pesquisa de equivalÊncia da vacina contra a hepatite b do instituto butantan recÉm nascidos
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PESQUISA DE EQUIVALÊNCIA PESQUISA DE EQUIVALÊNCIA DA VACINA CONTRA A DA VACINA CONTRA A
HEPATITE B DO INSTITUTO HEPATITE B DO INSTITUTO BUTANTANBUTANTAN
PESQUISA DE EQUIVALÊNCIA PESQUISA DE EQUIVALÊNCIA DA VACINA CONTRA A DA VACINA CONTRA A
HEPATITE B DO INSTITUTO HEPATITE B DO INSTITUTO BUTANTANBUTANTAN
RECÉM NASCIDOSRECÉM NASCIDOS
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HEPATITE B • 400 MILHÕES DE PACIENTES CRÔNICOS
NO MUNDO– CARCINOMA – CIRROSE
• ASSINTOMÁTICA• AGUDA• CRÔNICA (MENOR IDADE > %)• FULMINANTE
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HEPATITE B • NÍVEL INTERMEDIÁRIO COM ÁREAS
DE ALTA PREVALÊNCIA– Doadores de sangue Brasil
• 0,97% de HbsAg e 8,65% de anti-HBc• 10,7% de anti-HBc na região Norte• 4,01% na região Sudeste, em 1999
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HEPATITE B• família Hepadnaviridae • gênero Hepadnavirus• antígeno de superfície (HBsAg), componente não
infeccioso e produzido em grande quantidade durante as infecções virais, que induz a produção de anticorpos específicos anti-HBs;
• o núcleo central – core – contendo uma proteína (HBc-Ag) que induz a formação de anticorpos específicos (anti-HBc).
• Na parte central do vírus está também presente um outro antígeno, o HBe-Ag, que está associado à replicação e infectividade virais e induz a produção de anticorpo específico (anti-HBe).
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HEPATITE B DNA do HBV é circular, com cadeia parcialmente dupla, e
com um genoma composto por quatro genes, S, P, C e X.
gene S é dividido em três sítios de iniciação, que levam a à codificação e posterior produção de três diferentes proteínas. Uma delas, a proteína S, representa o principal antígeno de superfície do HBV, que induz a formação do anticorpo anti-HBs. Quando o gene é clonado e o plasmídeo contendo o respectivo inserto é inserido em células eucariotas (Saccharmocyces cerevisiae ou Hansenula polymorpha por exemplo), pode-se expressar a proteína HbsAg recombinante em larga escala. Atualmente o HBsAg recombinante é utilizado como antígeno em vacinas para prevenir a infecção pelo HBV
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HEPATITE B• A vacina de hepatite B é altamente imunogênica e protetora contra a
infecção pelo HBV. • Considera-se uma resposta protetora quando a vacina induz a
formação de anticorpos contra o HBsAg (anti-HBs) em níveis maiores ou iguais a 10 mUI/ml
• . Uma série completa de três ou quatro doses da vacina de hepatite B tem induzido uma resposta protetora em mais de 90% dos adultos e em mais de 95% das crianças e adolescentes saudáveis.
• As primeiras doses induzem anticorpos detectáveis contra o HBsAg em torno de 70 a 85% dos indivíduos vacinados, mas os níveis de anticorpos são relativamente baixos (50-300 mUI/ml). A dose final induz uma resposta adequada em torno de 90% dos adultos e em mais de 95% das crianças, com aumento dos níveis de anticorpos de 1.000 – 3.000 mUI/ml nos adultos, e, geralmente maior que 5.000 mUI/ml nas crianças
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HEPATITE B• . Dor e hiperemia no sítio de injeção são os
efeitos adversos mais comuns (15-20%) provavelmente relacionados ao produto adjuvante da vacina, o hidróxido de alumínio
• Aproximadamente 15,0% dos indivíduos vacinados experimentam um ou mais sintomas sistêmicos leves e de resolução espontânea, como cefaléia, febre e/ou fadiga, geralmente 24 a 48 horas após a vacinação
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HEPATITE B• PRODUÇÃO DA VACINA PELO
INSTITUTO BUTANTÃ DA SECRETARIA ESTADUAL DE SAÚDE
• NECESSIDADE VALIDAR O PRODUTO
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HEPATITE B• OBJETIVOS:• Geral: Determinar a imunogenicidade e segurança da
nova vacina Buta-NG contra a hepatite B em recém-nascidos na Região Metropolitana de São Paulo.
• Específicos:• Comparar os resultados obtidos com a nova vacina
Buta-NG com a vacina reconhecida como padrão (Engerix B), quanto ao título de anticorpos anti-HBs.
