
Synth ß (1,3)-D-glucanes
Synth ß (1,3)-D-glucanes
candinesi.e. caspofungine
Mode d'action des antifongiques
Liaison aux protéines et
effet du sérum
Composˇ
% Liaison protˇines
Effet du sˇrum sur la
fongicidie
Souches
Ampho B
98, Lipo Dim 24 C.albicans
5 FC
10 dim 24 C.albicans
Fluconazole
10, AGP Augm
C. neoformans 24 C.albicans
Keto, itraco
99 0 ou dim 24 C.albicans
Caspofungine 97, Alb dim Candida spp
Nassar 95, Bartizal 97, Zhanel 2001
Mode d’action et
effet post-antifongique
Andes, AAC, 1999, 2000, 2001
Infection à C. albicans , souris neutropénique
Composé Fongicidie Prédicteur etvaleur requise
EPAF
Ampho B Conc.-dep. Pic / CMI = 10* > 24h in vivo
5 FC Temps-dép. T > CMI = 25% > 12 h in vivo
Azolés Temps-dep AUC libre / CMI > 20
> 12 h in vivo
Caspofungine Conc.-dep. Pic / CMI = 10** >12h in vitro
* administration toute les 72h ** HMR3270
Facteurs confondants dans la relation PK-PD
Valeur de la CMI (pb de l'amphoB)
Effet du plasma et des composés endogènes
Défenses immunitaires
Etat physiologique du champignon
Activité sur Candida dans un biofilm sur prothèse
Kuhn, AAC 2002; Schinabeck AAC 2004
Activité
Produit in vitro in vivo*
Fungizone 0 non fait
Ambisome ++ ++
Azolés 0 0
Caspofungine ++ non fait
*Modèle de cathéter infecté par C. albicans, lapin
Optimisation de l’utilisationde la flucytosine
1. Dosages plasmatiques
(prévention de la toxicité)
2. Perfusion continue ?
(maximiser T > CMI)
5-Flucytosine: cinétique
• Biodisponibilité orale de 90%
• Peu liée aux protéines plasmatiques.
• Passage dans l’eau totale (SNC, œil, …).
• Non métabolisée, élimination urinaire.
• Demi-vie 3-6 h pour CLcr de 100 ml/min.
• Dialysable
Toxicités concentration-dépendantes de la 5FC
1. Toxicité digestive (rôle de la flore)
2. Toxicité hépatique*
3. Toxicité hématologique*
*Si C > 100 mg/l, 53 patients en USI,
Vermes et al, Chemotherapy 2000.
Toxicités concentration-
dépendantes de la 5FC: mécanismes
1. Conversion intracellulaire en 5FU.
2. Apport de 5FU en cas de conservation des flacons à une température > 25 °C .
3. Conversion intestinale en 5FU par la flore, après induction par 5FU (Harris, AAC, 1986)
Adaptation posologique de la 5FC
1. Zones cibles:
le"pic" (0.5h après perf de 1h): 50 - 100 mg/l
la résiduelle: 25 - 50 mg/l
2. Si Cpic < 50 ou > 100 mg/l:
Maintenir l'intervalle posologique
Modifier la dose unitaire
3. Valeur cible en perfusion continue: 50 mg/l
5FC: doses recommandées
Clcreat Dose (mg/kg) Intervalle (h)
> 40 25 à 50 6
20 - 40 25 à 50 12
10 - 20 25 à 50 24
< 10 doser
Flacons 250 ml à 1% soit 2.5 g / flacon
Indications du dosage plasmatiquede la flucytosine
1. Patient en hématologie ou cancéreux
2. Patient en USI (épuration extra-rénale)
3. Patients avec IR chronique CLcr < 10 ml/min
4. Association à l’amphotéricine B (néphrotoxicité)
Optimisation de l’utilisationde l’amphotéricine B
1. Fungizone: perfusion continue
OU Ambisome
(réduction de la toxicité)
2. Ambisome: augmenter la posologie
OU dose de charge
(maximiser pic > CMI)
Amphotéricine B :Propriétés physico-chimiques
• Très faible solubilité dans l’eau (1 µM), amphotère
• Forme des complexes avec les stérols
• Forme des solutions micellaires avec les sels biliaires
• Fungizone = amphotericine B + desoxycholate
• Monomère (actif), oligomères (toxique), agrégats
(inactif).
