pharmacokinetic interactions ofwfwef

7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef

http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 1/24

Pharmacokinetic Interactions of

Antihypertensive Drugs with Citrus Juices

1. Perkenalan

Telah diketahui bahwa jus jeruk menyebabkan interaksi obat dengan berbagai macam

obat. Interaksi Jus jeruk secara luas dibagi menjadi 2 jenis yaitu dengan

peningkatan dan penurunan konsentrasi obat dalam plasma. Artinya, kedua jenis yang

dikategorikan ke dalam interaksi armakokinetik. !alam "meningkatkan" jenis interaksi,

Jus jeruk adalah yang paling penting dalam jus. Jus jeruk membuat peningkatan

#onsentrasi obat dalam plasma karena penindasan metabolisme usus obat.

#arena bahaya pemberian bersamaan obat dan jeruk jus

ditemukan pada tahun 1$%$, minum jus telah dikendalikan pada pasien yang menjalaniterapi armasi. &bat yang ditargetkan untuk pembatasan berkisar

antilipemics untuk imunosupresan. &bat antihipertensi adalah salah satu yang khas

kategori obat dipengaruhi oleh interaksi tersebut. 'ebuah itur obat dikatakan adalah

bahwa mereka

dicirikan sebagai substrat dari sitokrom P()*+ A, yang paling penting metabolisme obat

en-im dalam usus. !ihidropiridin antagonis saluran kalsium, serta

erapamil dalam obat antihipertensi adalah wakil dari kategori obat dengan seperti

harta benda. !alam bab ini, jeruk interaksi jus digambarkan, dan yang terbarupengetahuan yang disajikan, sebagai hasil penelitian menggunakan penyelidikan

statistik dengan

dihidropiridin. !i sisi lain, inormasi tentang jenis "menurun" dari

interaksi telah dilaporkan dalam sejumlah hasil penelitian. /eberapa studi klinis

terkait dengan 0(adrenergik(blocking agen antihipertensi seperti celiprolol serta

e3oenadine antihistamin, ditemukan bahwa jus jeruk seperti jeruk dan

jus jeruk mengurangi penyerapan usus obat. !alam bab ini, hasil

studi tentang interaksi dijelaskan4 dan penelitian menghubungkan yang pentingbahan dalam jus jeruk dalam interaksi dengan 0(blocker, dijelaskan.

2. 5raperuit interaksi jus terkait dengan peningkatan obat plasma

#onsentrasi

Pada tahun 1$%$, /ailey dan rekan(rekannya menggunakan jus jeruk 56J untuk

menutupi rasa alkohol dalam



uji klinis dari interaksi antara alkohol dan obat(obatan. 7ereka menemukan bahwa

plasma

Tingkat elodipin lebih tinggi dalam mata pelajaran yang diberikan 56J /ailey, 1$%$4

dan pada tahun 1$$1, mereka

menerbitkan sebuah karya yang sama pada kedua elodipin dan niedipine /ailey,

1$$1. 'aat ini, 56J

harus dihindari pada pasien yang menerima obat(obatan tertentu untuk mencegah

interaksi ini 5ambar 1.

2.

6elodipin * tablet mg diberikan dengan *+ ml double(kekuatan 56J kotak hitam atau

air

#otak putih. Angka ini dikutip dari literatur /ailey, 1$$%



5ambar. 1. Plasma proil elodipin konsentrasi(waktu.

2.1 &bat anti hipertensi yang berkaitan dengan interaksi 56J(

Administrasi seiring 56J dengan berbagai obat termasuk obat antihipertensi

8asil dalam peningkatan konsentrasi plasma obat. 9ontoh pertama dari 56J

Interaksi adalah peningkatan kadar dihidropiridin saluran kalsium antagonis,

elodipin dan niedipine /ailey et al., 1$$1, tapi setidaknya 1 obat dalam kategori ini

juga berinteraksi

dengan 56J: amlodipine Josesson, 1$$;, a-elnidipine 8irashima, 2++;, benidipine

&hnishi,

2++;, cilnidipine &hnishi et al., 2++;, eonidipine <ajima, 2++, elodipin /ailey et

al.,

1$$1, manidipine 'ugawara, 1$$;, nicardipine =no, 2+++, niedipine /ailey et al.,

1$$1,

nimodipin 6uhr, 1$$%, nisoldipin /ailey, 1$$b, nitrendipin timbul keraguan, 1$$1,

dan

pranidipine 8ashimoto, 1$$%. 56J dapat berinteraksi dengan obat(obatan lainnya yang

beragam seperti

erapamil 8o, 2+++ calcium channel antagonis, simastatin >ilja, 1$$% 875(9oA

reduktase inhibitor, dan losartan ?aidenstein, 2++1 angiotensin II receptor blocker.

2.2 7ekanisme interaksi 56J(obat

#ebanyakan obat berinteraksi adalah substrat dari sitokrom P()*+ A 9<PA. 9<PA

adalah

en-im penting oksidasi obat dalam hati manusia dan usus kecil, dan memetabolisme

*+@ obat yang tersedia secara komersial. 9<PA blok penyerapan usus smallmolecule

3enobiotik dari obat(obatan dan komponen makanan dan minuman. 56J adalah substrat

bunuh diri

en-im ini >own, 1$$4 'chmiedlin(Ben, 1$$. 'ebuah segelas tunggal 56J dapat

menurunkan

#egiatan 9<PA )@ >own et al., 1$$, secara drastis meningkatkan penyerapanpecahan

'ubstrat 9<PA tergantung pada siat obat lainnya.

2. komponen 56J terlibat dalam interaksi obat

2..1 Pembangunan model estimasi pada 9<PA eek penghambatan dari 56J

#etika pertama kali ditemukan, naringin C5, bahan konsentrasi tinggi di 56J #ane



D

>ipsky, 2+++, dan naringenin, aglycone dari naringin, dianggap sebagai kandidat

yang paling bertanggung jawab atas interaksi 5uengerich D #im, 1$$+4 6uhr, 1$$.

