VOL. 23 NO. 12•@ CHEMOTHERAPY•@ 3767

Penicillin系 抗生剤 とAminoglycoside系 抗生剤 の

相 互作用に関す る研究I

抗菌力の不活性化について

川 島 士 郎

新潟大学医学部第二内科

(昭和50年2月28日 受付)

1.　 は じ め に

抗 生 剤 併 用 に 関 す る文 献 は数 多 くあ り,penicillin系

抗 生 剤(PC系 抗 生 剤)とaminoglycoside系 抗 生 剤(A

系 抗 生剤)の 多 くの 細菌 に 対 す る協 力 作 用(synergism)

は 早 くか ら知 られ て い た が,他 方carbenicillin(CBPC)

に よ るgentamicin(GM)の 不 活 化 が 報 告 さ れ1),両 系

抗 生 剤 の相 互 作 用 が 注 目 され る よ うに な っ た。 著 者 は 近

年 開 発 され た抗 生 剤 も含 め て,両 系 抗 生 剤 の 相 互 作 用 を

抗 菌 力 の 不 活 性 化 を 中 心 に して 検 討 した。

2.実 験 材 料 お よび 方 法

実 験1CBPCに よ るA系 抗 生 剤 の不 活 化

pH7.8の1/15M燐 酸 緩 衝 液(1/15M-PBS)を 溶 媒

と して400μg/mlのCBPCと20μg/mlの 各 種A系 抗

生 剤[GM,3',4'-dideoxykanamycin B(DKB), tobra-

mycin(TBM), amikacin, kanamycin (KM), amino-

deoxykanamycin(AKM), lividomycin (LVDM), ribo。

stamycin(RSM)]の 等 容 混 合 液(従 が って,最 終 濃 度

はCBPCが200μg/ml,A系 抗 生 剤 が10μg/mlと な

る)と,対 照 と して10μg/mlのA系 抗 生 剤 単 独 溶 液 を

作 製 し,37℃ で6,12,24,48時 間,あ るい は4,8,

12,24,48時 間 保 温 した の ち,薄 層 カ ップ 法2)を 用 い

てA系 抗 生 剤 の活 性 残 存 率 を測 定 した 。 検 定 菌 は 臨 床 分

離株 のKl.pneumoniae竹 内株(Table1)を 用 いた。

本検定 菌を混合 した寒 天平板 上に1,000μg/mlのCBPC

あるいはSBPC溶 液 のカ ップを置いて も阻止 円 は 全 く

で きない ことを確かめた。

A系 抗生剤 の標準 曲線は測定範 囲内(1～10μg/ml)に

お いて片対数 グラフでほぼ直 線を示 し,検 体 はA系 抗生

剤単独(10μg/ml)で もA系 抗生剤 とPC系 抗生剤 の混

合(最 終 濃度はA系 抗生剤 が10μ9/ml,CBPCあ るいは

SBPCが200μg/ml)で もこの直線 上に近接 した。Fig.

1にGMの 例を示 した。

実験成績 は,以 下 の実験 も含めて,3検 体 ずつの測定

値 を平均 して求めた。

実 験2CBPC濃 度 を高 めた時のA系 抗生剤 の不活化

1,000μg/mlのCBPCと20μg/m1の 各 種A系 抗生

剤(TBM, amikacin, KM, AKM, LVDM,RSM)の 等容

混合液 を37℃ で24時 間保 温 したのち,実 験1と 同様

にA系 抗生剤 の活性残存率 を測定 した。

実験3 Sulbenicillin(SBPC)に よるA系 抗生剤 の不

活化

Table 1 Minimal inhibitory concentrations (ƒÊg/ml)

of antimicrobial agents for the test organisms

Fig. 1 Standard curve of GM (Thin layer cup method)

Assay medium: Nutrient agar, pH 7. 8 Test organism: Kl. pneumoniae Takeuchi Solvent of antibiotic: 1/15 M-PBS, pH 7. 8

