PHARMACOCINETIQUE

QUALITATIVE

Pr My El Abbes FAOUZI

LABORATROIRE DE PHARMACOLOGIE

ET DE TOXICOLOGIE

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE

-RABAT-

La pharmacologie

Pharmacodynamie

Action

du médicament sur

l’organisme

Pharmacocinétique

Action

de l’organisme sur

le médicament

Interactions Cibles

pharmacologiques

ABSORPTION

PHARMACODYNAMIE

Les étapes de la genèse d’un effet

ELIMINATION

DISTRIBUTION

Réponse fonctionnelle

PHARMACOCINETIQUE

Concentrations Biophase

Bactéries Parasites

Concentrations Plasma

Action cellulaire

Principe actif administré

DEFINITION

Discipline qui a pour objet l’étude descriptive et quantitative du devenir du médicament dans l’organisme auquel il est administré.

C’est l’itinéraire que va suivre le médicament depuis l’instant où le médicament est ingéré par le malade jusqu’au moment où il est totalement éliminé de l’organisme.

BUT

Concevoir un schéma thérapeutique : doses à administrer et le rythme.

L’objectif est réaliser un schéma pour atteindre et maintenir les concentrations efficaces non toxiques du médicament au niveau du site d’action pharmacologique : BIOPHASE

Pour atteindre son site d’action , le médicament doit passer par la

circulation sanguine générale.

Il doit franchir la barrière gastro-intestinale. Seule une partie de

médicament franchi cette barrière. Ceci exprime le coefficient de

résorption « fraction ou pourcentage de la dose administrée ayant

été résorbée ».

Le médicament résorbé va ensuite passer dans la circulation porte,

et peut subir un effet de premier passage hépatique : « processus

par lequel le médicament résorbé par voie orale subit une

métabolisation et une élimination plus au moins importante à

l’occasion de son premier passage dans le foie précédant son

arrivée dans la circulation générale ».

1ere étape : Résorption

Le médicament peut donc être transformé par les hépatocytes, cet

effet de premier passage détermine donc la quantité du

médicament qui atteint vraiment la circulation générale.

Le coefficient de résorption et cet effet de premier passage

déterminent donc « la fraction du médicament qui atteint la

circulation générale après administration », ce qui est la définition

de la BIODISPONIBILITE.

2ème étape :

Le médicament se trouve dans la circulation générale, il va donc

répartir dans l’organisme : c’est la phase de distribution.

Cette distribution peut se faire :

1-au niveau des différents constituants sanguins.

– érythrocytes

– Protéines plasmatiques (albumine)

La fixation protéique est importante à connaître, seule la forme

libre du médicament étant la forme active pharmacologiquement

2- au niveau des différents tissus et organes.

Le foie et les reins en raison de leur fonction métabolisme et

d’excrétion sont des organes très avides de médicament.

3ème étape :

Le médicament va ensuite subir différentes transformation dans

l’organisme. L’importance du phénomène de métabolisation

s’exprimer par la clairance métabolique « capacité d’épuration

d’une substance par unité de temps au niveau d’un organe »

4ème étape : Le médicament va donc s’éliminer de l’organisme par différents

mécanismes.

Pour étudier toutes ces étapes, on dosera le médicament à

échéances de temps répétées, puis on pourra essayer de

quantifier tous ces phénomènes par le calcul des paramètres

pharmacocinétiques

• Chez l’animal tout sera facilité par le fait que l’on pourra

mesurer la quantité de principe actif dans n’importe quel organe, à n’importe quel instant.

• Au contraire chez l’homme, il faudra se contenter de dosages sanguins et urinaires.

• Ces paramètres pharmacocinétiques serviront :

En pharmacocinétique clinique : (pour ajuster les posologies en fonctions des paramètres obtenus).

- pour ajuster le schéma posologique en fonction de la vitesse d’élimination de la substance (rythme d’administration) (pour les produits à faible marge thérapeutique)

- pour déterminer la posologie en fonction de l’état physiologique de l’individu (age, sexe, patrimoine génétique)

- pour déterminer la posologie en fonction de l’état pathologique : insuffisance rénale, hépatique …

Etapes

1 - Absorption 1 - Biodisponibilité

Paramètres PK

Paramètres pharmacocinétiques

2 -

Distribution

3 - Métabolisme

4 - Excrétion/Elimination

2 - Volume de distribution,

% de liaison aux protéines plasmatiques

3,4 - Clairance

4 – Temps de demi-vie

La pharmacocinétique clinique dans le

dossier d’AMM (ADSP) va donc se situer au cours des 4 phases des essais du

médicament.