Itu

Penemuan komponen ini menunjukkan penghambatan 9<PA di percobaan in itro

5uengerich D #im, 1$$+. Camun, penelitian pada perawatan dengan obat(obatan

yang dikombinasikan dengan C5

mengungkapkan bahwa ia tidak berkontribusi pada interaksi /ailey, 1$$a. 'aat

ini,

deriati uranocoumarin seperti bergamottin /5 !ia, 1$$%4 eagling, 1$$$4

7alhotra,

2++14 !epkes BI D =esawa, 2++1a4 5oosen, 2++)4 Paine, 2++)4 5irennaar, 2++;,

; E, E(

dihydro3ybergamottin !8/ eagling et al, 1$$$4. 7alhotra et al, 2++14. Paine et al.,

2++)4

. 5irennaar et al, 2++;, dan paradisins Tassaneeyakul, 2+++4. 5irennaar et al,

2++; adalah

bahan yang diduga terlibat dalam interaksi. Fek penghambatan en-im ini

bahan telah dipelajari. Camun, tingkat kontribusi masing(masing deriati di

Interaksi armasi atau 9<PA eek penghambatan masih diperdebatkan.

Fstimasi jumlah kontribusi terhadap eek penghambatan oleh bahan dimurnikan

mungkin sulit karena konsentrasi uranocoumarins di 56J berariasi dengan merek

jus =esawa, 2++%4 =esawa D !epkes BI, 2++%b. 7eskipun dianggap bahwa

estimasi

potensi interaksi pada setiap merek 56J berguna untuk memilih merek minum untuk

pasien

menjalani perawatan armasi, kompleksitas mekanisme interakti dengan jamak

bahan penyebab membuat estimasi tersebut sulit. &leh karena itu, kami menyelidiki

hubungan antara eek penghambatan 9<PA dalam berbagai 56Js dan konsentrasibahan, untuk membangun sebuah model prediksi potensi interaksi 56J

=esawa, 2+11a. #onsentrasi bergaptol /T, /5, !8/, C5, dan naringenin di 2

jenis 56J ditentukan dengan kromatograi cair kinerja tinggi 8P>9

sistem, dilengkapi dengan otodioda array dan ionisasi elektrospray spektrometri

massa



detektor. 'elain itu, eek penghambatan pada aktiitas 9<PA diukur berdasarkan

tingkat awal untuk testosteron ;0(hidroksilasi di hadapan masing(masing 56J.

#onsentrasi

dari bergaptol, !8/, /5, C5, dan naringenin di 56J digunakan dalam penelitian ini

adalah 1,;, ),$, 1+,),

;), dan 1, p7, masing(masing. 'elain jus ke campuran reaksi berkurang

manusia

#egiatan 9<PA untuk 2,@ dari kontrol. #egiatan sisa mengalami banyak

perubahan, tergantung pada sampel 56J. 8ubungan antara konsentrasi *

jenis bahan hadir dalam 56J dan kegiatan sisa di 9<PA dipelajari untuk

menyelidiki penyebab ariabilitas.

5ambar 2 menunjukkan plot stacker antara bergaptol, !8/, /5, konsentrasi C5,

dan naringenin,

dan kegiatan 9<PA tersisa dalam 2 jenis 56J. 'emua bahan kecuali bergaptol

menunjukkan hubungan negati yang signiikan untuk kegiatan sisa. Begresi linier

berganda

Analisis dilakukan untuk memperkirakan rasio kontribusi 56J(bahan ke

eek penghambatan pada aktiitas 9<PA. 7odel regresi berganda di mana

konsentrasi

!8/, /5, dan C5 yang digunakan sebagai ariabel yang signiikan dibangun

5ambar . Itu

eek penghambatan 56J kegiatan 9<PA dapat dikaitkan dengan hampir semua

bahan ini

karena rasio kontribusi dalam persamaan di atas adalah %%@ 5ambar . 'tandar

parsial

koeisien regresi !8/, /5, dan C5 menunjukkan bahwa urutan kontribusi

bahan dalam seluruh jus untuk penghambatan 9<PA di urutan !8/G /5 GG C5.

#ita

percaya bahwa uranocoumarins termasuk !8/ dan /5 merupakan aktor pentingdalam interaksi 56J, dibandingkan dengan komponen lain seperti laonoid. Temuan

kami menunjukkan

bahwa penentuan kuantitati !8/ dan /5 adalah metode yang berguna untuk

penilaian singkat

7erek 56J dalam interaksi armasi.



2.)



2..2 Analisis H'AB eek penghambatan deriati uranocoumarin di 9<PA

#egiatan

!eriati 6uranocoumarin 69' yang ada dalam buah jeruk seperti jeruk nipis 'aita,

2++) dan jeruk /ali

=esawa D !epkes BI, 2++* dan umbelliers 6ujioka, 1$$$ serta jeruk. 'eperti

jeruk, makanan, minuman, dan obat(obatan dari tanaman ini dapat mempengaruhi

penyerapan obat. !i

/ahkan, dilaporkan bahwa jus jeruk /ali, yang memiliki % jenis 69' =esawa D !epkes

BI, 2++*,

meningkatkan bioaailabilitas cyclosporine A 5renier, 2++;. !alam satu artikel, nilai(

nilai I9*+ dari

berbagai 69' pada testosteron(;( hidroksilasi diealuasi menggunakan hati manusia

mikrosom sebagai eek penghambatan 5uo, 2+++. Camun, beberapa poin yang masih

belum jelas

tentang hubungan antara eek 9<P(hambat dan proil isikokimia

dari 69'. &leh karena itu, hubungan struktur(aktiitas kuantitati H'AB studi pada

9<PA eek penghambatan 69' dirancang sedemikian rupa sehingga struktur,

isikokimia, dan

siat kimia kuantum pada 69' dapat dijelaskan dengan menggunakan bahan kimia



komputasi

prediksi =esawa D !epkes BI, 2+1+. Cilai I9*+ logaritmik umum hati manusia

mikrosomal testosteron ;((hydro3ylations yang dikonigurasi sebagai ariabel obyekti.

