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UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MACHALAFACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y

DE LA SALUDESCUELA DE MEDICINA

CÁTEDRA DE PATOLOGÍA MÉDICA

DOCTORA SILVANA CUENCA

ALUMNA DANIELA TELLO MATAMOROS

TERCER AÑO MEDICINA A

MACHALA – EL ORO – ECUADOR

2013-2014

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SEGUNDO TRIMESTRE 7 NEOPLASIAS

NOMENCLATURA Neoplasia “nuevo crecimiento “= tumor. Es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento

excede y está descoordinado con el de los tejidos normales y persiste de la misma forma excesiva después de cesar los estímulos que desencadenaron el cambio debido a las alteraciones en los genes que se pasan a las células hijas.Se les denomina clonales porque toda la población neoplásica se origina de una única célula con cambio genético.

Oncología oncos = tumor , logía = estudio / tratado Desmoplasia tumor con un estroma abundante en colágeno. Tumor pétreo o escirro desmoplasia dura

COMPONENTES DE LOS TUMORES

1. Células neoplásicas clonales ( parénquima) 2. Estroma reactivo , formado por tejido conjuntivo , vasos

sanguíneos y cantidades variables de macrófagos y linfocitos

CLASIFICACIÓN

TUMOR

BENIGNO

MALIGNOS Cánceres (cangrejo)

Generalmente se les añade – OMA (Célula –oma) Los tumores de células mesenquimatosas siguen esta regla.

Adenoma ( neoplasia epitelial de las glándulas) Papiloma ( neoplasia epitelial que produce proyecciones digitiformes o verrugosas Cistoadenomas ( neoplasia que forma masas quísticas) Cistoadenomas papilares (tumores que producen patrones apilares que protruyen a los

espacios quísticos

Pólipo proyección macroscópicamente visible sobre una superficie mucosa

- SARCOMA (carnoso) Del tejido mesenquimatoso, tienen poco estroma de tejido conjuntivo (Célula- sarcoma).

Carcinoma (neoplasia epitelial derivada de cualquiera de las tres capas germinales. Clasificación :

1. Carcinoma de células escamosas o epidermoide (células que se asemejan al epitelio escamoso estratificado)

2. Adenocarcinoma ( neoplasia con patrón glandular) Tumor maligno indiferenciado ( tumor de células indiferenciadas

de origen tisular desconocido)

Tumores mixtos o adenoma pleomórfico diferenciación de un único clon neoplásico hacia dos estirpes (frecuente en las glándulas salivales de tipo benigno)

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Teratoma son tumores originados en células totipotenciales .

MASAS ANORMALES NO NEOPLÁSICAS

TERATOMA

o Benigno ( maduro) bien diferenciado o Maligno ( inmaduro ) menos diferenciadoso Quístico ( dermoide) ovárico tumor quístico recubierto por piel llena de pelo ,

glándulas sebáceas y estructuras dentarias.

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HARMATOMAS malformación de aspecto benigno que se desarrolla como una masa de células maduras desorganizadas en tejidos donde se suelen encontrar. Ej. Masa desorganizada de cartílago, epitelio bronquial y músculo liso situada en el pulmón (hamartoma bronquial).

CORISTOMA Resto heterotópico de células al haber anormalidades originadas en el desarrollo embrionario con componentes que no son propios del área. En otras palabras, es un tejido completo en un lugar donde no corresponde. Ej. Tejido pancreático en la pared intestinal.

CARACTERÍSTICAS DE LAS NEOPLASIAS BENIGNAS Y MALIGNAS1. Diferenciación y anaplasia2. Velocidad de crecimiento 3. Invasión local 4. Metástasis1. DIFERENCIACIÓN Y ANAPLASIA

DIFERENCIACIÓN grado en el que las células parenquimatosas neoplásicas se asemejan a las células parenquimatosas normales correspondientes tanto morfológicamente como funcionalmente.

ANAPLASIA Ausencia de diferenciación. Es un marcador de malignidad.

Los tumores bien diferenciados, sus células conservan la capacidad de diferenciación mientras que en los pocos diferenciados esa capacidad se pierde.

CAMBIOS MORFOLÓGICOS

PLEOMORFISMO Variación del tamaño entre las diferentes células neoplásicas

MORFOLOGÍA NUCLEAR ANORMAL

El núcleo normalmente se agranda hasta alcanzar casi la totalidad de la célula , la cromatina se distribuye groseramente cerca de la membrana del núcleo

MITOSIS ATÍPICAS Elevado número de mitosis con presencia de husos tripolares , cuadripolares o multipolares

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PÉRDIDA DE LA POLARIDAD

Se disponen desordenadamente ya no en filas sino arbitrariamente.

OTROS CAMBIOS Formación de células gigantes tumorales con uno o varios núcleos grandes polimórficos

Centro tumoral necrótico por isquemia

METAPLASIA Sustitución de un tipo de célula por otro tipo.

DISPLASIA Crecimiento celular desordenado que puede o no evolucionar hacia el cáncer. En ella se encuentra una pleomorfismo considerable y a menudo tienen grandes núcleos.

Cuando se detiene el estímulo el tejido displásico puede volver a su estado normal.

Neoplasia preinvasiva o Carcinoma in situ Cuando los cambios displásicos son marcados y afectan a todo el espesor del epitelio pero la lesión sigue estando limitada por la membrana basal .