Amphotericine B :Caractéristiques de l’action fongicide
• Très large spectre (levures et filamenteux)
• Fongicide, concentration dépendant (Ralph, AAC, 1991)
• Peu d’effet inoculum (sauf Fusarium)
• Inhibé en présence de sérum
• Actif sur les germes intracellulaires (Van Etten, AAC, 1991)
• Moins actif en anaérobiose (Sokol-Anderson, JID, 1986)
Amphotéricine B :Toxicité clinique de la Fungizone
• Toxicité rénale : limitante, génère hypokaliémie,
hypomagnésémie, augmentation de la créatininémie
• Fièvre et frissons dans 50 % des cas, peut conduire à
l ’arrêt du traitement
• Baisse de l ’hématocrite de 20 à 30 % en quelques
semaines, thrombopénie, granulopénie
Amphotéricine B : mécanisme de la toxicité immédiate
Rogers DA, JID 1998
Au niveau des monocytes:
• Activation de la transcription de IL1 et TNF-:
max en 4h, dose dépendante,
inhibée par hydrocortisone
• Augmentation de la production de PGE2
• Action de IL1, TNF- et PGE2 sur hypothalamus
FIEVRE
Amphotericine B :Mécanisme de la néphrotoxicité
1 - Toxicité glomérulaire :
réduction de la filtration glomérulaire
• Vasoconstriction rénale
• Contraction des cellules mesangiales
2 - Toxicité tubulaire
• Formation de pores membranaires par les oligomères
d ’ampho B, facilitée par cholestérol
Amphotericine B :Conséquences du mécanisme d’action
• La toxicité pour les cellules de l ’hôte dépend du cholestérol et des lipoprotéines
• La toxicité et l ’activité peuvent être modifiées par un excipient lipidique
• L ’activité dépend de l ’état des défenses immunitaires
Cinétique de l’amphotéricine B chez l’homme
Points clés
• Pas d’absorption orale
• Liaison aux lipoprotéines plasmatiques
• Volume de distribution élevé (2 L/kg)
• Cinétique triphasique avec demi-vie terminale
longue (5 jours)
• L’élimination ne dépend pas de la fonction rénale
Cinétique des amphotéricine B lipidiques chez l’homme
• La cinétique est dose-dépendante : les paramètres
varient avec la dose
• Par rapport à la Fungizone, les concentrations
tissulaires sont
- plus élevées dans: foie, rate, poumons
- plus basses dans: reins, cerveau, cœur
• La captation par le SRH est moins importante pour
l ’Ambisome
Fungizone en perfusion continue (1)
Eriksson
BMJ 2001
0
10
20
30
40
50
60
% P
AT
IEN
TS
24H 48H 72H
TEMPS
Perf Cont
Perf 4h
1 mg /kg/j, 2 groupes de 40 patients, créat < 300 µM, pas de prémédication à J1
*
Réactions immédiates
Fungizone en perfusion continue (2)
Eriksson, BMJ 2001
Perf 4H Perf Cont
Durée ttt (j) 12 (3 - 51) 16 (3 - 89)
Créat.