Place de pharmacocinétique humaine dans les essais cliniques des

nouveaux médicaments

Essais de Phase I

But général : détecter les effets indésirables ou toxiques qui

apparaissent en fonction de la dose.

A ce moment seul les résultats chez l’animal sont disponibles, les

essais de phase I constitue la première évaluation chez l ‘homme

On va commencer par une posologie très faible (1/100 de la dose

donnant des effets toxiques chez l’espèce animale la plus sensible) et

augmenter très progressivement cette dose, en s’arrêtant à la première

qui donne un effet indésirable.

Ces effets seront fait chez le sujet sain en général (sauf pour les

produits très toxiques : cytostatiques.

A chaque dose une étude pharmacocinétique sera faite et on

recherchera

En dose unique :

déterminer les principaux paramètres pharmacocinétiques (demi-

vie, Vd…) et identifier les métabolites.

de voir si au cours de l’escalade des doses, il n’y a pas de

modification des paramètres pharmacocinétiques : la demi-vie elle est

la même

existe t-il un métabolisme saturable et à quelle dose survient t il.

La pharmacocinétique sera reliée à la survenue des effets indésirables.

Elle conditionne en fonction des résultats cliniques qui suivent :

quelles posologies, quel rythme d’administration, quelles voies

d’administration.

Phase II :

But général : Recherche de l’efficacité thérapeutique, et du meilleurs

mode d’administration chez l’homme.

Elle s’effectue chez un nombre restreint de patient, sur une durée

limitée dans le temps.

La posologie utilisées sera en fonction des résultats de phase I.

On utilise des doses réitérées Recherche de l’efficacité thérapeutique : choix de la posologie

adéquate (dose, rythme), intervalle thérapeutique.

Choix du meilleur mode d’administration, choix de la voie et

surtout de la meilleur forme galénique qui assure la meilleure

biodisponibilité

Essais de phase III

But général : c’est la période des effets comparatifs par rapport à un

traitement de valeur reconnue

Nombres plus important de patients.

La pharmacocinétique ici vient en complément par la mesure des

concentrations plasmatiques du PA pour valider ou non une

inefficacité apparente (et apporter la preuve de la prise régulière du

médicament)

La pharmacocinétique à ce niveau permettra aussi :

d’améliorer la posologie (affiner surtout)

de suivre le métabolisme au cours du traitement chronique

(accumulation du PA)

d’évaluer les interactions pharmacocinétiques.

de suivre les modifications en fonction des états pathologiques (IR,

IH) et de l’âge (enfant- personne âgée)

Phase IV :

Ces essais sont effectués après commercialisation sur une vaste échelle

(essais multicentrique) dans des conditions normales d’utilisation

notamment pour mettre en évidence et élucider les effets indésirables

non reconnus dans les essais cliniques de durée limitée.

La pharmacocinétique permettra de comprendre ces effets indésirables

(exemple : mauvaise élimination d’un PA chez un type de patients).

NATURES DES MEMBRANES BIOLOGIQUES

Après son administration, le médicament doit franchir des barrières.

Les unes séparent le milieu intérieur (muqueuses digestives et

respiratoires, glomérule rénal, placenta…), les autres divisent le milieu

intérieur en compartiments (endothélium vasculaires, membranes

plasmatiques des cellules, barrière hémato-encéphalique…)

I- LES MEMRANES LIPOÏDES

On distingue 3 types de barrières :

Les membranes lipoïdes : Pour franchir ces membranes, les molécules

médicamenteuses doivent d’abord se solubiliser dans les constituants

lipidiques. Le transfert est d’autant plus rapide et complet que la

molécule médicamenteuse a un coefficient de partage élevé et présente

un moindre degré d’ionisation

Le coefficient de partage P mesure l’affinité respective

d’une substance pour les phases organiques et aqueuses.