3768 CHEMOTHERAPY DEC. 1975

pH7.8の1/15M-PBSを 溶媒 として実験1と 同 じ濃

度にSBPCと 各種A系 抗生剤(GM'TBM, amikacin,

LVDM)の 混合液 を作 製 し,37℃ で24,48時 間保 温

したのち,薄 層 カ ップ法 を用 いてA系 抗生剤 の活性残 存

率を測定 した。検 定菌 は実験1,2と 同 じものを用 いた。

実験4KM,LVDMに よるPC系 抗生剤 の不活化

pH6.6の1/15M-PBSを 溶 媒 と して200μ9/m1の

CBPC,SBPCと100,200,400μ9/mlのKM, LVDM

の等容混合液,お よび対照 と してCBPC,SBPCの100

μg/ml単 独溶液を作製 し,37。Cで6,12,24,48時 間

保温 したのち,薄 層 カップ法を用 い てCBPC,SBPCの

活性 残存率を測定 した。検 定菌は興和株式 会社研究室か

ら分与を うけたEcoli ML 1410-R(Table 1)を 用 い

た。 本検定菌を混合 した寒天平 板 上 に1,000μ9/mlの

KMあ るいはLVDM溶 液の カ ップを置 いて も阻止 円は

全 くで きない ことを確 かめた。

CBPCあ るいはSBPCの 標準曲線は測 定範 囲内(10～

100μg/ml)に おいて片対数 グ ラフでほぼ直 線 を示 し,

検体 はPC系 抗生剤 単独(100μ9/m1)で もPC系 抗生剤

とA系 抗生剤の混合(最 終 濃度はCBPCあ るいはSBPC

が100μ9/m1,KMあ るいはLVDMが200μ9/m1)で

もこの直 線上に近接 した0Fig.2にSBpcの 例 を示 し

た。

実験5生 体 内におけ るCBPCに よるTBMの 不活

化

2例 の慢性血液 透析患者につ いて,透 析終 了後に最初

はTBM80mgを 筋注 し,次 に10日 以上経 て か ら同

一 患者にCBPC 6g静 注 とTBM 80 mg筋 注 を同時 刻

に行ない,前 述 のKl.pneumoniae竹 内株 を検 定菌 とし

た薄 層 カ ップ法 を用 いて,TBM 血 中濃度の 推移 を比較

した。TBMの 標準曲線は 正常人血清希釈 に より作成 し

た。

3.実 験 成 績

実験1 Fig.3の とお り,CBPC とA系 抗生剤 を37

℃ で保 温す るこ とに よ り,時 間の経過 につ れ て CBPC

はGM,DKB,TBM,KM,AKMの 活性を低下 させたが,

amikacin,LVDM,RSMの 活性 をほ とん ど低下 させ なか

った0TBMは 保 温後6時 間 か ら'GM,DKB,KM,AKM

は12時 間か ら活性低下が 明 ら か で,24時 間後の活性

残 存 率 はGM44.5%, DKB50.0%,TBM35.6%,

KM635%,AKM49.3%,48時 間 後 で はGM30.9

%,DKB43.1%,TBM23.1%,KM30.6%,AKM

38.5%で あ った0な お,い ずれ のA系 抗生剤 も単 独 で

は48時 間保 温後 も活性低下 は 認 め ら れ な か っ た。

Table2に 実測値 を示 す。

実験2CBPCの 濃度を高め て1,000μ9/m1と して

混合 した時 は,TBM,KM,AKMの24時 間保 温後の活

性残存率 はいっそ う低下 して,そ れ ぞ れ27.3%'30・5

%,29.2%を 示 し,こ れ に 対 してamikacin,LVDM,

RSMは それぞれ64.4%,89.3%,75.5%と 軽 度 ない

し中等度の低下 を示 した。

実験3SBPCは 実 験1に お け るCBPCと 同 様 に

GM,TBMの 活性 を低 下 さ せ た が,amikacin, LVDM

の活性をほ とんど低 下 させ なか った(Table3, Fig.4)。

24時 間後 の活性残 存率はGM74.2%,TBM65.1%,

48時 間後 ではGM44.5%,TBM37.2%で あった。

実験4Fig.5,Fig.6の とお り,CBPC,SBPCと も

Fig. 2 Standard curve of SBPC (Thin layer cup method)