A

berbagai struktural, isika, dan kimia kuantum deskriptor dihitung

dari 2! dan ! struktur dioptimalkan dalam 69' 5ambar ) sebagai ariabel

penjelas.

Analisis regresi linear sederhana dan berganda digunakan untuk mengealuasi

parameter ini. I9*+

Cilai diambil dari literatur dan digunakan sebagai parameter yang menunjukkan 9<PA

yang

eek penghambatan dari jenis 69' 5uo et al., 2+++. >ogaritma umum dari

parameter log I9*+ yang digunakan sebagai ariabel obyekti dalam regresi ini

analisis.

#ami berusaha untuk membangun beberapa persamaan regresi dengan menggunakan

deskripsi dan persegi mereka

nilai(nilai yang dihitung dalam penelitian ini. Akibatnya, model terbaik adalah kuadrat

ungsi dengan log P dan log P2 5ambar *.

7odel terakhir adalah

>og I9*+ 1.))(+.%*AlogP K +,+*2% AlogP().++ 2

Lariasi nilai I9*+ log itu ditasirkan dalam log P karena rasio kontribusi

7odel regresi dibangun dari log P adalah %1,2@ untuk ; 69' kecuali 692)

bergamottin. Itu

kehadiran outlier pada bergamottin menunjukkan bahwa siat isikokimia diketahui

mungkin membedakan eek penghambatan bergamottin dari yang dari 69' lainnya. Itu

#arakteristik struktural bergamottin sulit dibedakan dari orang(orang yang lain 69'

seperti 692*, 692;, 692 dan dengan nilai P log yang mendekati bergamottin. !i sisi

lain

tangan, kami telah melaporkan bahwa eek dari bergamottin pada aktiitas oksidasiniedipin dengan ratlier

mikrosom lebih besar dibandingkan 692; ; E, E(dihydro3ybergamottin, 692

/ergapten, dan bergaptol !epkes D =esawa, 2++1a. !i sini, nilai(nilai logP dari ; E,

E(

dihydro3ybergamottin, bergapten dan bergaptol, .)1, 2.1$ dan 1.$), masing(masing,



lebih rendah

dari bergamottin itu *.)%. Pesanan ini eek penghambatan dari 69' juga sangat

berkorelasi dengan

urutan dari model persamaan. !alam model ini, nilai I9*+ bergamottin diperkirakan

di 2%+Cm. /ahkan, menjadi jelas bahwa bergamottin merupakan salah satu komponen

yang terlibat dalam 56Jdrug yang

interaksi yang menghasilkan penghambatan en-im 9<PA di lumen usus in io

5oosen et al., 2++). 5oosen et al. peningkatan yang signiikan dilaporkan dalam

elodipin A=9, daerah di bawah

kura konsentrasi plasma(waktu, ketika subjek co(dikelola bergamottin pada saat yang

sama

konsentrasi 56J. Temuan ini dan estimasi kami dari model regresi menyarankan

bergamottin yang bisa menjadi aktor penting dalam 56J(interaksi.



2,) 7eta(analisis studi interaksi 56J dengan obat dihidropiridin

'tudi tentang interaksi 56J diketahui berariasi. #ami percaya bahwa penelitian dengan

seperti

deiasi lebar harus diintegrasikan =esawa, 2+11b. Amlodipine, eonidipine, manidipine,

elodipin, niedipine, dan nisoldipin yang disebutkan dalam 2 laporan Josesson et al.,

1$$;4

Lincent, 2+++, laporan 7imura, 1$$%, 2+++4. <ajima et al, 2++, 2 laporan

'ugawara, 1$$;4

=no, 2++;, 12 laporan /ailey et al, 1$$1, 1$$a, 1$$%4. Fdgar, 1$$24 /ailey, 1$$*,

1$$;, 2+++,

2++4 >undahl, 1$$*, 1$$4 >own et al., 1$$4 5oosen et al., 2++), ; laporan /ailey et

al.,

1$$1, 1$$a4 Bashid, 1$$, 1$$*4 'igusch, 1$$)4 A-uma, 1$$;4 &htani, 2++2, dan )

laporan

/ailey et al, 1$$a, b4. A-uma et al, 1$$;4. Takanaga, 2+++4. &htani et al, 2++2,

masing(masing

Tabel 1. &leh karena itu, 56J interaksi masing(masing obat dalam laporan tersebut

didirikan sebagai target

dari meta(analisis. !alam sebagian besar laporan pada semua obat dianalisis dalam



penelitian ini, bersamaan

administrasi 56J mengakibatkan peningkatan konsentrasi dan A=9s pada obat di

plasma dibandingkan dengan kelompok kontrol. Ada beberapa laporan tanpa

peningkatan yang signiikan dalam A=9 selama jenis obat dihidropiridin, yaitu,

eonidipine,

niedipine, dan amlodipine dengan asupan seiring 56J 5ambar , %, dan 12. Ada

peningkatan yang signiikan dalam A=9s pada kelompok yang diberikan 56J

dibandingkan dengan orang(orang yang

air diberikan untuk eonidipine, elodipin, niedipine, manidipine, dan nisoldipin

5ambar (11. !i sisi lain, meta(analisis dari amlodipine tidak menunjukkan signiikan

interaksi 5ambar 12. 'emua studi tunggal lainnya pada a-elnidipine, benidipine,

cilnidipine,

nicardipine, nimodipin, nitrendipin, dan pranidipine menunjukkan peningkatan yang

signiikan dalam

A=9s pada kelompok yang diberikan 56J, dibandingkan dengan kelompok kontrol.

Amlodipine

dianggap satu(satunya obat yang aman di antara semua obat dihidropiridin dilaporkan

buah kurma. Jumlah studi untuk manidipine, amlodipine dan eonidipine 2, 2, dan ,

masing(masing. #ualitas hasil meta(analisis berdasarkan dihidropiridin ini

mungkin tidak cukup. #emajuan studi tambahan yang diharapkan.