P = Solubilité en phase organique/Solubilité en phase

aqueuse

Ce type de transfert porte le nom de diffusion passive.

Cette dernière intervient

- dans la résorption digestive (barrière digestive)

- excrétion urinaire

- barrière hémato-encéphalique

- passage materno-fœtal (barrière placentaire)

II- LES MEMRANES POREUSES

Ce sont des ultrafiltres qui laissent diffuser librement l’eau et les

petites molécules dissoutes, mais elles empêchent le passage des

macromolécules et des médicaments liés aux protéines plasmatiques.

III- LES MEMRANES AVEC SYSTEME DE TRANSPORT

Ces systèmes fonctionnent grâce à la présence dans la membrane

cellulaire d’une macromolécule transporteuse à laquelle se lie

réversiblement la molécule transportée. Ces systèmes sont saturables,

sélectifs et son le siège de phénomène de compétition. Ce transport

peut être passif –diffusion facilitée) ou actif contre un gradient de

concentration.

Facteurs qui influencent la vitesse et le taux de l’absorption des

médicaments administrés oralement

I - Facteurs gastro-intestinaux :

1- Site d’absorption :

Intestin grêle > estomac > colon

C’est le lieu privilégié de la résorption des médicaments ceci pour 4

raisons :

l’importance de la surface d’échange

débit sanguin

la bile : les sels biliaires et les phospholipides agissent comme des produits

participant à l’absorption des substances très liposolubles.

Les transporteurs : ils sont localisés essentiellement dans l’intestin .

– Motilité gastro-intestinale :

• Temps de contact : (ex : diarrhée)

• Vitesse de vidange de l’estomac

– La diminution de la vidange entraîne une diminution de

l’absorption des médicaments et vice-versa

La vidange est accélérée par :

La faim

l’exercice physique

le volume : la vidange est proportionnelle au volume intragastrique

d’où prise conseillée d‘un grand verre d’eau : aide à la dissolution mais

accélération du transit vers l’intestin

certains médicaments (Primpéran)

La vidange est diminuée par :

l’émotion

la douleur

les repas chaux en particulier ceux riches en lipides.

Certains médicaments :morphiniques, amphétamine

3- pH de l’estomac ou de l’intestin :

Le rôle de l’estomac est de digérer les protides par l’intermédiaire de la

pepsine qui nécessite un milieu acide,

pH 1.5 à jeun jusqu’à 3.5 au moment des repas.

Ce pH favorise l’absorption des acides faibles puisqu’il favorise la

forme non ionisée, mais il est aussi un facteur qui nuit à la dissolution

des formes galéniques solide.

4-Débit sanguin

Le débit sanguin est de l’ordre de 250 ml/min au niveau de

l’estomac , et aux environs de 1000 ml/min au niveau de l’intestin

chez l’homme au repos.

5- Mucine

Elle donne une consistance visqueuse aux sucs intestinaux.

Elle possède un rôle protecteur pour la muqueuse intestinale.

La sécrétion est faible à jeun et est stimulée lors des repas.

La teneur en mucine est augmentée notamment par la présence de

substances irritantes contenues dans l’alimentation (ou dans les

médicaments). Il peut en résulter une diminution de résorption de

quelques PA..

6- Enzymes intestinales : Inhibition de monoamine oxydase dans la muqueuse digestive permet une augmentation de l’absorption de qq médicaments.

7- Bactéries intestinales :

Peuvent soient activer ou inactiver l’absorption.

8- Sels biliaires :

Au moment des repas , la décharge se fait dans l’intestin toutes les 30 minutes pendant 2 à 3 heures.

Une forte sécrétion biliaire prolonge le transit intestinal et permet de favoriser la dissolution de certains molécules.

La sécrétion biliaire est en mesure de complexer certains médicaments, neutralisant ainsi leurs résorption.

9 – Régime

10- Maladies intestinales.

B- Facteurs médicamenteux :

1-Caractéristiques physico-chimiques :

(libération du principe actif)

la vitesse de libération d’un PA est donc influencée par sa forme

galénique. En théorie, elle décroît selon le schéma suivant :

solution aqueuse suspension poudre capsule comprimé

comprimé enrobée comprimé retard

le délitement est fonction de la forme galénique et des excipients, la

libération du PA est conditionnée par sa solubilité dans le milieu et

par sa vitesse de dissolution.

