pd&i pesquisa, desenvolvimento e inovaÇÃo · lipossomas histórico foram descritos na década...
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PD&I PESQUISA, DESENVOLVIMENTO
E INOVAÇÃO
LIPOSSOMAS: LIPOSSOMAS:
PASSADO,
PRESENTE
E FUTURO
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Uso Ativos Livres Possíveis Vantagens do Uso de Ativos em Veículos
Área Normal
Área Alvo
Área Normal
Área Alvo
ENCAPSULAÇÃO ATIVOS
Ambiente
Inativação ??
Ativo Livre
Efeito Limitado
Ambiente
Ativo em Veículo
Acesso,Afinidade
Efeito: toxicidade?
Não Acesso,Não Afinidade
Efeito LimitadoTransporte Facilitado
Efeito
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LIPOSSOMASHistórico
Foram descritos na década de 60 por Alec Bangham: “Esférulas de Fosfolipídios”Termo Lipossomas introduzido por Sessa e Weissman – final década 60Foram usados inicialmente em pesquisa Foram usados inicialmente em pesquisa básica: como modelo de membrana celular (mimetização celular)São aplicados em diversas áreas: cosmética, alimentícia, farmacêutica e médica.
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LIPOSSOMAS
MoléculaAnfifílica
Zwitteriônico(dipolar)Cabeça Polar
Hidrofílica
Ácido graxo insaturado
Ácido graxo saturado
Cauda ApolarHidrofóbica
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LIPOSSOMASMoléculas Anfifílicas formam Estruturas Supramoleculares em Água
bicamada plana
membrana (lamela)
Fosfolipídios livres em água
Vesícula Esférica Unilamelar
Vesícula Multilamelar
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O que são lipossomas?
HidrofílicasHidrofílicasHidrofílicasHidrofílicas
AnfifílicasAnfifílicasAnfifílicasAnfifílicas
LIPOSSOMAS
HidrofílicasHidrofílicasHidrofílicasHidrofílicas
HidrofóbicasHidrofóbicasHidrofóbicasHidrofóbicas
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INTERAÇÃO COM CÉLULAS
LIPOSSOMAS
Adsorção
Endocitose
Troca LipídicaFusão
Endocitose
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Método de Bangham : Hidratação do Filme Seco de Lipídios
LIPOSSOMAS
1. Evaporação do solvente
2. Formação do filme lipídicoseco
3. Hidratação do filme - MLV
4. Uniformização de tamanhos -SUV
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LIPOSSOMAS
LUV / SUVMLV, OLV MVV
Tipos
LUV / SUVUnilamelar Grande / Pequeno
MLV, OLVMulti ou Oligolamelar
MVVMultivesicular
Transição Fase
Temperatura BaixaORDEM
Temperatura AltaDESORDEM
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LIPOSSOMAS
EncapsulaçãoProteção, Solubilização - 1ª geração
Alvo Específico - 2ª geração
Anfifílico
Hidrofílico
Hidrofóbico
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Inativo: lipossomas convencionais agrupam-se aostecidos específicos do sistema reticuloendotelial
Direcionamento do Ativo
LIPOSSOMAS
Ativo: alteração da superfície dos lipossomas com ligantes (anticorpos, enzimas, proteína A, açúcares)
Diretamente ao local
Físico: lipossomas sensíveis a temperatura ou pH
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Definir Objetivo Objetivo Alcançado
Definir FormulaçãoCompilar/Analisar
Resultados
Decidir
LIPOSSOMAS
Mental
Experimental
Manipulação
SoluçãoResposta
Análise
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LIPOSSOMAS - PROCESSOS• Simples
• Reprodutível
• Escalonável
• Controle tamanho lipossomas
• Boa relação custo/eficácia e custo/benefício
Produto estável e homogêneo
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LIPOSSOMAS - DESAFIOS
Problemas: “Triple S”
. “Sterility”’
. “Stability”
. “Scale-Up”
Contornados através de Novos Equipamentos e Processos – Análise Rigorosa caso a caso
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1o RELATO DO USO LIPOSSOMAS P/ TRATAMENTO
• Paciente com Doença de Gaucher: deficiência em
glucocerebrosidase lisossomal hepatoesplenomegalia
• Administração glucocerebrosidase lipossomal através de injeções
iv por 13 meses em paciente esplenectomizado