2,* 8ubungan antara lipophilicities deriati 1,)(dihidropiridin dan

kekuatan interaksi armakokinetik dengan 56J

'iat struktural dan isikokimia saat ini digunakan 1,)(!ihydropyridine

calcium channel antagonis berariasi secara signiikan. Camun, sedikit yang diketahui

tentang

korelasi antara struktur dan kekuatan interaksi klinis 9I''. 'ehubungan !engan Itu

Analisis dilakukan dengan menggunakan siat predikti dihitung dari bahan kimia

struktur dan interaksi armakokinetik yang dilaporkan dengan konsumsi 56J =esawa D

!epkes BI, 2++%c. Tiga belas dihidropiridin ( amlodipine, a-elnidipine, benidipine,

cilnidipine, eonidipine, elodipin, manidipine, nicardipine, niedipine, nimodipin,

nisoldipin, nitrendipin, dan pranidipine ( yang ada laporan conirmable

interaksi armakokinetik dengan 56J, dipilih untuk analisis. 9I'' dideinisikan sebagai

Cilai logaritma umum dari A=9 meningkat rasio, di mana masing(masing A=9

dihidropiridin dengan konsumsi 56J dibagi oleh kontrol A=9 sesuai.

>aporan pertama dengan interaksi yang signiikan dengan 56J asupan untuk masing(

masing obat dirujuk ke

nilai A=9 untuk menghindari ariasi 9I' bias publikasi. Tiga jenis diprediksi

Cilai logP, A>&5Ps Tetko D Tanchuk, 2++2, 9logP 9hou D Jurs, 1$$, dan M>&5P

Nang, 1$$, dan tujuh siat isikokimia lainnya, diusi air, molekul



olume, polarisasi molekul, kerapatan molekul, indeks bias, permukaan kutub topologic

daerah, dan dihitung kebiasan molar, dihitung dari struktur kimia.

Analisis menggunakan metode linear kuadrat(terkecil untuk hubungan antara

siat isikokimia dan 9I'' mewakili setiap nilai logP, 9>ogP, A>&5Ps, dan

M>&5P, tapi tidak diusi air, Lolume molekul, polarisasi molekul, molekul

kepadatan, indeks bias, topologic luas permukaan kutub, dan dihitung kebiasan molar,

berkorelasi dengan 9I':

9I' +.+%22A>&5Ps ( +,+;*1, r +,;2;4 9I' +.+*;$9logP ( +,+2;, r +,*$24 9I'

+.+*%2M>&5P K +,+22, r +,*% 5ambar 1

!ihidropiridin memiliki cincin 1,)(dihidropiridin sebagai struktur umum. Ini parsial

'truktur ini ditandai dengan substrat sitokrom P()*+, yang membentuk cincin piridin

sebagai

8asil dari reaksi en-imatik /aarnhielm, 1$%)4 Bush, 1$%;4 Terashita, 1$%. Itu

Beaksi pembentukan aromatik(ring disebabkan oleh dihidropiridin kehilangan kalsium

mereka

eek antagonis. !ihidropiridin digunakan dalam praktek klinis memiliki berbagai bahan

kimia

struktur, menunjukkan berbagai siat isikokimia dan armakokinetik. !idalam

belajar, temuan dari uji klinis yang digunakan dalam menghitung 9I'', dan kondisi

inestigasi armakokinetik dalam laporan berbeda, sehingga kesalahan antara

!ata armakokinetik. Camun demikian, hasil penelitian menunjukkan bahwa hubungan

antara 9I''

dan nilai(nilai logP yang diprediksi untuk 1 dihidropiridin menunjukkan korelasi yang

signiikan,

yang dinyatakan sebagai rumus regresi linier sederhana. 8asil ini menunjukkan bahwa

lipoilisitas obat merupakan aktor penting dalam interaksi.

8al ini dianggap bahwa pembersihan dihidropiridin dalam metabolisme lintas pertama

diatur

oleh i-in intrinsik usus dan hati. #arena organ target 56J adalah usus,telah berspekulasi bahwa dihidropiridin dengan rasio kontribusi yang lebih besar dari

usus

cukai di pass pertama memiliki interaksi kuat dengan konsumsi seiring 56J.

&hnishi et al. melaporkan bahwa plasma protein pengikat rasio berkorelasi dengan

peningkatan



rasio A=9 untuk agen kalsium(blocking dengan konsumsi 56J &hnishi et al., 2++;.

8al ini menunjukkan kemungkinan bahwa obat yang memiliki plasma lebih tinggi raksi

terikat mencerminkan persentase yang lebih tinggi dari kontribusi metabolisme usus

berlaku pertama(pass karena

rasio ekstraksi hati yang lebih rendah. Cilai logP adalah korelasi parameter(inormasi

dengan

plasma protein mengikat obat #iehs, 1$;;4 <ama-aki D #anaoka, 2++) dan, karena

ini, dapat dibayangkan bahwa hasil ini mendukung laporan yang menunjukkan korelasi

antara tingkat interaksi dan protein pengikat rasio. 'elain itu, diketahui

lipoilisitas yang merupakan salah satu parameter yang berkontribusi terhadap

penyerapan 8ouston, 1$*,

!istribusi Natanabe D #o-aki, 1$%4 <amada, 1$$, metabolisme #im, 1$$1, dan

ekskresi, dalam armakokinetik 9antelli(6orti, 1$%; <amada et al., 1$$. 'ebagai

contoh,

ainitas en-im dan siat kinetik di 9<P oksidasi berbagai senyawa yang

diatur oleh nilai(nilai logP dari substrat >ewis, 2+++. &leh karena itu berspekulasi

bahwa

yang lipoilisitas obat berkontribusi pada siat armakokinetik dihidropiridin

pengoksidasi dengan 9<PA usus. !i sisi lain, beberapa dihidropiridin menunjukkan

nilai

yang jauh dari regresi linear pada 5ambar 1. Pengamatan ini mungkin menunjukkan

bahwa aktor alternati selain 9<PA, seperti transporter obat dalam usus, mungkin

terlibat dalam interaksi. Telah dilaporkan bahwa asupan seiring 56J menyebabkan

peningkatan konsentrasi plasma P(glikoprotein substrat seperti cyclosporine

Fdwards, 1$$$ dan penurunan konsentrasi plasma transportasi anion organik

peptida &ATP substrat seperti e3oenadine !resser, 2++*. A>&5Ps dianggap

menjadi algoritma yang paling tepat untuk menilai interaksi antara tiga jenis

memprediksi nilai logP diteliti dalam penelitian ini karena mereka menunjukkan korelasi

terbaik. A>&5Ps digunakan untuk memprediksi tingkat interaksi 56J dengan dihidropiridin, yang

belum dilaporkan sampai saat ini. Akibatnya, lercanidipine dan niguldipine A>&5Ps:

;.)2 dan

;.2, masing(masing yang diperkirakan obat berisiko tinggi menunjukkan peningkatan

prediksi



++@ di A=9 dengan asupan 56J. Atau, ia menyarankan aranidipine itu dan

niladipine A>&5Ps: 2.1 dan 2.$, masing(masing yang digunakan dalam bahasa

Jepang klinis

praktek, obat yang relati aman dibandingkan dengan niedipine, yang memiliki A=9

diprediksi

meningkat dengan 56J sekitar 1*+@. #ecukupan prognostics ini belum menjadi

ditunjukkan dalam hal uji klinis, meskipun analisis struktural dalam penelitian ini akan

berguna untuk memprediksi harmulness obat dalam interaksi dengan 56J.

2.* Penghapusan berinteraksi komponen di 56J

#ami menemukan bahwa /5 dan !8/ di 56J yang tidak stabil pada suhu tinggi

=esawa D !epkes BI,

2++;. &leh karena itu diusulkan bahwa perlakuan panas 56J bisa berungsi

sebagai dasar untuk

penghapusan 69' interakti sehingga penghapusan interaksi obat yang potensial.

'elanjutnya, sampel 56J setelah perlakuan panas dalam berbagai kondisi, termasuk

berbagai

konsentrasi 69', masih berguna untuk menjelaskan ungsi 69' dalam obat

interaksi. !engan latar belakang seperti itu, kami mempelajari pengaruh inkubasi

pada berbagai

suhu pada konsentrasi 69' di 56J, dan tindakan sampel 56J pada

interaksi obat in itro dan in io. /5 dan !8/ menunjukkan penurunan yang

konsisten selama

pengobatan pada $* O 9 selama 1 jam 5ambar 1). 7enariknya, konsentrasi /T di

56J adalah

terbalik meningkat dalam kondisi ini. #enaikan /T di 56J naik menjadi 1),1 p7

setelah ;+

min pengobatan. Pada ) dan O 9, masing(masing konsentrasi 69 tidak berubah

selama hampir

inkubasi selama ;+ menit 5ambar 1). Pada ;2, 2, dan $* O 9, konsentrasi /5

dan !8/

menurun secara bergantung pada suhu. 'isanya dari /5 dan !8/ pada $* O 9

untuk

;+ menit yang .1) dan +,1; p7, masing(masing. !i sisi lain, konsentrasi /T di

$* O 9 selama ;+ menit adalah ;),% p7.



2.;.1 Penghambatan kegiatan 9<PA

Testosteron Tingkat ;0(hidroksilasi adalah 2.1) nmol protein min mg dalam hati

manusia

mikrosom4 1+@ dari 56J dalam campuran reaksi penurunan aktiitas oksidasi +,+

nmol min mg protein 1),1@ dari kontrol, 5ambar 1*. Pengobatan 56J pada $* O

9 batal

eek penghambatan 56J dengan perlakuan panas dengan cara tergantung waktu.

Testosteron

;0(hidroksilasi tingkat dengan 56J dipanaskan pada $* O 9 selama ;+ menit 85J

adalah +,;1

nmol min mg protein 2%,%@ dari kontrol. #onsentrasi sisa /5 dan !8/,

konstituen penting dalam 56J untuk interaksi obat bagian 1., di 85J adalah .1

dan +.1;

p7, masing(masing. !i sisi lain, /T, yang tidak memberikan kontribusi

penghambatan 9<PA di

56J, meningkat menjadi ;),% p7 di 85J 5ambar. 1. !iharapkan dari hasil ini

bahwa

9<PA eek penghambatan dan interaksi armakokinetik 56J akan hilang sebagai

hasil perlakuan panas. #emudian, testosteron ;0(hidroksilasi dengan mikrosom hati

manusia

dan 56J dirawat di $* O 9 diukur untuk mengetahui pengaruh pemanasan

&ksidasi 9<PA. Akibatnya, tingkat omset ;0(hidroksilasi testosteron menurun

sebagai durasi perlakuan panas meningkat 5ambar 1*. Testosteron ;0(hidroksilasi

8arga yang berhubungan negati dengan konsentrasi /5 dan !8/ dalam sampel

56J dirawat di

$* O 9. Pengamatan ini menunjukkan bahwa jumlah yang lebih rendah dari /5 dan

!8/ di 56J karena

pemanasan pada $* O 9 menguasai penghambatan testosteron ;0(hidroksilasi

dengan 56J. Tidak ada studipenghambatan metabolisme 9<PA dengan 69 bebas 56J telah dilaporkan. !alam

penelitian ini,

kegiatan 9<PA tersisa dalam reaksi mikrosomal dengan 56J dan 85J adalah

1),1@ dan

2%,%@, masing(masing, dibandingkan dengan reaksi tanpa 56J. 8al ini diyakini



bahwa 1),@

perbedaan antara hasil dengan 85J dan 56J berasal dari penghambatan bersih

dengan /5 dan

!8/ dalam kondisi ini. /5 dan !8/ memiliki struktur dibangun dengan /T, 69

sederhana di

buah jeruk, dan rantai samping isoprena digabungkan melalui atom oksigen kelima

/T 5ambar

2. !ilaporkan bahwa /5 dan !8/ menurunkan oksidasi untuk obat dengan

berbasis mekanisme

penghambatan 9<PA dinyatakan dalam sel epitel usus kecil Ameer D Neintraub,

1$$.