2-Concentration du médicament :

Plus la concentration du médicament est importante plus

l’absorption augmente si c’est un phénomène de diffusion.

DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS DANS L’ORGANISME

Après la distribution le médicament se trouve dans le sang sous forme libre ou liée aux protéines.

Du milieu sanguin on assiste à sa distribution aux différents organes ainsi qu’au récepteur pour produire l’effet pharmacologique recherché.

En effet, le sang circule à travers les tissus et un équilibre s’établit entre la concentration plasmatique du médicament libre et les différentes concentrations tissulaires. La concentration d’une substance dans le plasma est considérée comme proportionnelle à sa concentration au niveau des sites d’action.

I – Volume apparent de distribution (Vd) Le Vd d’une substance est le volume dans lequel la totalité de la substance

serait uniformément distribuée pour donner la concentration plasmatique observée. Il est exprimé en litre.

Certains médicaments ont un volume de distribution voisin d’un espace liquidien tel que le plasma, l’eau extracellulaire ou l’eau totale.

Pour d’autres médicaments, la valeur du Vd est très importante et elle peut illustre le côté virtuel du Vd.

Becher

(de 2 litres)

Dose = 20 mg

Vd = 2 L

Cp = 10 mg/L

Vd = 10 L

n=10

n=10

Becher + charbon actif

(adsorbe les moélcules)

Dose = 20 mg

n=8 n=8

Cp = 2 mg/L

n=2

n=18

«plasma» = 1 L

«tissu» = 1 L

VOLUME DE DISTRIBUTION

II- Distribution dans les tissus

La distribution d’un médicament est définie par sa

liposolubilité, son degré d’ionisation et par son statut de

liaison aux protéines plasmatiques.

L’irrigation vasculaire joue un rôle très important dans la

répartition d’une substance. Les médicaments se

concentrent plus dans les organes richement irrigués

1-Distribution dans les graisses

Les médicaments solubles dans les lipides vont se localiser

au niveau des tissus adipeux en fonction de leur coefficient

de partage huile/eau

Le tissu adipeux peut être un réservoir pour les

médicaments liposolubles qui seront dans un deuxième

temps, redistribué vers le plasma.

2- Distribution des médicaments partiellement ionisés

Au pH physiologique du sang et des cellules, seule la fraction non ionisée du médicament peut pénétrer dans la cellule et un équilibre s’établit en fonction du pKa du médicament et des pH intra et extracellulaires.

Toute variation du pH intracellulaire ou extracellulaire va s’accompagner d’un déplacement des médicaments entre

l’eau intra et extracellulaires

3- Distribution des médicaments partiellement liés aux protéines

Seule la forme libre du médicament est diffusible à travers les membranes, la forme liée est considérée comme une forme de stockage.

La diffusion du médicament du secteur plasmatique au secteur tissulaire est fonction des affinités.

Plus l’affinité aux protéines tissulaires est importantes, meilleure sera la diffusion

4-Distribution particulières Les liaisons entre les médicaments et les tissus peuvent être complexe ,

c’est le cas de la combinaison de certains médicaments avec l’ADN, de la fixation des phénotiazines aux mélanines des yeux (responsables de rétinopathies) et la fixation des tétracyclines au tissu osseux et à l’émail dentaire (responsable chez le jeune enfant d’une coloration jaune définitive des dents).

III – Distribution en fonction du territoire :

1-La barrière hémato-encéphalique

La BHE est une entité qui joue un rôle important dans la protection du SNC contre la toxicité de substances médicamenteuses ou toxiques. Cette barrière comprend 3 membranes (encéphalique, Méningée et Meningo encéphalique) qui vont limiter les échanges entre le sang d’une part et le LCR et l’encéphale d’autre part.

Les substances liposolubles et non ionisées passent facilement. Une drogue peut aussi traverser cette barrière, mais sa vitesse de pénétration peut être tellement faible qu’elle n’atteindra jamais les concentrations thérapeutiques.