Carcinoma invasivo cuando las células tumorales rompen la membrana basal .

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Los tumores bien diferenciados tanto benignos como malignos funcionan prácticamente igual que sus homólogas normales por lo cual la elevación de las sustancias que secretan pueden utilizarse en clínica.

SECRECIONES

Carcinomas de células escamosas( epidermis) queratina

Carcinomas hepatocelulares bilis

2. VELOCIDAD DE CRECIMIENTO

Célula neoplásica = 10 µm diámetro. Debe duplicarse 30 veces = 10 9

Masa mínima detectable = 10 9 = 1g . Si no se perdiera ni una célula mientras se da el crecimiento esto se daría en 90 días .

Tamaño máximo compatible con la vida = 10 que sufran 10 ciclos de duplicación = 10 12

células = 1 kg

DETERMINANTES DE LA VELOCIDAD DE CRECIMIENTO

TIEMPO DE DUPLICACIÓN DE LAS CÉLULAS TUMORALES

El crecimiento tumoral no se asocia con un acortamiento de la duración del ciclo celular ya que

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demoran igual o hasta más tiempo que las células normales sino se asocia a que no tienen las restricciones habituales.

FRACCIÓN DE CÉLULAS TUMORALES EN EL FONDO COMÚN REPLICATIVO o fracción de crecimiento

Cuando los tumores crecen , las células abandonan el fondo común por su emisión , flata de nutrientes, necrosis, apoptosis , diferenciación y reversión a la fase G0

VELOCIDAD DE ELIMINACIÓN / MUERTE DE LAS CÉLULAS

En algunos tumores la proliferación excede la muerte por lo que su crecimiento es rápido. Ej : linfomas , leucemias , algunos cánceres pulmonares

La cinética tumoral :

1. Los tumores de rápido crecimiento pueden tener un alto recambio celular (proliferación y muerte). Si el tumor crece es porque la proliferación supera la eliminación.

2. Los fármacos anticancerosos actúan sobre las células en crecimiento (ciclo celular) si hay pocas en el fondo replicativo no se producirá mucho efecto para ello se reduce la masa con cirugía o radiación para inducir a las sobrevivientes a que entren en proliferación.

En general la velocidad de crecimiento de los tumores se correlaciona con su nivel de diferenciación por ello los malignos crecen más rápidamente que los benignos.

CÉLULAS MADRE CANCEROSAS Y ESTIRPES CELULARES DEL CÁNCER

Se piensa que existen células madres cancerosas con elevada resistencia a los tratamientos debido a su baja velocidad multiplicación y a la expresión de MDRI que le proporciona resistencia farmacéutica.

T-IC (Célula iniciadora de tumores) células que permiten que un tumor humano crezca encontrados en el carcinoma de mama, glioblastoma uniforme , cáncer de colon y LMA ( linfoma mieloide agudo)

No se sabe si los tumores se originan en los T-IC o los T-IC son células madres

BMI1 Factor que promueve la maternidad de las células madres y hematopoyéticas

WNT regulador que mantiene a las células madres del adenocarcinoma del colon

3. INVASIÓN LOCAL

Tumores benignos forman una cápsula fibrosa formada por la MEC por la atrofia de las células parenquimatosas bajo la presión tumoral que los limita . Pero también puede que no estén encapsulados como los hemangiomas

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Tumores malignos infiltración – invasión – destrucción progresiva del tejido circundante. Algunos poseen una pseudocápsula con hileras de células lo que le da la imagen de un cangrejo.Debido a la capacidad infiltrativa es casi imposible la resección quirúrgica y cuando se la hace se debe extraer un margen adicional del tejido aparentemente sano. Los cánceres epiteliales presentan características citológicas de malignidad sin invasión de la membrana basal.

4. METÁSTASIS

Metástasis implantes tumorales sin continuidad con el tumor primario, que marcan un tumor como maligno.

Prácticamente todos los cánceres malignos producen metástasis menos los gliomas (células gliales) y los carcinomas de células basales de la piel.

Diseminación hematógena

Los cánceres que se originan cerca de la columna vertebral embolizan y producen metástasis vertebrales (carcinoma tiroideo y prostático).

VÍAS DE DISEMINACIÓN

Siembra directa de las cavidades o superficies corporales.

Tanto por instrumentos quirúrgicos como por las secreciones propias del tejido neoplásico. Ejemplo seudomixoma peritoneal (moco cancerígeno producido por los carcinomas apendiculares

Extensión linfática

La vía más usada y afectan los ganglios más próximos anatómicamente.

Ganglio centinela primer ganglio que recibe la célula tumor primario. Necesario para saber el tratamiento y se lo encuentra mediante la inyección de marcadores etiquetados radiactivamente. Aumento de tamaño se debe a :

Diseminación y crecimiento de las células cancerosas

Hiperplasia reactiva

Extensión hematógena

Normalmente no se da en las arterias por su espesor, sino en las venas siendo el HÍGADO y PULMONES los más afectados.