!i sisi lain, /T tidak menghambat kegiatan 9<PA di mikrosom dari manusia dan

tikus

!epkes BI D =esawa, 2++1a4 Bow, 2++;.

2.; 2.;.2 Pengaruh 85J pada armakokinetik niedipine

8al ini menunjukkan bahwa 85J menghasilkan eek 9<PA(penghambatan 1@

dibandingkan dengan

56J diobati. &leh karena itu eek dari 85J pada armakokinetik niedipin pada tikus

yang

diealuasi secara in io. #ami telah menunjukkan, dalam studi sebelumnya, bahwa

A=9 niedipine adalah

meningkat secara signiikan oleh administrasi intraduodenal dari 56J tetapi tidak jus

jeruk,

Jus 'ayang, atau saline !epkes, 2+++4 !epkes BI D =esawa, 2++1a4 =esawa D

!epkes BI, 2++*. Ini

8asilnya menunjukkan bahwa 56J menyebabkan peningkatan penyerapan

gastrointestinal dari niedipin pada tikus. 'aya T

dianggap bahwa oksidasi niedipin oleh 9<PA di mukosa usus dihambat oleh

Administrasi 56J. 'ebenarnya, studi tikus kami dengan mikrosom usus kecil

!epkes D

=esawa, 2++1b menunjukkan bahwa /5 dan !8/ berkontribusi terhadap

penghambatan niedipine

oksidasi dalam usus halus tikus !epkes D =esawa, 2++1a. Pengamatan ini pada

tikus sangat



mirip dengan yang pada manusia >own et al., 1$$. Pengamatan ini menunjukkan

bahwa ealuasi

menggunakan tikus berguna untuk memprediksi interaksi obat(makanan. &leh

karena itu eek 85J

administrasi pada armakokinetik niedipine menggunakan tikus diteliti dalam

penelitian ini.

Injeksi 85J ke duodenum + menit sebelum pemberian niedipine tidak

mempengaruhi

proil konsentrasi plasma waktu niedipine 5ambar 1;. !i sisi lain, A=9

dan 9ma3 meningkat secara signiikan pada kelompok 56J(preadministered

dibandingkan dengan

85J dikelola kelompok. Pengamatan ini menunjukkan bahwa pemberian 85J, tidak

seperti

bahwa dari 56J, mungkin tidak meningkatkan penyerapan usus kecil niedipine. Itu

8asil penelitian juga menunjukkan bahwa isi penghambatan 9<PA di 85J, seperti

yang diamati dalam in itro

eksperimen, karena hilangnya /5 dan !8/ di 85J, tidak berkontribusi

Interaksi armakokinetik antara niedipine dan 56J. Inhibitor berbasis mekanisme

tersebut

sebagai /5 dan !8/ mungkin dapat mengurangi aktiitas 9<PA di saluran usus

secara eekti

Ameer D Neintraub, 1$$. /ahkan, tidak seperti 56J, naringin, ampuh, tetapi tidak

mechanismbased

inhibitor 9<PA 5uengerich D #im, 1$$+, telah dilaporkan untuk tidak

meningkatkan

ketersediaan nisoldipin pada manusia /ailey et al., 1$$b.

Penyelidikan ini jelas menunjukkan kontribusi dari 69' tentang interaksi obat

dengan 56J di

in itro dan in io percobaan menggunakan sampel 56J, dieliminasi /5 dan !8/berikut tinggi

perawatan suhu. 'elain itu, pengamatan ini dapat berkembang sebagai dasar

pengetahuan untuk membuat "minum 56J" untuk pasien yang menerima obat yang

menginduksi

interaksi dengan 56J. !alam laporan sebelumnya, kami menunjukkan bahwa jus



'ayang tidak memiliki

berpengaruh signiikan terhadap armakokinetik niedipine pada tikus =esawa D

!epkes BI, 2++*. Itu

konsentrasi /5 dan !8/ dalam jus manis digunakan dalam penelitian ini adalah 1,;

dan +,*1 p7,

masing(masing. !engan kata lain, konsentrasi 69 rendah seperti itu dalam jus

'ayang dan 85J

tidak berhubungan dengan bioaailabilitas obat. Pemeriksaan konsentrasi ambang

masing(masing

yang 69' penting dalam hal armakokinetik untuk menjamin kualitas 56J

dari mana 69' telah dihapus. !i sisi lain, perlakuan panas pada $* O 9 pada saat ini

Penelitian dasar tampaknya memiliki eek yang merugikan pada rasa, rasa dan

nutrisi dari 56J.

Camun, ada kemungkinan untuk mengembangkan metode pengolahan 56J dengan

suhu yang lebih rendah

sehingga menghindari masalah ini, seperti, konsentrasi /5 dan !8/ di 56J rendah

di ;2

O 9. 'elain itu, pemahaman mekanisme dekomposisi termal 69' dapat

mengaktikan

pemilihan katalis suhu rendah yang eekti. 7eskipun perlu memeriksa

#ondisi pemanasan, kami menduga bahwa hasil perlakuan panas 56J akan

memberikan kontribusi untuk

pengembangan penelitian praktis tentang pencegahan interaksi obat, dan 7ei

berkontribusi untuk menyelesaikan masalah ini dalam pengaturan klinis. Penelitian

ini menawarkan metode baru yang

berlaku dalam penelitian tentang interaksi obat dengan berbagai makanan dan

minuman.