Fig. 3 The inactivation of each aminoglycoside

antibiotic by carbenicillin

VOL. 23 No. 12 CHEMOTHERAPY 3769

単独では48時 間保温後 も活性は20%程 度 しか低 下 し

なか った。KMの 濃度が高 い時CBPC,SBPCの 活性 は

低下 し,400μ9/m1お よび200μ9/m1のKMを 用 いた

時,CBPCの 活性残存率は24時 間保温 後で そ れ ぞ れ

59.8%,730%,48時 間保温 後ではそれぞれ39.2%,

51.0で あ り,SBPCの 活性残 存率は24時 間保温 後 で

それぞれ56.9%,69.1%,48時 間保温後では それ ぞれ

32.2%,50.5%で あった0100μ9/m1のKMを 用 いた

時では,CBPC,SBPCの 活性残存率は48時 間保温後 で

それぞれ65.3%,70.5%と な り,CBPCお よびSBPC

の活性低下 は著 明でなか った。 LVDMは い ず れ の濃 度

で もCBPC,SBPCの 活性を低下 させず,対 照のCBPC

単 独お よびSBPC単 独 と差 はなか った。Table 4,Table

5に 実測値 を示す。

実験5Case1の 注射後3時 間のTBM血 中濃度 は

TBM単 独使用 の場 合で4.76μ9/m1,CBPCと 併 用 の

場 合で38μ9/m1,Case2で はそれ ぞ れ4.0μ9/m1,

2.81μ9/m1と な り,2例 ともTBM単 独 使 用時 よ りも

CBPC,TBM併 用時 のほ うが低い値 を示 した。抗生 剤 注

射後3時 間のTBM血 中濃度を100%と して,そ の後

Table 2 The inactivation of each aminoglycoside

antibiotic by carbenicillin

Table 3 The inactivation of each aminoglycoside

antibiotic by sulbenicillin

Fig. 4 The inactivation of each aminoglycoside

antibiotic by sulbenicillin

Fig. 5 The inactivation of carbenicillin by kana-

mycin or lividomycin

Fig. 6 The inactivation of sulbenicillin by kana-

mycin or lividomycin

3770 CHEMOTHERAPY DEC. 1975

のTBM血 中濃度残存率 と血 中濃度半減期(T/2)を み

るとCase1の15時 間 後 のTBM血 中濃度残存率 は

TBM単 独使用時 で89.9%,CBPCと の併 用時 で50.0

%,血 中濃 度半減期はそ れ ぞ れ531時 間,12.8時 間

で,Case2で は それ ぞれ83.0%,65.1%,お よび42.1

時 間,13.0時 間 とな り,2例 とも 明 らかにTBM単 独

使 用時 とCBPC,TBM併 用時で差 を認 め た(Table6,

Fig7)。

4.　 総括 ならび に考按

抗生剤 の併用は古 くか ら論議 され3旬7),PC系 抗生剤 と

A系 抗生剤 の併用 も,協 力作 用,耐 性化防止,副 作用軽

減 などの利点か ら基礎的,臨 床的 に検討さ れ て き た0

Enterococcusに 対す るPCとstreptomycin (SM), KM,

GMの 併用8,9),Streptococcus sanguisに 対す るPCと

SMの 併 用10)がiυitro,動 物 で実験 され,臨 床治療 で

もEnterococcusに よる心 内膜炎患 者 にPCとSMが

併用 され た11)。グラム陰性桿菌 に対す るABPCとGM,

KMの 併用や12紺14),と くにPseudomonasを 主 とす るグ

ラム陰性 桿菌に対す るCBPCとGMの 併用な どは基礎

的 に も臨 床的に も広 く検討 され,種 々の疾患におい て効

果 が評価 され てきた15紺33)。CBPCとTBMの 併 用34),

SBPCとGMの 併用35)につ いての基礎的研究 もあ り,今

後さ らに併用 の検討 が進め られ るで あろ う0PC系 抗 生

剤 とA系 抗生剤 の協 力作用の機序は,両 系抗生剤 の抗菌

作 用の差異,PC系 抗生剤に よるspheroPlastの 誘導,

A系 抗生剤 の菌体 内への透過性 とribosomeへ の影響力

な どが主 な要 因 と考え られ36～41),iυitroで 協 力作 用が

認め られ る場 合は臨 床的に も効果が期待 でき42〓44),難治

性の感染症,こ とに重症な基礎疾患 に伴 う感染症 に しば

しぼ有用性 を示す もの と思われ る。

以上 に述べ た ように細菌の感受性 を主体 に して両系抗

生 剤の協力作用 を検 討 したの とは観点 を異 に して,い っ

ぽ うでは両系薬剤 間の相互作用 による不活化 が知 られ て

お り,in vitroで はCBPCに よるGM,KMの 不 活化

Table 4 The inactivation of carbenicillin by kana-

mycin or lividomycin

Table 5 The inactivation of sulbenicillin by kana-

mycin or lividomycin

Table 6 Change in tobramycin activity in serum by combined treatment with carbenicillin in two patients with renal failure requiring hemodialysis. Tobramycin (80 mg) was given intramuscularly and carbenicillin (6 g) intravenously after each hemodialysis.