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Ciertos cánceres tienen propensión a la invasión de las venas:

Carcinoma de células renales vena renal sobre como serpiente hasta la VCI Carcinoma hepatocelular radículas portales y hepáticas

Diseminación preferente:

Carcinoma de mama hueso Carcinoma broncógeno glándulas suprarrenales y el cerebro Neuroblastomas hígado y huesos

Características Benignos Malignos

Diferenciación / anaplasia Bien diferenciados, estructura en ocasiones típica del tejido de origen

Cierta falta de diferenciación con anaplasia, estructura a menudo atípica

Velocidad de crecimiento Generalmente progresiva y lenta pueden llegar a estabilizarse o regresar figuras mitóticas raras y normales

Errática puede ser desde lenta hasta rápida , las figuras mitóticas pueden ser numerosas y anormales

Invasión local Expansivas, cohesivas, bien delimitadas que no invaden ni infiltran los tejidos normales circundantes

Localmente invasivos , infiltrado al tejido circundante , en ocasiones pueden ser aparentemente cohesivos y expansivos

Metástasis ausentes frecuentes

EPIDEMIOLOGÍA INCIDENCIA DEL CÁNCER

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FACTORES GEOGRÁFICOS Y AMBIENTALES Los más importantes son los Factores ambientales (65%) que se relacionan directamente con la ubicación del paciente (factor geográfico) y en menor medida los genéticos (26-42%).

Factores ambientales cancerígenos:

Rayos ultravioletas Niebla tóxica Medicamentos Químicos ( asbesto, cloruro de vinilo ) Alimentación

Rica en grasas La obesidad se asocia con un 14 % de muertes por cáncer en hombre sy 20 % en mujeres) Alcohol carcinoma bucofaríngeo, laríngeo, esofágico, cirrosis, carcinoma hepatocelular

Fumar cáncer pulmonar y digestivo alto Relaciones sexuales precoces y promiscuidad ( VPH)

EDADLa mayoría aparecen > 55 años tipo CARCINOMA

Mujeres = 40 – 79 años Hombres = 60-79 años

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Niños 10 % del total de muertes de menores de 15 años. Tipo LEUCEMIA AGUDA – NEOPLASIAS PRIMITIVAS DEL S.N.C

PREDISPOSICIÓN GENÉTICA AL CÁNCERLa predisposición genética juega un papel muy importante en el padecimiento del cáncer pero siempre va a estar mediada por el Factor Ambiental pues ambos juegan juntos.

La predisposición genética al cáncer puede dividirse en tres grupos:

ENFERMEDADES PREDISPONENTES NO HEREDITARIAS Entre ellas tenemos:

1. Inflamación crónica y cáncer2. Enfermedades precancerosas

Síndromes Cancerosos hereditarios autosómicos dominantes

Retinoblastoma infantil (Mutación del RB1)

Poliposis Adenomatosa familiar ( mutación del PAC –Poliposis Adenomatosa del Colon - )

Síndrome de Li – Fraumeni (Mutación del gen p53)

NEM 1 – Neoplasia Endocrina Múltiple – (Mutación del gen que codifica el factor de transcripción de menina)

NEM 2 ( mutación del gen codificador de la tirosina cinasa RET )

Síndromes de reparación defectiva del ADN

Estas enfermedades se caracterizan por defectos en la reparación del ADN y la consiguiente inestabilidad del ADN, que generalmente tienen un patrón autosómico recesivo.

o Xerodermia pigmentaria o Ataxia – Telangiectasia o Síndrome de Bloom o CCNPH – cáncer de colon no

polipósico hereditario-

Cánceres Familiares

Se caracterizan por:

a) No poseen patrón definido de transmisión

b) Edad precoz de inicio c) Tumores que se originan en

dos o más familiares cercanos

Carcinomas de colon , mama , ovario , cerebro

Melanomas Linfomas

INFLAMACIÓN CRÓNICA

La presencia de un agente capaz de producir una inflamación crónica en cualquier tejido actúa como un predisponente pues conduce a la adaptación, displasia y cáncer.

Como en:

o Colitis ulcerosa ( bacterias o cálculos)o Gastritis por H. pylori o Hepatitis vírica ( virus de la hepatitis B o C)o Pancreatitis crónica

ENFERMEDADES PRECANCEROSAS

Son aquellos trastornos no neoplásicos que se relacionan directamente con el posterior padecimiento de cáncer como:

Gastritis atrófica crónica de la anemia perniciosa

Queratosis solar de la piel Colitis ulcerosa crónica Leucoplasia de la cavidad oral, vulva y

pene.

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BASE MOLECULAR DEL CÁNCER Principios fundamentales

1. En la base de la carcinogenia subyace un daño genético (mutación) no letal, de tipo espontánea o inducida por agentes ambientales, sustancias químicas, radiación o virus o heredadas.

2. Un tumor se forma de la expansión clonal de una única células precursora que ha sufrido daño genético

3. Las principales dianas del daño genético son genes reguladores normales PROTOONCOGENES (de carácter dominante ya que transforman las células a pesar de tener un alelo normal) PROMOTORES DEL CRECIMIENTOGENES SUPRESORES TUMORALES (de carácter recesivo deben dañar los dos alelos)INHIBIDORES DEL CRECIMIENTO GENES QUE REGULAN LA APOPTOSISGENES IMPLICADOS EN LA REPARACIÓN DEL ADN

Haploinsuficiencia la pérdida de la función génica causada por la lesión de un único alelo.Recientemente se han descubierto las moléculas reguladoras micro ARN (ARNmi) que aunque no codifican proteínas si actúan como oncogenes o supresores tumorales.