• Descrever os principais eventos adversos observados após a vacinação, comparando sua freqüência no grupo de estudo e no grupo de comparação
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HEPATITE B• Desenho do estudo: • Trata-se de um ensaio clínico controlado,
aleatorizado, com mascaramento parcial• Os resultados em recém nascidos, no que
concerne à imunogenicidade e segurança da vacina Buta-NG serão comparados a um grupo de comparação que será submetido à imunização com a vacina padrão, a Engerix B®
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HEPATITE B• Populações de estudo:
– os recém-nascidos cujo parto aconteceram no Hospital Geral de Guarulhos em mães residentes no município de Guarulhos.
• Critérios de inclusão• Critérios de exclusão
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HEPATITE B• Tamanho da amostra não inferioridade
– Diferença de no máximo -0,05 de soro proteção entre as duas vacinas
– Proporção de soro proteção de referência 0,975– Proporção de soro proteção experimental 0,975– Nível de confiança de 0,95– Poder do teste de 0,80– Percentual de perdas de 20%– Teste unicaudal
• 260 crianças em cada braço
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HEPATITE B• Critérios de cumprimento (aderência) do
protocolo– Realização de sorologia pré vacinal– Aplicação de três doses de vacina– Intervalo entre as duas primeiras doses superior ou
igual a 28 dias – Intervalo entre a segunda e terceira dose com
intervalo mínimo de 120 dias– Intervalo entre a terceira dose e a coleta final
mínimo de 28 dias e máximo de 100 dias– Realização da dosagem final de anti HBs quantitativo
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HEPATITE B• Randomização e
mascaramento • Local de realização do estudo • Seleção dos participantes
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HEPATITE B• Coleta de amostras sangüíneas
– Serão efetuadas coletas de sangue (5 ml) em três tempos:
• Pré-vacinal, antes da primeira dose (T 0)• Antes da 3a dose da vacina.(T 180), e• 30 dias após a terceira dose (T 210).• Como o grupo alvo é o de recém-nascidos, será
também solicitada a coleta de 10 ml de sangue da mãe, para realização das sorologias para marcadores da hepatite B, da infecção pelo HIV e sífilis.
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HEPATITE B• Vacinas utilizadas e doses
• Grupo estudo: Os recém nascidos deste grupo serão testados com 0,5 ml da vacina Buta-NG, formulada na apresentação de 12,5 g /ml + 0,25 mg hidróxido de alumínio.
• Grupo comparação: Os recém nascidos deste grupo serão testados com 0,5 ml da vacina Engerix B, formulada na apresentação de 10 g /ml + 0,50 mg hidróxido de alumínio.
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HEPATITE B• Ambos os grupos serão vacinados
com• a primeira dose no momento da
adesão ao estudo (tempo 0 – T0); • com a segunda dose um mês após
a primeira (T30) e • a terceira seis meses depois da
primeira (T180).
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HEPATITE B• Processamento e análise de dados• Verificação de consistência e “limpeza” dos
dados • distribuição de freqüência e medidas de tendência
central e dispersão para verificação do sucesso da randomização tanto na coorte original como no grupo com protocolo completo.
• Para avaliação de imunogenicidade foram consideradas duas variáveis: “título de anti-HBs 3” (referente à terceira coleta de sangue) e sua derivada “soroproteção”. Foram considerados soroprotegidos os indivíduos com anti-HBs maior ou igual a 10 mUI/ml
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HEPATITE B• Operacionalização do trabalho de campo/
Procedimentos – Identificação de sujeitos elegíveis para participação– Verificação dos Critérios de Inclusão e Entrevista de
acolhimento– Alocação aos grupos – Coleta de amostras sangüíneas – Entrega de resultados de sorologias e encaminhamentos – Vacinas utilizadas e doses – Esquema de vacinação – Armazenamento das vacinas – Administração das vacinas – Controle e busca ativa de faltosos – Visita final e encerramento da participação – Resumo do fluxo de atividades do trabalho de campo
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HEPATITE B• Monitorização de Eventos Adversos• Instrumentos de coleta de dados• Procedimentos laboratoriais ver com
FIOCRUZ• Determinação da imunogenicidade • Pessoal • ASPECTOS ÉTICOS • CONDUÇÃO DO ESTUDO • CRONOGRAMA • ORÇAMENTO E FINANCIAMENTO
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RESULTADOS
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HEPATITE B
569
488
486
298 292
244 244
283 283
ENGERIX B
BUTANG
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RAZÕES PARA DESISTENCIA EM CRIANÇAS. VACINA CONTRA HEPATITE, GUARULHOS, 2004
34
30
22
7
7
3
1
0 5 10 15 20 25 30 35 40
sorologia reagente para sifilise hepatie
não localIzada, mudança deendereço
recebeu vacina rede publica
desistencia da mãe
falha da equipe
outros
não realizada a quantificação
RA
ZÃ
O D
ES
IST
ÊN
CIA
%
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PESO MÉDIO E MEDIANO AO NASCER SEGUNDO VACINA
32323200
3282
3245
3000
3050
3100
3150
3200
3250
3300
BUTANG ENGERIX
média mediana
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INTERVALO ENTRE DOSES SEGUNDO VACINA
33
187
33
187
020406080
100120140160180200
BUTANG ENGERIX
1a e 2a 1a e 3a
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TITULO DE ANTIHbs MUI/ML SEGUNDO VACINA.