Fig. 7 Change in tobramycin activity in serum by combined treatment with carbenicillin in 2

patients with renal failure requiring hemodia-lysis. Tobramycin (80 mg) was given intra-musculary and carbenicillin (6 g) intravenously after each hemodialysis.

VOL. 23 NO. 12 CHEMOTHERAPY 3771

の ほ か に,penicillin G (PCG),ampicillin (ABPC),

methicillin(DMPPC),cloxacillin(MCIPC)に よ るGM

の 不 活 化1'45～50),逆 にKMに よ るDMPPCの 不 活 化,

GMに よ るCBPCの 不 活 化1,51)な どが 報 告 され て い る。

著 者 の薄 層 カ ッ プ法 に よ る実 験1,2,3で は,A系 抗 生

剤 の 中 で,GM, DKB, TBM, KM, AKMはamikacin'

LVDM,RSMに 比 較 してCBPC,あ るい はSBPCに よ

る不 活 化 を 明 らか にご強 く受 け た こ とか ら,不 活 化 され 易

い群 と不 活 化 され 難 い群 の2群 に 分 け ら れ た。 また,

CBPC は SBPCに 比 較 してGM,TBMと の反 応 は 早 か

った。 逆 に,A系 抗生 剤 の 中 で 不 活 化 され 易 い 群 の 代 表

に 選 ん だKMと,不 活 化 され 難 い群 の 代表 で あ るLVDM

にCBPC,SBPCを 組 合 わ せ た実 験4に お い て,CBPC,

SBPC は KMに よ り不 活 化 を 受 け た が,LVDMに は ほ

と ん ど不 活 化 を受 け な か った 。 す なわ ち'こ れ らの 実 験

結 果 か らA系 抗 生 荊 はCBPC,あ る い はSBRCと の,

互 い に抗 菌 活 性 を低 下 さ せ る相 互 作 用 が 強 い 群(GM,

DKB,TBM,KM,AKM)と 弱 い 群(amikacin,LVDM,

RSM)の2つ に 分 け られ た。 な お,検 定 菌 に用 い たKZ.