4. La carcinogenia es un proceso en múltiples pasos, tanto a novel fenotípico como genético, resultante de la acumulación de mutaciones múltiples.Progresión tumoral incremento de la malignidad y agresividad de un cáncer en un periodo de tiempo

ALTERACIONES ESENCIALES PARA LA TRANSFORMACIÓN MALIGNA Los principales genes que se mutan para que se de cáncer son:

o P53 o ABL1 o RB

Junto a la EVASIÓN DEL ATAQUE INMUNITARIO se dan siete cambios fundamentales en la fisiología celular que determinan el fenotipo maligno:

1. Autosuficiencia en las señales de crecimiento ( tienen capacidad de proliferar sin necesidad de estímulos externos )

2. Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento 3. Evasión de la apoptosis ( consecuencia de la inactivación del p53 o la activación de genes

antiapoptósicos)4. Potencial replicativo ilimitado 5. Angiogenia mantenida ( pues inducen la angiogenia) 6. Capacidad de invadir y metastatizar 7. Defectos en la reparación del ADN

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AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO Oncogén gen que promueve el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas.

Un oncogén es un gen anormal o activado que procede de la mutación de un alelo de un gen normal llamado protooncogén.Los oncogenes son los responsables de la transformación de una célula normal en una maligna que desarrollará un determinado tipo de cáncer.Los oncogenes promueven el crecimiento celular en ausencia de señales promotoras y su producto se llama ONCOPROTEÍNA.

Protooncogén son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la división de la célula. Codifican factores de transcripción que estimulan la expresión de otros genes, moléculas de transducción de señales que estimulan la división celular y reguladores del ciclo celular que hacen que la célula progrese a través de este ciclo.Las proteínas codificadas por los protooncogenes pueden actuar como factores de crecimiento o sus receptores, transductores de señales, factores de transcripción o componentes del ciclo celular.

FACTORES DE CRECIMIENTO

Muchas células cancerosas tienen la capacidad de sintetizar sus propios factores de crecimiento a los que responden generando un ciclo autocrino.

RECEPTORES DE FACTOR DE CRECIMIENTO

Algunos oncogenes tienen capacidad de formar sus propios receptores para factor de crecimiento que no necesitan de un factor de crecimiento para ser activados.

PROTEÍNAS TRANSDUCTORAS DE LA SEÑAL

Algunas oncoproteínas situadas en la capa interna de la membrana plasmática imitan la función de las proteínas traductoras de señal citoplasmática normal donde reciben las señales del exterior y la transmiten al interior.

La familia de oncoproteínas traductora de señales mejor estudiada es la familia RAS QUE SE UNE A LA PROTEÍNA G Y La molécula de GTP

Oncogén RAS

Existen tres en el genoma humano:

1. HRAS tumores de vejiga

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2. KRAS carcinomas de colon y páncreas 3. NRAS tumores hematopoyéticos

Ras funciona a favor de la mitosis. Las moléculas RAS en estado normal se encuentran unidas al GDP y la llegada de un factor de crecimiento al receptor permite que GDP GTP activando a RAS. RAS activo estimula los reguladores de la proliferación a favor de corriente como la cascada de la proteína cinasa activa por mitógenos (MAP) que inunda el núcleo de señales para la proliferación celular. La mutaciones producen un RAS activo que no cesa de estimular la mitosis.

GDP + RAS inactivo

Factor de crecimiento – Receptor ( GDP + RAS ) + adenilciclasa = GTP + RAS (activo)

RAS (activo ) activa la vía MAP cinasa proliferación celular

Oncogén MYC

Los genes Myc son una familia de protooncogenes compuesta por varios miembros (L-myc, N-myc y c-myc). Se encuentran en las células normales y codifican proteínas del núcleo de la célula que se unen al ADN y facilitan su transcripción, regulan por lo tanto la actividad de otros genes.

La activación del protooncogen Myc lo transforma en un oncogen que se expresa mediante un mecanismo de amplificación que determina su sobreexpresión. Esta alteración está presente en algunos pacientes afectos de cáncer de pulmon, cáncer de mama, neuroblastoma, glioblastoma, cáncer de estómago, cáncer de colon, linfoma de Burkitt y otros tumores.

Las importantes acciones observadas del gen Myc sobre la proliferación celular se deben a su acción sobre el crecimiento y división de las células en el paso de la fase G0/G1 a S.

INSENSIBILIDAD A LA INHIBICIÓN DEL CRECIMIENTO Y EVASIÓN DE LA SENESCENCIA: GENES SUPRESORES TUMORALES

Los principales supresores tumorales son:

1. RB. Para explicar el retinoblastoma producido por su alteración se creó la hipótesis de los dos golpes :a. Se requiere de dos mutaciones que afecten ambos alelos del RB b. En pacientes que heredan una sola mutación es necesario que el segundo alelo se

mute espontáneamente c. En casos esporádicos ambos alelos RB

deben mutarse para producir la enfermedad

2. p53 actúa de la siguiente manera a. activación de la detención transitoria del

ciclo celular ( quiescencia) b. inducción de una detención permanente

del ciclo celular ( senescencia) c. desencadenamiento de la muerte celular

programada (apoptosis)

P53

P53

Otros

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EVASIÓN DE LA APOPTOSIS En estado normal cualquier célula anormal como el daño en el ADN o la anoiquis (pérdida de adhesión a la membrana basal) es llevada a apoptosis para evitar su multiplicación. Las células cancerosas tienen la capacidad de evitarla.