fin. / ini.1.55 1.17
CLcréat
fin. / ini.0.65 0.86
% hypoK 25 10
Relations entre les caractéristiques physicochimiques du vecteur et la cinétique de
l'amphotéricine B
Nom Forme des particules
Taille des particules
Cholestˇrol dans l'excipient
Stabilitˇ dans
le sang
Captation tissulaire
Ambisome Liposomes 80 nm +
+++ Foie et rate
Abelcet Rubans 1.6 - 11 µm
0
+ Poumon, foie et rate
Amphocil Amphotec
Disques 122 ± 48 nm
+ +++ Foie et rate
Pharmacocinétique de l'amphotéricine B administrée sous différentes formulations
DCI Dose (mg/kg)
Cmax (mg/l)
AUC 0-24 (mg.h/l)
FungizoneØ 1 1.5 Š 4 (1h)
10 - 40
AmBisomeØ 2.5 5
10
17 7 57 21
120 70 (1h)
65 33 269 96
1062 971
AbelcetØ 2.5 5
1.1 0.2 3.7 2.4
(2h)
8.9 3.9 16 7
Toxicité de l'Abelcet vs Ambisome
Wingard, CID 2000
Etude randomisée double aveugle. Neutropéniques.
Abelcet 5mg/kg/j (n = 78)Abelcet 5mg/kg/j (n = 78)
AmBisome 5mg/kg/j (n = 81)AmBisome 5mg/kg/j (n = 81)
AmBisome 3mg/kg/j (n = 85)AmBisome 3mg/kg/j (n = 85)
TOLÉRANCE GENERALETOLÉRANCE GENERALE
88,5 %
66,2 %
48,1 % 45 %51,8 % 49,4 %
0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%100%100%
J1 sans prémédicationJ1 sans prémédicationJ2 à 5 avec prémédicationJ2 à 5 avec prémédication
p < 0,001p < 0,001 p < 0,001p < 0,001
% Réactions liées à la perfusion% Réactions liées à la perfusion
26,9 %
42,3 %
62,8 %
6,2 %
14,8 %
25,9 %
5,9 %
14,1 %
29,4 %
0%0%
10%10%
20%20%
30%30%
40%40%
50%50%
60%60%
70%70%
> 1,5 x base> 1,5 x base > 2 x base> 2 x base > 3 x base> 3 x base
p < 0,001p < 0,001
p < 0,001p < 0,001
p < 0,001p < 0,001
TOLÉRANCE RENALETOLÉRANCE RENALE
Augmentation de posologied’Ambisome: efficacité
Syriopoulou 2003 Sundar 2003
Dose mg/kg/j 4 10 7.5
Durée ttt (j) 5 2 1
Succès J90 90 % 97.5 % 90 %
Taille rate J30 vs J0
- 4.0 cm - 4.5 cm* - 4.7 cm
Fièvre
J2 vs J0- 2 °C - 2.6 °C* ND
Traitement de la leishmaniose viscérale
Augmentation de posologied’Ambisome: tolérance
Walsh, AAC 2001
Walsh Wingard
Dose mg/kg/j 10 3
Durée ttt (j) 17 (3 – 42) 7 (1-28)
R° imméd. 40 % 49 %
Créat x2 30 % 14 %
HypoK 30 % 22 %
Anémie 60 % 37 %
Augmentation de posologied’Ambisome: efficacité ?
Ambiload
Traitement des mycoses
invasives à filamenteux.
Ambisome 3 vs 10
mg/kg/j pendant 10 j
puis 3 mg/kg/j.