pneumoniae竹 内株 がSM耐 性 の た め,SMの 不 活 化 を

み る薄 層 カ ップ 法 は 行 な え な か った が,thinlayerchro-

matagraphyで 検 討 す る と52),SMは 後 者 の群 に 入 る と

思 わ れ た 。

さらに,A系 抗生剤 の前者の 群はCBPCの 濃度を高

め るほ ど活性低下が進み,逆 に,CBPC,SBPCはKMの

濃度が低ければ活性低下 が少ない ことか ら,両 系抗生 剤

の濃度比 も相互作用 に影響 してい る50)。反応 に影響 をお

よぼす 因子 として溶媒 も注 目され る が,NOONE47)ら の

報告 によれば,血 清中でGMとPC系 抗生剤 を混合 し

て保温す ると,GMはCBPCで 最 も著明 に不活化 され,

ABPC,DMPPC,PCG,MCIPCで は 弱 く,生 理的食塩 水

や5%ブ ドウ糖液 などではGMはCBPC,ABPCで 著

明に不活化 され,DMPPC,PCG,MCIPCで は弱か った。

RIFF5¢)ら の報告では,CBPCに よるGMの 不 活 化 は

水で最 も強 く,生 理的食塩水 ではその次で,血 清 中では

いちぽん弱か った。 著者 もCBPCとTBMの 組合わ せ

で実験す ると,溶 媒が1/15M-PBSの ときよ りも 蒸 留

水のほ うがTBMの 不活化が大 きいこ とを 認 め た。 ま

た,こ の際検体の保温前後 のpHに 変 動はなか った0

臨床におけ るPC系 抗生剤 とA系 抗生 剤の併 用 は 前

述 の よ うに効果的 な場合が多 く,腎 機能 正常者 では相互

作 用に よる不活化が進行 しな い うちにPC系 抗生剤が早

く排泄 され て しまうので,両 剤 を混合 した点滴静注を さ

け,投 与経路 を別にす ることな どで実際的 にはほ とん ど

問題 とな らない45～48,50,53～57)0しか し,高 度 の 腎機能障

害者 では薬剤 の排泄 が遅れ るの で,体 内におけ る両剤の

接触時 間が長 くな り,両 抗生 剤間の相互作 用 が 起 りう

る。 と くにPC系 抗生剤 を大量 に用い ている場 合には,

体液中濃度 が高値を示す ので,PC系 抗生剤 に よるA系

抗生剤 の不活 化が 問 題 と な る。MC LAUGHLIN1)ら や

EYKYN45)ら は腎移植 を受 けた高度の腎 機 能 障 害 者に

CBPCとGMを 併用 して,GMの 血 中濃度が 低 下す る

のを認め,EYKYN45)ら はCBPCを 中止す る とGMの

血 中濃度 が上 昇す るの を認 め た。RIFF50)ら は慢 性血液

透析患者 にGMlmg/kg単 独 使 用 と,cBPc80mg/

kg,GMlmg/kgの 併用を 行 な って,GM血 中濃度の

推移を比較 したが,GM単 独使用 時のGM血 中 濃度半

減期は60時 間以上,CBPCと の併用時 には24時 間 と

な り,両 者 の間に差 を認め た。 そ の 差 は 注射 してか ら

16時 間以後 に明 らかに なるよ うで あ る。2例 の慢 性血

液透析患者 にTBM80mg単 独使 用,お よ びCBPC6

9,TBM80mgの 併用 を行な った著者 らの結 果 もRIFF50)

らの成績 に類 似 し,Case1のTBM血 中濃度半減期 は

TBM単 独使用時 で531時 間,CBPCと の 併 用 時 で

12.8時 間,Case2で は それ ぞれ42.1時 間,130時

間 とな り,そ の差 は2例 とも,注 射 してか ら15時 間以

後 に明 らか であ った。In vitroに おけ る著者の実験結果

か ら推測す ると,高 度腎機能障害者 にこCBPC,あ るいは

SBPCとGM,DKB,TBM,KM,AKMを 併用す る場合

には考慮を要す ると思われ る。

3.　 ま と め

(1) PC系 抗生剤 とA系 抗生剤 の相互作用 に つい て

薄層 カップ法 を用 いて,inυitroで 検討 した。CBPCは

GM,DKB,TBM,KM,AKMと,互 いに抗菌活性を低下

させ る相互作用が強 く,amikacin,LVDM,RSMと では

弱か った。SMは 後者 の群 に属す ると推測 さ れ た。SB・

PCの 場合 もCBPCと 同 じ傾 向を示 したが,CBPCの

場合 よ りもGM,TBMの 活性低 下は遅か った。

(2)2例 の慢性血液透 析患 者 にTBM801ng-単 独

筋注,お よびCBPC69静 注 とTBM80mg筋 注の併

用を行 なって,TBM血 中濃度 の 推移を比較 した。2例

とも注射後3時 間のTBM血 中濃 度はTBM単 独 使 用

時 よ りもCBPC,TBM併 用時のほ うが低 く,そ の 後 の

血 中残存率 の低下度をみ る と,15時 間以後 で明 らかに

差が あらわ れ,併 用 時 のTBM血 中濃度半減期 は短縮

した。 この ことか ら,in vivoで も相互作用 が 起 りうる

ことを確 かめた。In vivoの 実験結果 か ら推測す る と,

高度腎機能障害 者 にCBPC,あ る い はSBPCとGM,

DKB,TBM,KM,AKMを 併用す る場 合には考慮 を 要す

る と思われ る。

本論文 の要 旨は第20回 日本化 学療法学会東 日本 支部

総 会,お よび第21回,第22回 日本化学療法学 会総 会

3772 CHEMOTHERAPY DEC. 1975

にお いて発表 した。

文 献

1) MCLAUGHLIN, J. E. & D. S. REEVES : Clinical and laboratory evidence for inactivation of

gentamicin by carbenicillin. Lancet 1 : 261-264,1971

2) 宮 村 定 男,金 沢 裕:Terramycinのcup検 定

に つ い て― 殊 に 体 液 中 濃 度 検 定 と そ の 応 用 。J.