.

ANGIOGENIA Las células cancerosas pueden estimular la neoangiogenia tanto desde capilares preexistentes como por células precursoras de la médula ósea .Estos vasos se presentan dilatados, agujereados y con un patrón caótico.

INVASIÓN Y METÁSTASIS La invasión y metástasis son los marcadores biológicos de los tumores malignos.

La cascada metastásica se divide en dos fases:

I. Invasión de la matriz extracelular ( MEC) Es un proceso activo que se determina en varios pasos A. Pérdida de uniones intercelulares (

E-Cadherinas que las mantiene unidas entre ellas y de las cateninas que las unen al citoesqueleto )

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B. Degradación local de la membrana basal por enzimas proteolíticas o inducen a las células estromales para que elaboren proteasas.

C. Fijación D. Migración ameboide

II. Diseminación vascular , alojamiento de las células tumorales , colonización

DISEMINACIÓN VASCULAR Y ALOJAMIENTO DE LAS CÉLULAS TUMORALES Una vez en la circulación las células tumorales tienden a agregarse a células sanguíneas (principalmente plaquetas) con el fin de sobrevivir en este medio. Estos agregados pueden actuar como émbolos que se adhieren al endotelio de una región distante seguida del egreso a la membrana basal.

ALTERACIONES METABÓLICAS: EL EFECTO WARBURG EFECTO WARBURG en presencia de oxígeno abundante, las células cancerosas desplazan el metabolismo de la glucosa desde la mitocondria, ávida de oxígeno pero eficaz para la glucosa.La mayor parte de las células cancerosas producen energía principalmente en el citosol, por un proceso de glicólisis anaeróbica, es decir, gracias altas tasas de glicólisis seguidas por un proceso

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de fermentación láctica; en vez de producir energía por la vía de oxidación aeróbica del piruvato en las mitocondrias como es lo habitual en la mayor parte de las células normales.

AGENTES CARCINÓGENOS Y SUS INTERACCIONES CELULARES AGENTES CARCINÓGENOS

CARCINOGENIA POR RADIACIÓN

RAYOS ULTRAVIOLETA ( UVA / UVB / UVC )

RADIACIÓN IONIZANTE ( RAYOS X , Y ) ( PARTÍCULAS a,

PARTÍCULAS b , PROTONES ,NEUTRONES)

De acción directa

(No requieren conversión metabólica para hacerse cancerígenos)

Fármacos quimioterapéuticos

De acción indirecta

(Requieren conversión metabólica para ser carcinógenos finales)

Hidrocarburos policíclicos Benzopireno (tabaco) Aminas aromáticas Colorantes azoicos

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Antígenos oncofetales son proteínas que se expresan en niveles altos en las células cancerosas y normales en desarrollo (fetales) pero no en tejidos adultos.

MECANISMOS EFECTORES ANTITUMORALESActúan liberando citocinas (TNF, INT y ) o la propia fagocitosis.

CARCINOGENIA

MICROBIANA

VIRUS ARN ONCÓGENOS

VIRUS ADN ONCÓGENOS

HELICOBACTER PILORY

CÉLULAS ANTITUMORALES

LINFOCITOS T CITOTÓXICOS (CD8)

CÉLULAS NK (innata)

MACRÓFAGOS

ANTICUERPOS

Virus de la leucemia de células t humano tipo 1

(HTLV – 1)

Virus de Epstein Barr ( VEB) Virus de la hepatitis B ( VHB) Virus herpes del sarcoma de

Kaposi Poliomavirus de células

Merkel

MALTOMAS

ADENOCARCINOMA GÁSTRICO

Tratamiento de linfomas:

Anticuerpos monoclonales

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VIGILANCIA Y EVASIÓN INMUNITARIA Las células tumorales tienen la capacidad de escapar o evadir el sistema inmunitario en anfitriones inmunocompetentes mediante los siguientes mecanismos:

1. Sobrecrecimiento selectivo de variantes antígeno – negativas, se eliminan subclones muy inmunogénicos.

2. Pérdida o reducción de la expresión de moléculas del CPH necesaria para el ataque inmunitario

3. Falta de coestimulación, para el ataque inmunitario además de las moléculas CPH se necesita una molécula estimuladora y no las expresan.

4. Inmunosupresión, muchos agentes oncógenos como sustancias químicas o radiación ionizante tienen actividad inmunosupresoras .Sustancias como el TGF b secretado en grandes cantidades por un tumor es un potente inmunosupresor.

5. Enmascaramiento del antígeno, los antígenos tumorales pueden quedar cubiertos por una capa de mucopolisacáridos.

6. Apoptosis de las células T citotóxicas muchas células tumorales que expresan FasL tienen la capacidad de matar los linfocitos que expresan Fas.

ASPECTOS CLÍNICOS DE LA NEOPLASIAEFECTOS LOCALES HORMONALES

La localización del tumor tanto benigno como maligno es crucial, un tumor en la hipófisis por muy benigno que sea puede ser mortal. En caso de que se origine en células endocrinas o que metaticen en ella pueden causar insuficiencia de la glándula o liberación exagerada de sus hormonas.