2- Le passage transplacentaire :

La nutrition du foetus, ainsi que l’élimination de ses déchets métaboliques s’effectuent par l’intermédiaire du placenta. La présence dans le sang maternel de molécules étrangères à l’organisme, pose le problème de la perméabilité du placenta aux substances thérapeutiques et de ses conséquences cliniques sur le fœtus.

Le placenta est une membrane lipoïde, le passage des médicaments se fait par diffusion passive.

Le placenta ne peut être considéré comme une véritable barrière, tous les médicaments à des degrés divers, peuvent être tératogène pour le fœtus.

Certains sont formellement contre –indiqués, les autres ne doivent être prescrits qu’en cas de nécessité absolue.

3-La barrière mammaire

Le transfert des drogues entre le plasma et le lait se fait pas diffusion passive. Le pH du lait étant légèrement inférieur au pH plasmatique, les médicaments bases faibles vont avoir des concentrations dans le lait égales ou supérieurs à celles du plasma alors que les acides faibles ont des concentrations, dans le lait, égales ou inférieures à celle du plasma.

La signification clinique du passage des médicaments dans le lait maternel dépend de la quantité de drogue qui est passé, de la quantité de lait ingéré par le nourrisson, de la fréquence des tétés et de la résorption de la drogue par le tractus gastro-intestinal du nourrisson.

Métabolisme des médicaments

Principaux tissus responsables du métabolisme des xénobiotiques : surtout le foie

mais aussi rein, tube digestif, poumon, peau, enzymes plasmatiques, etc.

Phase I

Introduction ou exposition

d’un groupe réactif

Phase II

Réactions de conjugaison

hydrosolubilité

Résultat du passage par les deux phases :

- production d’un dérivé conjugué hautement soluble qui rend

l’élimination rénale possible (en particulier par sécrétion tubulaire

active pour certains conjugués anioniques)

Le terme biotransformation désigne les diverses

modifications chimiques que subissent les médicaments dans l’organisme

pour donner naissance à des métabolites.

Les biotransformations des médicaments sont

essentiellement effectuées grâce aux enzymes, mais

certaines d’entres elles se font sans intervention

d’enzymes, par exemple une hydrolyse en milieu acide ou

alcalin.

Certains médicaments ne subissent pas de

biotransformations dans l’organisme et sont éliminés tels

quels, mais la plupart en subissent et ont un ou plusieurs

métabolites, parfois plus que dix.

Chaque métabolite M1, M2, M3, formé à partir du

médicament M peut être plus au moins actif, plus ou moins

toxique que le médicaments M, il peu avoir des propriétés

différentes voire antagonistes de celle du médicament.

Les biotransformations sont des réactions de défense de

l’organisme qui conduisent à des molécules moins toxiques

et moins actives que la molécule initiale.

Lorsque le médicament est administré est inactif et que son

métabolite est actif, il est considéré comme une prodrogue.

La phase I comporte les biostransformations dont le

mécanisme réactionnel implique une oxydation sans que

celle-ci soit toujours apparente dans le produit final.

Elle comporte de réactions d’hydroxylation :

(R ROH, R pouvant être aliphatique ou aromatique)

Un très grand nombre de réactions d’oxydation sont

catalysées par le cytochrome P-450.

Le cytochrome constitue une famille d’isoenzymes à fer,

métabolisant préférentiellement tel ou tel type de

médicament. Les changements du degré

d’oxydoréduction du fer sont à l’origine des

biotransformations catalysées par l’enzyme.

I -PHASE I : OXYDATION

PHASE II, CONJUGAISONS

La phase II comporte des réactions de conjugaisons,

soit par l’acide glucuronique (glucuronoconjugaison),

la glycine (glycoconjugaison) ou par le sultafe

(sulfoconjugaison catalysée par des sulfotransférases)

ou encore l’acétate (acétylation catalysée par des N-

acétyl transférases)

R-OH R-O- acide glucuronique

(glucuronoconjugaison)

R-NH2 R-NH-COCH3 (acétylation)

R-OH R-O-SO3- (sulfatation)

L’activité de certaines enzymes impliquées dans les

biotransformations peut être différente selon les individus et chez

les mêmes individus selon qu’ils prennent ou non certains

médicaments.