• Redução tamanho fígado; melhora função RES
• Administração por 5 anos: estabilização do tamanho fígado e da
saúde em geral
Gregoriadis et al., The Lancet (1977) 116–117
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Conhecimento de 1os humanos tratados comlipossomas comerciais (injetável)
LIPOSSOMAS COMERCIAIS
Daunoxome e Ambisome
Doxil
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Ativo / Produto Indicação Ano Aprovação
Anfotericina B / AmbisomeInfecção Fúngica;
Leishmaniose1990 (Europa); 1997
2000
Doxorrubicina / Doxil (USA) e Sarcoma de KaposiCâncer de Ovário
19951999
LIPOSSOMAS COMERCIAIS
Doxorrubicina / Doxil (USA) e Caelyx (outros países)
Câncer de OvárioCâncer de Mama
19991999 (EUA) 2003
Daunorrubicina / Daunoxome Sarcoma de Kaposi 1996
Citarabina (Cytosine Arabinoside) / DepoCyt
Meningite LinfomatosaMeningite Neoplásica
1999Fase IV
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Ativo / Produto Indicação Ano Aprovação
Doxorrubicina / Myocet Câncer Mama Metástico 2000 (Europa)
Verteporfina / VisudyneDegeneração Macular
Miopia Patológica 20002001
LIPOSSOMAS COMERCIAIS
Verteporfina / Visudyne Miopia Patológica Histoplasmose Ocular
2001
Sulfato de Morfina / DepoDurDor Pós-Cirúrgica
(epidural)2004
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LIPOSSOMAS – FASE III/IV
Ativo Indicação Fase Clínica
Cisplatina Câncer de Pulmão Fase IIICisplatina Câncer de Pulmão Fase III
Citarabina (Cytosine Arabinoside)
Meningite Neoplásica Fase IV
Lurtotecan Câncer de Ovário Fase III
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LIPOSSOMAS – FASE I/II
Ativo Indicação Fase Clínica
Vincristine Linfoma Não-Hodgin Fase II
Paclitaxel Tumor Sólido Avançado Fase I/II
Aroplatina Câncer Fase I/IIAroplatina Câncer Fase I/II
Atra – IVLinfoma Células-T
Não-HodginFase II
Interleukina 2Estimulante Imunológico
usado com Vacina Câncer Pulmão
Fase II
Prostraglandina E-1 Doença Arterial Periférica Fase II
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LIPOSSOMAS – FASE I/II
Ativo Indicação Fase Clínica
Mitoxantrona Câncer Avançado Fase I/II
Cisplatina (Stealth) Câncer Avançado Fase I/II
Oxaliplatina Câncer Colo Retal Fase II
Topotecan Câncer Avançado Fase I/II
PaclitaxelCâncer Pulmão, Mama e
OvárioFase I/II
PaclitaxelCâncer Próstata e
PâncreasFase II
Vinorelbina Câncer Avançado Fase I
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LIPOSSOMAS CONVENCIONAIS
Direcionamento Passivo – Sistema Imunológico
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LIPOSSOMAS CONVENCIONAIS
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AMBISOME®
Anfotericina B Lipossomal – 50 mg/frasco
• Administração iv • Pó Liófilo • Após reconstituição com água: dispersão lipossomal amarela e translucente• Excipientes: HSPC, DSPG, Colesterol, Sacarose, Succinato Dissódico Hexahidratado, Alfa-Tocoferol• pH 5,5
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AMBISOME®
• Utilizado em pacientes com intolerância à terapia com Anf B convencional ou em: idosos, pacientes com AIDS, em tratamento quimioterápico• Diminui toxicidade• Não diminui eficácia fármaco contra o fungo
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DAUNOXOME®
Daunorrubicina Lipossomal – 50 mg, 2 mg/mL
• Sarcoma de Kaposi em estado avançado - HIV• Administração iv • Dispersão Lipossomal vermelha e translucente – SUV, Dmédio 45 nm• Excipientes: DSPC, Colesterol, Sacarose, Glicina, Cloreto de Cálcio• pH 4,9 – 6,0
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DEPOCYT®
Citarabina Lipossomal – 50 mg/ frasco (5 mL)
• Meningite Linfomatosa• Administração Intratecal (normal/e a cd 2 semanas: 82 h)• Administração Intratecal (normal/e a cd 2 semanas: 82 h)• MVV: Suspensão Branca Estéril• Excipientes: DOPC, DPPG, Colesterol, Trioleína• pH: 5,5 – 8,5
Vesículas não concêntricas, cada uma
com um cerne aquoso interno que
encapsula a solução com o ativo,
circundada por uma bicamada lipídica.