26231545
10051
4569
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
BUTANG ENGERIX
MEDIA MEDIANA
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RESPOSTA SOROLOGICA SEGUNDO VACINA . VACINA CONTRA HEPATITE B, CRIANÇAS 2004-2005
0,02,5
97,5
0,8 0,4
98,8
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
70,0
80,0
90,0
100,0
NEGATIVO FRACA FORTE
REAÇÃO
%
BUTANG ENGERIX
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TITULO DE AntiHBs mUI/ml SEGUNDO VACINA Guarulhos, 2004-2005
0,01,7 0,8
16,5
20,7
33,9
26,4
0,8 0,4 0,0
5,8 4,9
20,6
67,5
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
70,0
80,0
NEGATIVO 10-49 50-99 100-499 500-999 1000-2999 3000-+
TITULO
%
B E
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TITULO DE AntiHBs mUI/ml SEGUNDO VACINA Guarulhos, 2004-2005
0,01,7 0,8
16,5
20,7
33,9
26,4
0,8 0,4 0,0
5,8 4,9
20,6
67,5
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
70,0
80,0
NEGATIVO 10-49 50-99 100-499 500-999 1000-2999 3000-+
TITULO
%
B E
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242243N =
VACINA
EB
AN
TIH
HB
S2
2000
1500
1000
500
0
243244N =
VACINA
EB
AN
TIH
BS
3
30000
28000
26000
24000
22000
20000
18000
16000
14000
12000
10000
8000
6000
4000
20000
BOX-PLOT DO TITULO MÉDIO SEGUNDO DOSE E VACINA.
APÓS SEGUNDA DOSE APÓS TERCEIRA DOSE
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DISTRIBUIÇÃO ACUMULATIVA REVERSA DOS LOGARITMOS NATURAIS DOS TITULOS DE ANTICORPOS ANTIHBS APÓS SEGUNDA DOSE DA VACINA CONTRA HEPATITE B
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
60,00
70,00
80,00
90,00
100,00
-1,6
1
2,17
3,14
3,53
3,76
4,01
4,16
4,31
4,42
4,58
4,70
4,78
4,90
5,04
5,13
5,23
5,34
5,40
5,48
5,56
5,63
5,70
5,78
5,85
5,98
6,05
6,17
6,27
6,41
6,61
6,71
6,85
7,19
7,39
7,74
8,38
mUI/mL
PR
OP
OR
ÇÃ
O
BUTANG ENGERIX
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DISTRIBUIÇÃO ACUMULATIVA REVERSA DOS LOGARITMOS NATURAIS DOS TITULOS DE ANTICORPOS ANTIHBS APÓS TERCEIRA DOSE DA VACINA CONTRA HEPATITE B
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
60,00
70,00
80,00
90,00
100,00
0,64
4,91
5,63
5,97
6,08
6,23
6,38
6,54
6,65
6,78
7,09
7,22
7,33
7,43
7,53
7,62
7,70
7,81
7,91
7,99
8,07
8,11
8,20
8,32
8,40
8,51
8,57
8,64
8,74
8,92
9,16
9,35
9,55
9,69
9,88
10,1
5
10,7
4
mUI/mL
PR
OP
OR
ÇÃ
O
BUTANG ENGERIX
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REAÇÃO ADVERSA À VACINA SEGUNDO DOSE E TIPO DE VACINA EM CRIANÇAS. CREMESP , 2004-2005
0,7
10,8
22,0
1,4
15,2
21,6
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
REAÇÃO DOSE 1 REAÇÃO DOSE 2 REAÇÃO DOSE 3
DOSE
%
BUTANG ENGERIX B
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REAÇÕES ADVERSAS SEGUNDO DOSE E SINTOMAS COM A VACINA CONTRA HEPATITE B. CRIANÇA, 2004-05
2
3
1
1
0
0
0
0
0
3
57
2
1
2
1
18
2
1
0
37
2
14
0
3
40
2
0
0 10 20 30 40 50 60
Vermelhidão
Choro / irritabilidade
Vômito
Inchaço
Dor
Calor
Febre
Moleza
Diarréia
SIN
TO
MA
%dose 1 dose2 dose 3
![Page 35: PESQUISA DE EQUIVALÊNCIA DA VACINA CONTRA A HEPATITE B DO INSTITUTO BUTANTAN RECÉM NASCIDOS](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062418/552fc0fb497959413d8b96bc/html5/thumbnails/35.jpg)
VACINA CONTRA HEPATITE B
INSTITUTO BUTANTAN
• EQUIVALENTE A VACINA ENGERIX B EM CRIANÇAS.– IMUNOGENICIDADE– REATOGENICIDADE