Antibiotics 4:470～474,1951

3) EAGLE, H. & R. FLEISCHMAN : Therapeutic activity of bacitracin in rabbit syphilis, and its synergistic action with penicillin. Proc. Soc. Exptl. Biol. & Med. 68 : 415-417, 1948

4) SPICER, S. : Bacteriologic studies of the ne-wer antibiotics. Effect of combined drugs on microorganisms. J. Lab. Clin. Med. 36 : 183～191,1950

5) JAWETZ. E, & J. B. GUNNISON : Antibiotic

synergism and antagonism. An assessment of

the problem. Pharmacol. Rev. 5 : 175-192, 1953

6) KAYE, D. ; M. G. KOENIG & E. W. HOOK : The

action of certain antibiotics and antibiotic

combinations against Proteus mirabilis with

demonstration of in vitro synergism and anta-

gonism. Am. J. Med. Sci. 242 : 320•`330, 1961

7) JAWETZ, E. : The use of combinations of an-

timicrobial drugs. Ann. Rev. Pharmacol. 8:

151•`470,1968

8) HEWITT, W. L. , S. J. SELIGMAN & R. A. DEIGH:

Kinetics of the synergism of penicillin-stre-

ptomycin and penicillin-kanamycin for entero-

cocci and its relationship to L-phase variants.

J. Lab. & Clin. Med. 67 : 792•`807, 1966

9) MOELLERING, R. C. Jr. ; C. WENNERSTEN & A.

N. WEINBERG : Synergy of penicillin and gen-

tamicin against enterococci. J. Infect. Dis.

124(Suppl.) : S 207•`S209,1971

10) 三 木 数 三;実 験 的 細 菌 性 心 内膜 炎 に 対 す るペ ニ シ

リソ並 に ス トレ プ トマ イ シ ン併 用 効 果 の 研 究。

Chemotherapy 7:88～93,1959

11) JAWETZ, E. & M. SONNE : Penicillin-strepto-mycin treatment of entercoccal endocarditis. A re-evaluation. New Engl. J. Med. 274 : 710～715,1966

12) SWEEDLER, D. R., C. F. GRAVENKAMPER, R. J.

BULGER, J. L. BRODIE & W. M. M. KIRBY :

Laboratory and clinical studies of gentamicin.

Antimicr. Agents & Chemoth.-1962:157•`160,

1963

13) BULGER, R. J. & W. M. M. KIRBY : Gentamicin

and ampicillin. Synergism with other anti-

biotics. Am. J. Med. Sci. 246 : 717-726, 1963

14) BULGER, R. J. & U. ROOSEN-RUNGE : Bacteri-

cidal activity of the ampicillin/kanamycin

combination against Escherichia coli, Entero-

bacter-Klebsiella and Proteus. Am. J. Med. Sci.

258 : 7•`43, 1969

15) BRUMFITT, W. , A. PERCIVAL & D. A. LEIGH :

Clinical and laboratory studies with carbeni-

cillin. A new penicillin active against Pseudo-

monas pyocyanea. Lancet 1 : 1289•`1293, 1967

16) RODRIGUEZ, V. , J. P. WHITECAR, Jr. & G. P.

BODEY : Therapy of infections with the com-

bination of carbenicillin and gentamicin.

Antimicr. Agents & Chemoth. : 386-390, 1969

17) MOUTON, R. P. & B. HOLTRIGTER : Carbenicil-

lin and gentamicin in antibiotic combinations

in vitro. Chemotherapy 14 : 371•`383,1969

18) SMITH, C. B. , P. E. DANS, J. N. WILFERT & M.

FINLAND : Use of gentamicin in combinations

with other antibiotics. J. Infect. Dis. 119 : 370

～377,1969

19) COOPER, R. G. & J. L. PENFOLD : Pseudomonas

infection treated with carbenicillin and gen-

tamicin. Med. J. Aust. 1 : 517•`519, 1969

20) SONNE, M. & E. JAWETZ : Combined action of

carbenicillin and gentamicin on Pseudomonas

aeruginosa in vitro. Appl. Microbiol. 17 : 893

～896,1969

21) PHAIR, J. P. ; C. WATANAKUNAKORN & T. BAN-

NISTER : In vitro susceptibility of Pseudo-

monas aeruginosa to carbenicillin and the

combination of carbenicillin and gentamicin.

Appl. Microbiol. 18 : 303•`306,1969

22) EICHHOFF, J. C. : In vitro effects of carbenicil-

lin combined with gentamicin or polymyxin

B against Pseudomonas aeruginosa. Appl.

Microbiol. 18 : 469•`473,1969

23) BLOOM, S. R. : Combined carbenicillin and gen-

tamicin for prophylaxis of post-operative in-

fection following major abdominal surgery.

Postgrad. Med. J. 45 : 761-766, 1969

24) SCHIMPF, S. ; W. SATTERLEE, V. YOUNG &

A. SERPICK : Carbenicillin-gentamicin for in-

fection in leukopenic cancer patients. Clin.