2. 2. Lariasi konsentrasi deriati uranocoumarin dalam merek 56J

2..1 &bat(interaksi antara potensi berbagai merek 56J

#ami menemukan bahwa perlakuan panas 56J penurunan konsentrasi

uranocoumarin

deriati, bergamottin dan ; E, E(dihydro3ybergamottin, tergantung pada suhu

dan masa pengobatan, sehingga menyebabkan eek penghambatan pada 9<PA

menurun dan



potensi interaksi armakokinetik menghilang /agian 1(;. Temuan ini menyarankan

bahwa perlakuan panas 56J mungkin berlaku dalam ealuasi interaksi 56J(obat

dari

uranocoumarins, menunjukkan bahwa penurunan 9<PA potensi penghambatan

56J oleh

perlakuan panas terkait dengan konsentrasi uranocoumarins hadir di 56J. !i

bagian ini, ariasi dalam obat(interaksi antara 21 merek yang berbeda dari 56J

adalah

diestimasi dengan menggunakan perlakuan panas untuk menganalisis potensi

9<PAinhibitions uranocoumarin disebabkan

=esawa D !epkes BI, 2++%b. Perlakuan panas dari 56J pada $* O 9 selama 1 jam

dipergunakan

untuk menurunkan uranocoumarins. #ecepatan awal testosteron ;0(oksidasi

menggunakan manusia

mikrosom hati ditentukan sebagai indikator kegiatan 9<PA. Tingkat awal

9<PA testosteron tergantung ;0(oksidasi dalam mikrosom hati manusia diukur

dengan berbagai merek 56J dan dipanaskan 56J 85J. Akibatnya, jika

dibandingkan dengan merek yang sesuai diobati 56J, semua merek 85Js

ditunjukkan secara signiikan lebih rendah

khasiat dalam penghambatan oksidasi 9<PA, kecuali satu merek yang tidak

menunjukkan

perubahan yang signiikan 5ambar 1. Fek penghambatan 56J diobati dan 85J

berkisar dari

*),2(%*,$@ dan 2*,+(1,1@, masing(masing. Perbedaan antara keduanya, yang

disebabkan

oleh hilangnya uranocoumarins dalam pemanasan, yang dideinisikan sebagai

potensi bersih

uranocoumarin(diinduksi hambatan 9<PA 69I' dan dinyatakan sebagai

persentase dibandingkandengan kecepatan kontrol dalam sebuah ;0 ( hydro3ytestosterone ( Beaksi produksi

tanpa 56J

5ambar 1%. 8asil penelitian menunjukkan bahwa 69I' berkisar ),+(*,$@.

. Potensi penghambatan komponen dihilangkan dengan perlakuan panas 56J mungkin

dapat



mencerminkan tindakan in io. 8asil menunjukkan bahwa perlakuan panas dapat

berguna dalam

mengealuasi potensi dari 56Js di interaksi obat disebabkan oleh uranocoumarins. Ini

percaya bahwa sistem ealuasi in itro menggunakan hanya diobati 56J tidak benar

mencerminkan 56J ( interaksi obat in io karena interaksi ini disebabkan oleh

deriati uranocoumarin seperti bergamottin dan ; E, E ( dihydro3ybergamottin di 56J.

5ambar 1 dan 1% menunjukkan bahwa urutan masing hambar pada potensi interaksi

diperkirakan oleh 69I

belum tentu sesuai dengan kasus yang diperkirakan oleh hanya diobati 56J. &leh

karena itu, kita

menunjukkan bahwa potensi penghambatan 56J dapat diperkirakan dengan

mengurangi mikrosomal yang

#egiatan 9<PA dengan 85J dari kegiatan(kegiatan yang diperoleh dengan sesuai

diobati

56J. 8al ini diantisipasi bahwa pengukuran teknis potensi interaksi 56J(obat

menggunakan 69I didirikan pada penelitian ini, dapat menjadi metode yang eekti untuk

mengidentiikasi

intensitas 56J dalam interaksi.

. 9itrus interaksi jus terkait dengan penurunan obat plasma

#onsentrasi

/aru(baru ini, jus jeruk seperti 56J dan jus jeruk dapat mencegah penyerapan usus

beberapa 0(blocker. 'ebagai hasil dari jenis interaksi, konsentrasi plasma obat

menurun. Pada bagian ini, jenis interaksi akan dijelaskan.

.1 &bat anti hipertensi yang berkaitan dengan interaksi jus jeruk

!i samping meningkatkan penyerapan obat dengan 56J, jus jeruk seperti 56J dan

oranye

Jus juga dapat mencegah penyerapan usus obat. 7isalnya, usus

penyerapan e3oenadine, antihistamin generasi ketiga, dihambat oleh 56J, orange

jus, dan jus apel !resser, 2++2. 'elanjutnya, 56J dan orange juice juga menghambatpenyerapan (blocking agen, celiprolol >ilja, 2++, 2++), atenolol >ilja, 2++*b,

acebutolol >ilja, 2++*a, dan talinolol 'chwar-, 2++*.

.2 7ekanisme interaksi jus jeruk

!ilaporkan bahwa interaksi jus jeruk disebabkan oleh penghambatan drugtransporting

kemampuan usus organik polipeptida anion pengangkutan &ATP dengan



isi jus jeruk. 6e3oenadine diambil oleh sel(sel epitel usus melalui &ATP,

yang diekspresikan pada membran apikal, pada langkah pertama penyerapan menjadi

umum

sirkulasi dari lumen usus . !resser et al, 2++2, 2++*4 Co-awa, 2++). 7enariknya,

56J meningkatkan penyerapan usus talinolol pada tikus, putatiely melalui menghambat

#egiatan 7!B1 dan penurunan penghabisan dari sel(sel epitel 'pahn(>angguth D

>angguth,

2++1. Pada manusia, bagaimanapun, 56J menghambat penyerapan usus talinolol

'chwar- et al.,

2++*. Pengamatan ini menunjukkan bahwa dalam interaksi 56J dengan substrat dari

kedua 7!B1

dan &ATP, serapan &ATP dapat mendominasi 7!B1 penghabisan pada manusia tetapi

tidak pada hewan pengerat.