CAQUEXIA CANCEROSA

La caquexia probablemente es producida por la acción de factores solubles como las citocinas (TNF) producidas por el tumor y el anfitrión más que de la ingesta alimentaria reducida.

TNF elevado puede movilizar las grasas de los depósitos y suprimir el apetito. Il- 1, INT y, Factor inhibitorio de la leucemia actúan sinérgicamente con el TNF.

Factor inductor de proteólisis, factor movilizador de lípidos incrementan el catabolismo del músculo y el tejido adiposo.

SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS

Son complejos sintomáticos en los individuos portadores de cáncer.

1. ENDOCRINOPATÍAS producción hormonal ectópicaSíndrome de Cushing

2. HIPERCALEMIA* es la que se da principalmente y está asociada a :Osteólisis inducida por el cáncerProducción de sustancias humorales calcémicas por neoplasias extraóseas

3. NEUROMIPATÍAS4. ACANTOSIS NIGRANS5. OSTEOARTROPATÍA HIPERTRÓFICA (de 1 -10% en los carcinomas broncógenos). Se

caracteriza por :

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Formación de nuevo hueso perióstico, principalmente en los extremos distales de los huesos largos , metatarsianos, metacarpianos y falanges proximales.Artritis de las articulaciones adyacentesDedos en palillo de tambor

6. VASCULARES Y HEMATOLÓGICAS Tromboflebitis migratoria (en Carcinomas de páncreas o pulmón) Coagulación intravascular diseminada (en leucemia promielocitica aguda y adenocarcinoma prostático) Endocarditis trombótica no bacteriana (Adenocarcinomas secretores de mucina)

GRADACIÓN Y ESTADIFICACIÓN GRADACIÓN se basa en el grado de diferenciación de las células tumorales y en algunos cánceres en el número de mitosis o las características arquitecturales.

ESTADIFICACIÓN se basa en el tamaño de la lesión primaria, la amplitud de la diseminación a los ganglios linfáticos regionales y la presencia o ausencia de metástasis sanguíneas.

Tamaño

T0 lesión in situ T1 T2 T3 T4

Nódulo

Nx desconocido el compromiso linfático No ausencia de afectación N1 N2 N3

Metástasis

Mx desconocida porque no se envían los ganglios para su estudio M0 M1 M2

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DEL CÁNCERMÉTODOS HISTOLÓGICOS Y CITOLÓGICOS

Resección o biopsia Punción aspiración con aguja Frotis citológico Triple toma cervicovaginal (para detección selectiva de carcinoma de cuello uterino a

menudo in situ) también para carcinoma endometrial, broncógeno, vesical, prostático,

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gástrico. Identificación de células tumorales en líquido abdominal, pleural, articular y cefalorraquídeo.

INMUNOHISTOQUÍMICA

La inmunohistoquímica es un procedimiento histopatológico que se basa en la utilización de un anticuerpo específico, previamente marcado mediante un enlace químico con una enzima que puede transformar un sustrato en visible, sin afectar la capacidad del anticuerpo para formar un complejo con el antígeno, aplicado a una muestra de tejido orgánico, correctamente fijada e incluida en parafina.

Utilidad

Clasificación de los tumores malignos indiferenciados , permite identificar filamentos intermedios característicos de las células de origen Determinación del lugar de origen de los tumores metastásicos Detección de moléculas que tienen importancia pronóstica o terapéutica, es de importancia tanto en el pronóstico como el tratamiento. Las células en el cáncer de mama con receptores de hormonas (estrógenos / progesterona) son susceptibles al tratamiento antiestrogénico. Generalmente los cánceres de mama receptores + tienen buen pronóstico mientras que los productos oncogénicos como ERBB2 visibles mediante FISH tienen un peor pronóstico.

CITOMETRÍA DE FLUJO

Permite:

Determinar las características de las células individuales ( antígenos de membrana, contenido de ADN de las células tumorales)

Identificación y clasificación de tumores de origen de los linfocitos T , B y en las células mononucleares – fagocíticas.

DIAGNÓSTICO MOLECULAR

Diagnóstico de neoplasias malignas Diferenciar las proliferaciones de células T o B benignas (policlonales) o malignas (monoclonales).Detección mediante PCR de los genes de receptores de células t o de inmunoglobulinas permite distinguir entre proliferación monoclonal (neoplásica) o policlonal (reactiva).Detectar enfermedades residuales que salen negativas con los análisis convencionales.Diagnóstico de sarcomas

Cariotipado espectral permite examinar todos los cromosomas en un único experimento.

Hibridación genómica comparativa permite analizar de ganancias y pérdidas cromosómicas en las células tumorales.

Pronóstico de neoplasias malignas Detección de enfermedad residual mínima Diagnóstico de predisposición hereditaria al cáncer

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MARCADORES TUMORALES PSA para el adenocarcinoma prostático, que se encuentra elevado en sangre CEA elaborado en carcinomas de colon, páncreas, estómago y mama AFP producida por carcinomas hepatocelulares, restos del saco vitelino en las gónadas

y ocasionalmente teratocarcinomas y carcinomas de células embrionarias

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MAMA

MAMA FEMENINA

ANATOMÍA

Sistemas conductales principales (6 – 10) Epitelio escamoso queratinizado epitelio cúbico de doble capa que tapiza los conductos

Los conductos y los lobulillos están tapizados por dos tipos de células:

1. Mioepitelilaes contráctiles con miofilamentos sobre la membrana basal 2. Epitelilaes luminales ( secretoras de leche)

También existen dos tipos de estroma:

Estroma

Esquema de la condición de los lobulillos según la etapa del ciclo ovárico.