Différences liées au malade :

1- D’origine génétique :

Tous les individus n’ont pas le même équipement enzymatique

et la vitesse de métabolisation des médicaments peut s’en

ressentir.

L’administration de certains médicaments et le suivi de leur métabolisme permettent d’apprécier les particularités métaboliques des malades. L’exemple le plus cité est celui l’acétylation de l’isoniazide : cher les acétyleurs rapides sa demi-vie est de une heure et chez les acétyleurs lents de trois heures.

2-D’origine physiologique :

L’activité des enzymes peut varier au cours du

développement. Chez le nouveau-né et plus encore le

prématuré, la métabolisation des médicaments peut être plus

lente que chez l’adulte

3- D’origine pathologique :

Une atteinte hépatique sévère peut ralentir la métabolisation

de certains médicaments.

B- Différences liées à la prise de médicaments :

L’activité des enzymes peut être modifiée par la prise de

certains médicaments. On observe soit une inhibition soit

une induction.

Inhibition enzymatique :

L’inhibition peut être recherchée ou fortuite, et dans ce

cas elle est souvent indésirable.

L’induction enzymatique peut avoir comme conséquences

la perte ou la diminution d’efficacité du médicament

ELIMINATION

Les médicaments s’éliminent essentiellement dans l’urine et la bile.

A- Elimination rénale :

Elle se fait par plusieurs mécanismes :

1-Filtrations glomérulaires :

Le glomérule se comporte comme un filtre non sélectif qui laisse passer toutes les substances dont le PM < 65000.

Le PM des médicaments n’étant pas le facteur limitant, leur filtration glomérulaire est essentiellement liée à leur degré de fixation aux protéines plasmatiques, plus ils sont liés, moins ils sont filtrés.

2-Sécrétion tubulaire :

La sécrétion tubulaire s’effectue au niveau du tube proximal est un processus actif.

En général cette sécrétion est indépendante de la liaison du médicament aux protéines.

3-Réabsorption tubulaire :

La réabsorption tubulaire consiste dans le passage d’une molécule

de la lumière du néphron vers le sang.

L’élimination rénale est réduite au cours de l’insuffisance rénale et

s’altère avec l’âge.

La connaissance de la clairance plasmatique de la créatinine permet

d’évaluer le degré d’insuffisance rénale et de réduire la posologie

des médicaments à élimination rénale prédominante comme les

antibiotiques du groupe des aminosides.

B- Excrétion biliaire :

Le médicament véhiculé par la bile, se retrouvera dans le duodénum et

sera éliminé par les fécès (matière fécale) ou réabsorbé, ce qui

occasionnera un cycle entéro-hépatique.

C- Elimination pulmonaire :

Cette voie ne concerne que très peu de médicaments. Il s’agit de

produits volatils comme certains anesthésiques généraux (l’halothane :

60% est éliminé dans l’air expiré) et les antiseptiques pulmonaires

comme l’eucalyptol.

L’élimination de l’alcool par voie pulmonaire est mise à profit pour en

déduire la concentration plasmatique correspondante (alcootest).

Autres voies d’élimination :

Elimination lactée :

L’excrétion des médicaments dans le lait ne constitue qu’une voie

accessoire d’élimination pour les femmes, mais peut constituer un

danger pour le nouveau-né.

Prescrire les médicaments à la mère : Problème est de savoir s’il faut

interrompre l’allaitement d’une manière transitoire ou définitive.

Elimination sudorale :

La sueur peut contenir des traces de substances telles que : l’iode, le

brome, acide salicylique, des sulfamides, des oligo-éléments mais on

ne dispose pas de données quantitatives, mais elle est nécessaire par

rapport à l’élimination rénale, hépatique et pulmonaire.

Méthodes artificielles d’élimination :

En cas d’intoxication

Elimination digestive provoquée :

a- le lavage gastrique

b- la diarrhée provoquée, ou lavement : quand le toxique est présent

en grande quantité dans l’intestin : bismuth.

Elimination rénale accélérée :

Deux façons :

1-Modification du pH de l’urine : alcalinisation pour favoriser

l’élimination des acides.

2-Diurèse osmotique par la perfusion de solution hypermolaire

(manitol).

Elimination artificielle : (hémodialyse)