Res. 18:690,1970

25) PINES, A. , H. RAAFAT, G. M. SIDDIQUI & J. S.

B. GREENFIELD : Treatment of severe Pseudo-

monas infections of the bronchi. Br. Med. J.

1 : 663-665, 1970

26) SMITH, C. B. , J. N. WILFERT, P. E. DANS, J.

A. KURRUS & M. FINLAND : In-vitro activity

of carbenicillin and results of treatment of

infections due to Pseudomonas with carbeni-

cillin singly and in combination with genta-

micin. J. Infect. Dis. 122 (Suppl.) : S 14•`S25,

1970

27) KLASTERSKY, J. , G. SWINGS & D. DANEAU :

Antimicrobial activity of the carbenicillin/

gentamicin combination against gram-negative

bicilli. Am. J. Med. Sci. 260 : 373-380, 1970

28) KONICKOVA. L. & V. PRAT : Effect of carbeni-

cillin, gentamicin, and their combination on

VOL. 23 NO. 12 CHEMOTHERAPY 3773

experimental Pseudomonas aeruginosa urinary

tract infection. J. Clin. Path. 24 : 113•`416,

1971

29) KLASTERSKY, J. , R. CAPPEL & L. DEBUSSCHER:

Evaluation of gentamicin with carbenicillin

in infections due to gram-negative bacilli.

Curr. Ther. Res. 13 : 174•`181, 1971

30) SCHIMPF, S. , W. SATTERLEE, V. M. YOUNG &

A. SERPICK : Empiric therapy with carbenicil-

lin and gentamicin for febrile patients with

cancer and granulocytopenia. New Engl. J.

Med. 284 : 1061•`1065, 1971

31) YOUNG, L. S. : Gentamicin. Clinical use with

carbenicillin and in-vitro studies with recent

isolates of Pseudomonas aeruginosa. J. Infect.

Dis. 124 (Suppl.) : S 202•`S 206, 1971

32) KLASTERSKY, 3. , G. VAMECQ, R. CAPPEL, G.

SWINGS & L. VANDENBORRE Effects of the

combination of gentamicin and carbenicillin

on the bactericidal activity of serum. J. In-

fect. Dis. 125 : 183•`186, 1972

33) KLASTERSKY, 3. , R. CAPPEL & D. DANEAU:

Therapy with carbenicillin and gentamicin

for patients with cancer and severe infections

caused by gram-negative rods. Cancer 31 :

331•`336, 1973

34) KLASTERSKY, J. , A. HENRI & L. VANDEN-

BORRE : Antimicrobial activity of tobramycin

and gentamicin used in combination with

cephalothin and carbenicillin. Am. J. Med. Sci.

266:13•`21, 1973

35) NAGATOMO, H. , M. KAKIZAKI & K. TSUCHIYA:

Combined action of sulbenicillin and genta-

micin. J. Antibiotics 27 : 199•`205, 1974

36) MONTGOMERIE, J. Z. , G. M. KALMANSON & L.

B. GUZE : The effects of antibiotics on the

protoplast and bacterial forms of Streptococcus

faecalis. J. Lab. & Clin. Med. 68 : 543•`551,

1966

37) WATANAKUNAKORN, C. , L. M. GOLDBERG, 3.

CARLETON & M. HAMBURGER : Staphylococcal

spheroplasts and L colonies. IV. Antimicro-

bial susceptibility of stable methicillin-indu-

ced and lysostaphin-induced spheroplasts.

Antimicr. Agents & Chemoth. : 382•`387,

1969

38) WATANAKUNAKORN, C. & M. HAMBURGER :

Induction of spheroplasts of Pseudomonas

aeruginosa by carbenicillin. Appl. Microbiol.

17 : 935•`937, 1969

39) STANDIFORD, H. D. , J. B. DE MAINE & W. M. M.

KIRBY : Antibiotic synergism of enterococci :

relation to inhibitory concentrations. Arch.

Intern. Med. 126 : 255•`259, 1970

40) ZIMMERMANN, R. A. , R. C. MOELLERING, Jr. &

A. N. WEINBERG Mechanism of resistance to

antibiotic synergism in enterococci. J. Bact.

105 : 873•`879, 1971

41) WATANAKUNAKORN, C. : Penicillin combined

with gentamicin or streptomycin. Synergism

against enterococci. J. Infect. Dis. 124 : 581•`

586, 1971

42) KLASTERSKY, J. , R. CAPPEL, G. SWINGS & L.