Interlobulillar tejido conectivo fibroso +adiposo

Intralobulillar rodea al acino (célula similar al fibroblasto con respuesta hormonal + linfocitos)

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Durante el embarazo los lobulillos aumentan en forma y número para prepararse para la lactancia, una vez que esta cesa las células epiteliales sufren apoptosis y los lobulillos se atrofian disminuyendo el tamaño total de la mama.

TRASTORNOS DEL DESARROLLO Restos de la cresta mamaria a lo largo de la cresta mamaria Tejido mamario axilar accesorio el tejido ductal se extinde

hasta la axila ( cola de Spencer) Inversión congénita del pezón

Lobulillos quiescentes

Aumentan lobulillos

Estroma intralobulillar edematoso

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PRESENTACIONES CLÍNICAS DE LA ENFERMEDAD MAMARIA

MÉTODOS DE DETECCIÓN

5 % MASTALGIA O MAST

ODINIA

CAUSAS ( QUISTES ROTOS, LESIÓN FÍSICA E INFECCIONES). EL 95 % - BENIGNAS- 10 % - MALIGNAS

12 % MASA PALPA

BLE

CAUSAS( CARCINOMAS INVASIVOS , FIBROADENOMAS Y QUISTES)LLEGA A SER PALPABLE A LOS 2 CM SU PROBABILIDAD AUMENTA CON LA EDAD

1% NODULARIDA

D

7 %TELORREA

SEROSA- SANGUINOLIENTA ( BENIGNO) CAUSAS PAPILOMAS DUCTALES GRANDES SOLITARIOS Y QUISTESGALACTOREA , NO SE ASOCIA CON MALIGNIDAD

ECOGRAFÍA

ULTRASONIDOMAMOGRAFÍA

RESONANCIA MAGNÉTICA

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MAMOGRAFÍA

Su sensibilidad y especificidad aumenta con la edad del paciente. Los signos mamográficos principales del carcinoma de mama son:

Densidades, producidos por carcinomas invasivos, fibroadenomas o quistes. Útil para detectar cánceres no palpables pequeños.

Calcificaciones, se forman en secreciones, restos necróticos o estroma hialinizado. Tenemos:Calcificaciones benignas (quistes apocrinos, fibroadenomas hialinizados, adenosis esclerosante) Calcificaciones malignas pequeñas, irregulares, numerosas y agrupadas

Aproximadamente el 10 % no se detectan en la mamografía, principalmente por la presencia de tejido radiodenso adyacente que oculta el tumor, la ausencia de calcificaciones, el tamaño pequeño, patrón infiltrante difuso son escasa o ninguna respuesta desmoplásica o localización próxima a la pared torácica.

ECOGRAFÍA

Distingue entre lesiones sólidas y quísticas y permite definir con mayor precisión sus márgenes.

TRASTORNOS INFLAMATORIOS

TRASTORNOS INFLAMATORIOS

MASTITIS AGUDA

MASTITIS PERIDUCTAL

ECTASIA DUCTAL MAMARIA

NECROSIS GRASA

MASTOPATÍA LINFOCÍTICA

MASTITIS GRANULOMATOSA

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MASTITIS AGUDA

Principalmente en el primer mes de lactancia por infección ductal de estafilococos Aureus. Esta infección puede llegar a afectar a toda la mama y sufrir necrosis.

MASTITIS PERIDUCTAL – ABSCESO SUBAEROLAR RECIDIVANTE – METAPLASIA ESCAMOSA DE LOS CONDUCTOS GALACTOFOROS- ENFERMEDAD DE ZUSKA

Se presenta como una masa subareolar eritematosa dolorosa. Principalmente se da en fumadores. No se relaciona con la lactancia, edad ni historia específica. En los casos repetitivos se forma una fístula de drenaje desde el absceso y pezón invertido.Ocurre tanto por infecciones bacterianas como por tapones de quratina producidas por el propio epitelio que se extiende hasta el interior del conducto.

ECTASIA DUCTAL MAMARIA

Se da entre los 50 – 60 años, usualmente en multíparas. Se presenta una masa periaerolar palpable poco palpable asociada a

secreción blanca espesa por el pezón y en ocasiones con retracción cutánea.

Los conductos se encuentran dilatados llenos de detritos granulosos con una secreción mamaria espesa e inflamación crónica periductal e intersticial.

NECROSIS GRASA

Masa palpable indolora, engrosamiento o retracción de la piel, densidad mamográfica o calcificaciones.

Se relaciona con traumatismos o cirugías previas mamarias, cuyas lesiones agudas pueden ser hemorrágicas.

MASTOPATÍA LINFOCÍTICA (lobulitis linfocítica esclerosante)

Cursa con una o más masas palpables duras de estroma colagenizado alrededor de los conductos y lobulillos atróficos , que pueden ser bilaterales y detectarse como densidades.