201 patients
Cornely, CID 2007
Conclusions sur les formes lipidiques d’amphotéricine B
• Moindre toxicité que Fungizone (surtout Ambisome)
• Améliorent l ’index thérapeutique dans certains cas
• L’activité de l’Ambisome augmente avec la dose
jusqu ’à 10 mg/kg/j
• Fungizone en perf continue : tox similaire à
Ambisome
• Pas d’indication au dosage plasmatique
Optimisation de l’utilisation
des azolés
Dosages plasmatiques de:
Itraconazole
Voriconazole
Posaconazole
Fluconazole
Structure des azolés
N
Ketoconazole
Itraconazole
Fluconazole
Voriconazole
RavuconazolePosaconazole
*
**
*
R R
Mode d’action et effet post-
antifongique des azolés
Andes, AAC, 1999, 2003, 2004
Infection à C. albicans , souris neutropénique:
effet fongistatique
Composé Liaison prot. Prédicteur etvaleur requise
EPAF
Fluconazole 10 % AUC / CMI= 12 à 25
4 à 20h in vivo
Voriconazole 50 % AUCfree / CMI= 11 à 58
ND
Ravuconazole 96 % AUCfree / CMI= 10 à 36*
> 12 h in vivo
Posaconazole 99 % AUCfree / CMI= 6 à 26
> 12 h in vivo
* Dont 3 souches Flu-R
CMI critique des azolés pour C. albicans
ComposéFree AUCmg.h / L
CMI critiquemg / L
CMI90mg / L
Fluconazole 400 mg OD
350 16 (SDD: ≥ 16*) 0.5
Itraconazole 200 mg BID
4.2*0.25 (SDD: ≥
0.25*)0.12
Voriconazole 200 mg BID
20 1 (S: ≤ 1**) 0.015
Posaconazole400 mg BID
0.5 0.031 0.063
* ITZ + OH-ITZ, fu = 0.06
CMI critique = free AUC / 20
*Rex, CID 2002; **Pfaller, AAC 2006
Cmin plasmatique des azolés correspondant à la CMI critique
ComposéCMI critique
mg / LCmin critique
mg / LZone actuelle
mg / L
Fluconazole 400 mg OD 16 11 (24 h) 6 - 12
Itraconazole 200 mg BID 0.25 3* (12 h) > 0.5**
Voriconazole 200 mg BID 1 0.85 (12 h) 0.8 – 2.5
•ITZ + OH-ITZ, fu = 0.06 ** candidose oro-pharyngée, Groll 2002
et prophylaxie, Glasmacher 1999
Cmin critique = C plasmatique résiduelle totale pour avoir AUC libre / CMI = 20 à la CMI critique
Bilan du suivi thérapeutique du voriconazole sur 26 mois
Padoin C, 2004
Médiane, [interquartile]
Voie IV (mg / L) Voie orale (mg / L)
Pic Résiduelle Pic Résiduelle
3.2 2.6 2.2 1.3
[2.0 – 5.9] [1.0 – 4.2] [1.2 – 3.3] [0.7 – 2.6]
126 patients, 203 résiduelles, 137 pics, age 1 – 85
ans, poso IV 40 – 400 mg bid, VO 50 – 500 mg bid
25 % de résiduelles trop basses !
Antifongiques azolés : toxicitéliée à une exposition excessive
1. Tous:
• Cytolyse hépatique, cholestase
dose dépendante
plus fréquente après 1 mois de ttt
plus fréquente si pathologie hépatique
2. Voriconazole:
• Troubles de la vision, transitoires, réversibles
• Tox rénale de l’excipient de la forme IV
Linéarité en dose unique per os
Kétoco-, Itraco-, Vorico- nazole cinétique non linéaire
AUC (h.ng/ml)
B
J
J
J
J0
100
200
300
0 50 100 150 200 B
J
J
J
J0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
50 100 200
Cmax (ng/ml)
dose (mg) dose (mg)
Mécanisme : saturation de l'effet de premier passage hépatique
Itraconazole
• aliments
• pH
• inducteurs enzymatiques
• neutropénie
• SIDA
Facteurs modifiant l'absorption des azolés
Facteurs de variation de l'absorption des azolés
Une réponse aux problèmes d'absorption de l'itraconazole :
• a une biodisponibilité supérieure de 30% à la gélule
• restaure une biodisponibilité élevée dans
- le SIDA (indication approuvée)- les hémopathies malignes
la solution d'Itraconazole - cyclodextrine
Barone 1998; Groll 2002; Boogaerts 2001; Schmitt 2001
Voies d’élimination et demi-vie
Fluco Itraco Vorico Posaco
Métabolisme 10 à 25 % 95 % 95 % 14 %
Effet de 1er passage 0 +++ + 0
% élimination rénale 70 à 90 < 5 < 5 biliaire
t1/2 ( h ) 30 - 35 34 - 72 6 25 - 30
Délai équi-libration ( j ) 6 - 10 14 - 15 6 5
Dose de charge oui oui oui oui