VANDENBORRE : Bacteriological and clinical

activity of the ampicillin/gentamicin and

cephalothin/gentamicin combinations. Am. J.

Med. Sci. 262 : 283•`290, 1971

43) ANDRIOLE, V. T. : Synergy of carbenicillin and

gentamicin in experimental infection with

Pseudomonas. J. Infect. Dis. 124 (Suppl.) : S 46

～S 55,1971

44) KLASTERSKY, J. , R. CAPPEL & D. DANEAU : Clinical significance of in vitro synergism between antibiotics in gram-negative infec-tions. Antimicr. Agents & Chemoth. 2 : 470 ～475,1972

45) EYKYN, S. , I. PHILLIPS & M. RIDLEY : Genta-

micin plus carbenicillin. Lancet 1 : 545•`546,

1971

46) RIFF, L. & G. G. JACKSON : Gentamicin plus

carbenicillin. Lancet 1 : 592, 1971

47) NOONE, P. & J. R. PATTISON : Therapeutic

implications of interaction of gentamicin and

penicillins. Lancet 2 : 575•`578, 1971

48) WINTERS, R. E. , A. W. CHOW, R. H. HECHT &

W. L. HEWITT : Combined use of gentamicin

and carbenicillin. Ann. Intern. Med. 75 : 925

～927,1971

49) WAITZ, J. A. , C. G. DRUBE, E. L. MOSS, Jr. , E.

M. ODEN, J. V. BAILEY, G. H. WAGMAN & M.

J. WEINSTEIN : Biological aspects of the inter-

action between gentamicin and carbenicillin.

J. Antibiotics 25 : 219•`225, 1972

50) RIFF, L. J. & G. G. JACKSON : Laboratory and

clinical conditions for gentamicin inactivation

by carbenicillin. Arch. Intern. Med. 130 : 887

～891,1972

51) LYNN, B. : Penicillin instability in infusions. Br. Med. J. 1 : 174, 1971

52) 川 島 士 郎:Penicillin系 抗 生 剤 とAminoglycoside

系 抗 生 剤 の 相互 作 用 に関 す る 研 究E。 試 験 管 内 に

お け る両 剤 間 の 反 応 。Chemotherapy 23(12):

3775～3780,1975

53) KLASTERSKY, J. & B. LYNNE. : Carbenicillin

plus gentamicin. Lancet 1 : 653•`654, 1971

54) MCLAUGHLIN, J. E. & D. S. REEVES : Genta-

micin plus carbenicillin. Lancet 1 : 864•`865,

1971

55) JACOBY, G. A. : Carbenicillin and gentamicin.

New Engl. J. Med. 284 : 1096•`1098, 1971

56) LEVISON, M. E. & D. KAYE : Carbenicillin plus

gentamicin. Lancet 2 : 45•`46, 1971

57) ROMANKIEWICZ, J. A. , ZOST, E. & V. A. YAN-

CHICK : Stability of gentamicin in combination

with carbenicillin. Am. J. Hospital Pharmacy

29 : 388•`390, 1972

3774 CHEMOTHERAPY DEC. 1975

THE INTERACTION OF PENICILLINS AND

AMINOGLYCOSIDE ANTIBIOTICS. I

The Inactivation of Antimicrobial Activity

SHIRO KAWASHIMA

The Second Department of Internal Medicine, Niigata University School of Medicine

The interaction of penicillins-carbenicillin and sulbenicillin-and various aminoglycoside antibiotics

was studied in vitro. The mixture of each penicillin and an aminoglycoside drug was incubated at

37•Ž for up to 48 hours and tested quantitatively by thin layer cup method. In this procedure these

penicillins and some aminoglycosides—gentamicin, 3', 4'-dideoxykanamycin B, tobramycin, kanamycin

and aminodeoxykanamycin-lowered their antimicrobial activities. The pairing of the penicillin and

amikacin, lividomycin or ribostamycin did not show biologically remarkable change. The inactivation

of gentamicin or tobramycin by sulbenicillin was slower than by carbenicillin.

Clinically, the inactivation of tobramycin by carbenicillin was observed in 2 patients with renal

failure requiring hemodialysis. Therefore the inactivation of aminoglycosides such as gentamicin, 3',

4'-dideoxykanamycin B, tobramycin, kanamycin and aminodeoxykanamycin by carbenicillin or sulbeni-

cillin may be observed in a patient with severe renal failure.