. 9itrus komponen jus yang terlibat dalam interaksi obat

Caringin, bahan utama dalam 56J, blok penyerapan e3oenadine oleh usus

sel /ailey, 2++. 8esperidin, komponen utama dari jus jeruk, juga menghambat usus

penyerapan celiprolol =esawa D !epkes BI, 2++%a. 8esperidin adalah glikosida

laonoid dengan struktur molekul yang mirip dengan naringin. 8esperidin dan naringin

keduanya menghambat transportasi

dari &ATP1A2 /ailey et al., 2++, yang memediasi serapan usus dan sistemik

aksesibilitas (blocker, menyediakan mekanisme untuk menghambat penyerapan

/ailey et al.,

2++.

Pada bagian ini, temuan kami terkait dengan demonstrasi bahan kausal dari

Interaksi armakokinetik antara jus jeruk dan celiprolol. Telah dilaporkan bahwa

bioaailabilitas celiprolol menurun oleh interaksi dengan jus jeruk serta 56J

karena penghambatan penyerapan usus obat >ilja et al., 2++). #ami berusaha untuk

ciri interaksi ini dengan cara eksperimen armakokinetik dengan tikus. 5ambar 1$

menunjukkan proil armakokinetik tingkat celiprolol plasma saat celiprolol dengan air #ontrol, jus jeruk, dan solusi hesperidin yang disuntikkan ke dalam duodenum tikus.

Camun, di bawah periode yang melimpah dari ase eliminasi, terutama untuk jeruk

kelompok jus, parameter armakokinetik dihitung dalam jangka waktu deskripti

tujuan serta kelompok lainnya. A=9 celiprolol pada kelompok jus jeruk

secara signiikan mengalami penurunan sebesar *,@ dibandingkan dengan kelompok



kontrol. Pengamatan ini

sesuai dengan hasil pada manusia di mana A=9 celiprolol menurun %@. 'aya T

telah diketahui secara rinci bahwa ketika e3oenadine diambil dengan jeruk atau jus

jeruk,

baik konsentrasi plasma dan A=9 mengalami penurunan, seperti dalam kasus celiprolol.

Itu sudah

melaporkan bahwa naringin, bahan utama dalam 56J, adalah penyebab armakokinetik

yang

interaksi antara 56J dan e3oenadine /ailey et al., 2++. 8esperidin, seorang mayor

komponen jus jeruk, adalah glikosida laonoid dengan penampilan dan molekul

'truktur mirip dengan naringin. Telah menunjukkan bahwa hesperidin serta

naringin menghambat pengangkutan &ATP1A2, sebuah transporter usus yang

berhubungan dengan

penyerapan e3oenadine /ailey et al., 2++. &ATP1A2 mungkin memasilitasi usus

Penyerapan dan aksesibilitas sistemik baterai luas obat oral >ee,

2++*4 5laeser, 2++. &atp usus tikus adalah orthologue dari &ATP1A2 manusia

!resser et

al., 2++2. 7eskipun mekanisme penghambatan penyerapan celiprolol oleh jus jeruk

diketahui, laonoid mungkin berkontribusi terhadap interaksi karena celiprolol

mengalami

penghambatan dengan baik jus jeruk dan 56J dalam cara yang sama seperti

e3oenadine. 'ebenarnya,

hesperidin serta naringin terpengaruh secara signiikan penyerapan e3oenadine oleh

tikus oatp

!resser et al., 2++2. &leh karena itu kami merancang penelitian kami dengan tikus

dengan tujuan

mengidentiikasi peran hesperidin dalam jus jeruk dalam interaksi dengan celiprolol.

'ebagai

hasil administrasi celiprolol dengan hesperidin, penurunan yang signiikan dalam A=9adalah

diamati dibandingkan dengan kontrol, seperti juga dalam kasus jus jeruk bersamaan

tata usaha. !i sisi lain, A=9 pada kelompok hesperidin tidak signiikan

berbeda dengan pada kelompok jus jeruk. 8asil ini menunjukkan bahwa hesperidin di

jus jeruk kontribusi untuk interaksi yang diamati. Penghambatan transportasi celiprolol



jalur dengan hesperidin dalam usus adalah mekanisme yang mungkin seperti halnya

dengan

e3oenadine ( orange juice interaksi. Fek selanjutnya, isikokimia seperti

mengikat dan degradasi celiprolol dengan hesperidin juga mungkin berkontribusi

terhadap pengurangan

dalam konsentrasi plasma karena penurunan kelarutan dan jumlah absolut obat di

saluran usus. !ecrementation awal dari konsentrasi celiprolol dalam plasma oleh

coadministration jus jeruk lebih besar dari itu karena hesperidin 5ambar 1$. !alam

tikus menerima jus jeruk tetapi tidak hesperidin, Tma3 juga memanjang secara signiikan

dibandingkan dengan kontrol. Pengamatan ini menunjukkan bahwa komponen atau

komponen

jus jeruk selain hesperidin juga dapat menyebabkan ariasi penyerapan

kinetika celiprolol.

!osis celiprolol adalah * mg kg berat badan. 'etiap titik dan garis ertikal mewakili mean dan

'F,

masing(masing n ) ( *. Angka ini dikutip dari literatur =esawa D !epkes BI, 2++%a.

5ambar. 1$. Plasma kura konsentrasi(waktu celiprolol setelah itu diberikan ke

duodenum tikus dengan air kontrol, lingkaran putih, jus jeruk lingkaran hitam dan 2+,

ug m> larutan segitiga hitam hesperidin.

). #esimpulan

Akumulasi pengetahuan interaksi armakokinetik obat antihipertensi dengan

jus jeruk disebutkan dalam bab ini. 'elanjutnya, karakteristik dan mekanisme

interaksi digambarkan dengan hasil terbaru dalam studi penelitian. &bat(jeruk

interaksi jus adalah enomena yang rumit, dengan peningkatan dan penurunan obat

konsentrasi dalam plasma yang tergantung pada kombinasi obat dan jus.

Camun, saya percaya bahwa instruksi yang berlaku berdasarkan pemahaman tentang

mekanisme untuk pasien yang menjalani terapi armasi, akan berguna. Ini akan

memungkinkan mereka untuk menghindari interaksi tersebut.

pharmacokinetic interactions ofwfwef

Documents