• Fluconazole : 2 fois la dose d'entretien à J1
• Itraconazole : la dose d'entretien, toutes les
8h
pendant 3 jours
• Voriconazole : IV 1,5 fois la dose d'entretien à J1
PO 2 fois la dose d'entretien à J1
• Posaconazole: Pas de dose de charge mais
fractionnement 200 mg x 4 à J1 et J2
Dose de charge des azolés
Facteurs de variation de la cinétique des azolés
• insuffisance rénale
• insuffisance hépatique
• age
• polymorphisme génétique
Facteurs de variation: insuffisance rénale
Voriconazole Itraconazole Fluconazole
Cmax 0 20 % 0 (à J1)
AUC 0 15 - 20 % t1/2ß 0 0 x 2 ( CLcr: 20-
70 )
x 3 ( CLcr < 20 )
Adaptation Non Non Oui*
posologique
Suivi thérap. 0 Oui Oui
comparaison au sujet sain
* Diviser la dose unitaire par 2 ou 3
Facteurs de variation: insuffisance hépatique
ItracoVorico Fluco
Cmax x 2 (à jeun) x 2ND
t1/2ß x 1.5 à 2 x 2ND
AUC 0- x 2 x 2 ND
Adaptation poso. Oui* Oui* Non
Suivi thérap. Oui Oui Non * Diviser la dose unitaire par 2
comparaison au sujet sain
Facteurs de variation: Polymorphisme génétique
Homozygote Hétérozygote Homozygote
rapide lent
t1/2ß 1 x 2 x 4AUCt 1 x 2 x 4Posologie 200 mg bid x 1/2 x 1/4
Proportions :Asiatiques 15 à 20 %Caucasiens 3 à 5 %
Voriconazole et statut CYP 2C19
Itraco- vorico- : principales interactions médicamenteuses
• Les azolés sont inhibiteurs de la PGP et du CYP450:
Fluconazole: 2C9
Itraconazole: 3A
Voriconazole: 2C19, 2C9, 3A4.
• Leurs concentrations sont diminuées par:
Phénytoïne et autres anticonvulsivants (x 2 à 5)
Rifampicine (x 2 à 5), Névirapine, Efavirenz
Antiacides (itraconazole gélule)
Itraco- vorico- : principales interactions médicamenteuses
• Les concentrations de itra. sont augmentées par:
IP-VIH (rito > indi > ampré, nelfi > saqui, ataza) x 2 à 3
• Les concentrations de vori. sont augmentées par:
IP-VIH ?? (indinavir : pas d’interaction)
Oméprazole x 1.5
Groll 2002; Purkins 2003; Wood 2003
Modification deModification deposologie du VCZ : posologie du VCZ :
- rifabutine- rifabutine
- phénytoine- phénytoine
Modification de posologie Modification de posologie ou surveillance avec VCZ :ou surveillance avec VCZ :
- ciclosporine
- tacrolimus
- oméprazole
- statines
- benzodiazépines
- sulphonylurées - sulphonylurées
- warfarine - warfarine
- alcaloïdes pervenche- alcaloïdes pervenche
- anti-protéases - anti-protéases (Indi)
- inh non nucléosidiques- inh non nucléosidiques
Contre-indication avec VCZ :Contre-indication avec VCZ :
- astémizole- astémizole
- phénobarbital- phénobarbital
- carbamazépine- carbamazépine
- cisapride- cisapride
- pimozide- pimozide
- quinidine- quinidine
- rifampicine- rifampicine
- sirolimus- sirolimus
- terfénadine- terfénadine
Voriconazole : Interactions médicamenteuses
Indications du dosage plasmatiquedes azolés
1. Itraconazole: contrôle de l’absorption
interaction médicamenteuse
changement de posologie
2. Voriconazole: enfant, brulé
interaction médicamenteuse
métaboliseur lent CYP2C19
relation
concentration/efficacité
Variations de la biodisponibilité du posaconazole (Noxafil)
• L’absorption est proportionnelle à la dose jusqu’à
800 mg
• Le fractionnement de la dose augmente l’AUC
• Le repas (gras) augmente l’absorption
• L’exposition n’est pas modifiée par un traitement
anti acide (sauf cimétidine)
Courtney R, 2003, 2004
Posaconazole chez l’insuffisant rénal
Courtney et al. J Clin Pharmacol. 2005
Temps (hr)0 20 40 60 80 100 120 140
Po
sac
on
azo
le (
ng
/mL
)
0
200
400
600
800
1000
Groupe 2 (Minime, 50-80 mL/min)
Groupe 1 (Normal, >80 mL/min)
Groupe 4 (Sévère, <20 mL/min)
Groupe 3 (Modéré, 20-49 mL/min)
Posaconazole chez l’insuffisant hépatique
Courtney et al. AAPS 2000. Abstract 3495.