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DEPODUR®
Sulfato de Morfina Lipossomal – 10 mg/mL (2 mL)
• Dor Pós-Cirurgia• Dor Pós-Cirurgia• Liberação prolongada por 48 horas• Administração Epidural • MVV: Suspensão Branca Estéril• Excipientes: DOPC, DPPG, Colesterol, Trioleína e Tricaprilina• pH: 5,0 – 8,0
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VISUDYNE®
Verteporfina Pó Liófilo – 15 mg / frasco Verteporfina Pó Liófilo – 15 mg / frasco
• Degeneração Macular, Miopia Patológica, Histoplasmose Ocular• Administração iv • Verteporfina é ativada por luz: mistura 1:1 de 2 isômeros (I e II)• Terapia fotodinâmica: Laser de baixa energia• Liofilizado verde escuro• Após reconstituição com 7 mL de água: 2 mg/mL (7,5 mL) • Excipientes: DMPC, EPG, Ascorbil Palmitato, Hidroxitolueno Butilado, Lactose
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LIPOSSOMAS STEALTH
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LIPOSSOMAS STEALTH
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DOXIL®
Doxorrubicina Lipossomal – 2 mg/mL Doxorrubicina Lipossomal – 2 mg/mL
• Sarcoma de Kaposi, Câncer de Ovário e de Mama• Administração iv (normalmente a cd 4 semanas)• Lipossomas “Stealth”: Liberação prolongada (metoxiPEG) – 55 h • Dispersão lipossomal estéril vermelha translucente (SUV)• + 90% Doxorrubicina encapsulada • Excipientes: HSPC, DSPE-MPEG, Colesterol, Sulfato de Amônia, Histidina, Sacarose• pH 6,5
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LIPOSSOMAS ELÁSTICOS
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FLEX POWER®
Salicilato de Trolamina 10%
• Tecnologia Flex-• Tecnologia Flex-Somes• Usado p/ artrite, tendinite e dor nas costas, ombros, pescoço, joelho, tornozelo...
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VIROSSOMAS
www.crucell.com
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EPAXAL®
Vacina Hepatite A
• Primeiro produto baseado na Tecnologia Virossomas• Sem alumínio: maior tolerabilidade• Induz a formação de anticorpos nos 10 primeiros dias• Após segunda dose: proteção por 20 anos• Registro em + de 40 países• Em 2008 lançamento Epaxal Junior
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INFLEXAL®
Vacina Influenza Vacina Influenza
• Tecnologia Virossomas• Introduzida em 1997• Registro em 43 países• Única vacina que pode ser usada para todas faixas etárias (a partir 6 meses)
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LIPOSSOMAS CATIÔNICOS
CATIÔNICOS
Aplicações:
Médico-farmacêuticas
(vacina- terapia gênica)
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LIPOSSOMAS / DNA
+
LipossomaCatiônico
DesidrataçãoRehidratação controlada
+
+
++
++
++
++ +
++
+
+
LipossomasCatiônicos
Multilamelares
+
+
+
+
+
+
+
++
+
Complexação EletrostáticaCondições controladas +
++
++
+
+ ++
+
+
++
+-
--
-- -
-
-
--
---
--
-
- -
-
+
+
++
+
Complexo
+ ++
(600 nm)
Rosada, Torre et al., 2008
DNAplasmídeo
-
- -- - Complexo
DNA/Lipossoma Catiônico
+-
-
- -
-
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Lipossoma catiônico encapsulando DNA
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---DesidrataçãoRehidratação controlada
LipossomaCatiônico
DNAPlasmídeo
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(600 nm)
(250 nm)
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• Lipossomas Polimerizados: administração oral
LIPOSSOMASPerspectivas Futuras
• Lipossomas Magnéticos: direciona/o por campo magnético
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LIPOSSOMASPerspectivas Futuras
• Lipossomas com microbolhas + ultrassom:
- potencial p/ tratamento trombose- potencial p/ entrega ativos
• Lipossomas com microbolhas + temperatura:
potencial p/ tratamento não-invasivo tumor cérebro
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LIPOSSOMASTerapia Gênica:
Introdução de material genético exógeno nas células alvo com o objetivo de corrigir ou eliminar a nível molecular as
causas de patologias que envolvam fatores genéticos
Cura completa após única administração e sem Cura completa após única administração e sem efeitos adversos
small interfering RNA
Uso Lipossomas como Vetor
Catiônicos Sensíveis ao pH
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