Temps (h)
00
24 48 72 96 120
100
200
300
400
500
600
Po
sac
on
azo
le (
ng
/mL
)
Fonction hépatique
Insuffisance minime
Normale
Insuffisance modérée
Insuffisance sévère
(n = 4 dans chaque groupe)
Réponse thérapeutique et concentration de posaconazole
Quartile N Cmax (ng/ml)
Réponse
1 17 142 24%
2 17 467 53%
3 17 852 53%
4 16 1480 75%
Walsh et al. CID 2007
PK du posaconazole chez les allogreffés avec GVH
Krishna Pharmacotherapy 2007;12
246 patients inclus dans le protocole prophylaxie5 infections émergeantes
• Les patients avec diarrhée ont une diminution de concentrationde 40%
• Concentrations médianes-Patients infectés: Cmax 635 g/ml-Patients non infectés: Cmax 1360 g/ml
Caspofungine: cinétique (1)
• Non absorbée par voie orale.
• Perfusion IV de 1h, toutes les 24h, 70 puis 50 mg/j.
• Demi-vie terminale 40-50 h.
• Cinétique linéaire entre 5 et 100 mg.
• Liaison plasmatique 97% (albumine).
• Faible concentration dans le SNC.
• Elimination par métabolisme hépatique,
métabolites inactifs.
Caspofungine: cinétique (2)
Insuffisance hépatique
Child-Pugh 5 – 6 7 – 9
AUC + 55 % + 76 %
Dose* (mg) 35 35
* Dose d’entretien
Caspofungine: cinétique (3)
Interactions médicamenteuses
Les inducteurs enzymatiques:
rifampicine, névirapine, efavirenz, phénytoïne,
carbamazépine, dexaméthasone,
diminuent l’AUC de la caspofungine de 30 %.
Augmenter la dose d’entretien à 70 mg/j
Caspofungine: cinétique (4)
Interactions médicamenteuses
Variation des concentrations
Caspofungine Ciclosporine
Caspofungine Tacrolimus
+ 30 % 0
0 - 20 %
Caspofungine chez
l’enfant
• Etude Walsh, AAC 2005
• 29 enfants et ado de 2 à 17 ans, neutropéniques
• Comparaison de 3 posologies de caspofungine:
1mg/kg/j vs 50 mg/m2/j vs 70 mg/m2/j
• Etude cinétique à J1 et J4
50 mg/m2/j = exposition similaire à l’adulte
Pharmacokinetics of echinocandins
Caspofungin Micafungin Anidulafungin
Cmax 70-75 mg/d g/ml 12.1 10.9 3.44
Beta t1/2 (h) 10.6 11-17 18.1
VD (L/kg) Under Invest 0.26 0.57
t1/2 hepatic impairt (h) NA 14.4 34-42
t1/2 maj renal impairt (h) NA 14.2 33-42
Protein binding 96% 99.8% 84%
Urinary conc % plasma 1.4 0.7 < 0.1
CSF conc % plasma NA NA < 0.1
Denning, Lancet 2003Intravenous use only !Linear kinetics