Principalmente se da en mujeres con diabetes tipo 1 ( dependientes de insulina o enfermedad tiroidea)

MASTITIS GRANULOMATOSA (rara)

Se dan tanto por enfermedades granulomatosas sistémicas como infecciones granulomatosas por hongos y bacterias.

Predominan en inmunodeprimidos, adyacentes a cuerpos extraños (prótesis de mama) o perforaciones ornamentales. Ej mastitis granulomatosa tuberculosa.

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LESIONES EPITELIALES BENIGNAS Las lesiones mamarias se pueden dividir en tres grupos dependiendo del riesgo de cáncer:

ENFERMEDADES MAMARIAS PROLIFERATIVAS

SIN ATIPIA

HIPERPLASIA EPITELIAL producida por la presencia de dos capas de células tanto luminales como mioepiteliales que llenas y distienden los conductos y lobulillos.

ADENOSIS ESCLEROSANTE los acinos por conducto terminal se multiplican y se comprimen y distorsionados y dilatados. Las células mioepiteliales predominan.

LESIÓN ESCLEROSANTE COMPLEJA Presenta un nido central de glándulas atrapadas en un estroma hialinizado con proyecciones radiales larga en el estroma.

PAPILOMAS se componen de múltiples ejes fibrovascular ramificados cada uno de ellos con un área central de tejido conjuntivo tapizado por células luminales mioepiteliales. El crecimiento se produce dentro de un conducto dilatado. TenemosPapilomas ductales grandes solitarios hallados en los senos galactóforos del pezón. Productores de telorrea que al experimentar torsión se infartan y originan telorrea sanguinolenta.Papilomas ductales pequeños múltiples hallados a mayor profundidad dentro de los conductos.

LESIONES EPITELIALES BENIGNAS

ALTERACIÓN NO PROLIFERATIVA

(FIBROQUÍSTICA)

QUISTES FIBROSIS ADENOSIS

ENFERMEDAD PROLIFERATIVA

SIN ATIPIA CON ATIPIA

Clínica: nódulos

Rx: mama densa con quistes

Mayor riesgo de cáncer de mama

Por dilatación y estiramiento de los lobulillos, pueden unirse y formar más grandes

Calcificaciones comunes

Alarma: quiste solitario + firme

Por la inflamación crónica del quiste roto

Aumento del número de acinos por lobulillo pero no distorsionados

Embarazo: normal, el resto es anormal

Hiperplasia epitelial

Adenosis esclerosante

Lesión esclerosante compleja

papilomas

Hiperplasia ductal atípica

Hiperplasia lobulillar atípica

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CON ATIPIA HIPERPLASIA DUCTAL ATÍPICA parecida al

Carcinoma ductal in situ (con ganancia y pérdida genética adquirida) consiste en una proliferación monomorfa de células dispuesta regularmente a veces con espacios cribiformes. Se diferencian de los CDIS por su extensión limitada y rellena los conductos de forma parcial.

HIPERPLASIA LOBULILLAR ATÍPICA Proliferación idéntica a la del carcinoma lobulillar in situ pero no llenan ni distienden más del 50 % de los acinos dentro de un lobulillo. También puede afectar a conductos contiguos en la que las células lobulillares atípicas están situadas entre la membrana basal ductal y las células epiteliales ductales normales supraadyacentes.

SIGNIFICADO CLÍNICO DE LOS CAMBIOS EPITELIALES BENIGNOSLa reducción del riesgo se puede obtener mediante mastectomía profiláctica bilateral o tratamiento con estrogenolíticos.

CARCINOMA DE MAMA (Neoplasia maligna no cutánea más frecuente)

La mayoría de los carcinomas son positivos para receptores de estrógenos (RE) .Entre los tumores negativos para RE muchos pertenecen a un grupo llamado – similar al basal - .

INCIDENCIA

SEXOEDADEDAD DE LA MENARQUIA ( < 11a)EDAD DEL PRIMER PARTO(< 20 a)FAMILIARES DE 1 GRADO CON CAHIPERPLASIA ATÍPICARAZA / ETNIA (blancas no hispanas)EXPOSICIÓN A ESTRÓGENOS DENSIDAD MAMARIAEXPOSICIÓN A LA RADIACIÓN CARCINOMA DE LA MAMA CONTRALATERAL DE MAMA O ENDOMETRIOGEOGRAFÍA (USA- Europa) DIETA(alcohol - estrógenos - bajo s folatos)OBESIDAD EJERCICIOLACTANCIA BAJATOXINAS MEDIOAMBIENTALES TABACO

FACTORES DE RIESGO

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ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO

la herencia de uno o varios genes de susceptibilidad es la causa principal de aproximadamente 12% de los cánceres de mama.

Las mutaciones de los genes BRCA 1 Y BRCA2 son las principales mutaciones únicas y producen alrededor del 3% de todos los cánceres de mama, además de aumentar el riesgo de padecer otros cánceres epiteliales (próstata, páncreas)

BRCA1 carcinoma ovárico mayor riesgo. Produce un cáncer mamario poco diferenciado, patrón de crecimiento sincitial, márgenes compresivos y respuesta linfocítica, RE negativo ni sobrexpresión HER2/ neu.

BRCA2 carcinoma ovárico menor riesgo, cáncer de mama en hombres. En mama producen un cáncer poco diferenciado RE positivo

La Penetrancia porcentaje de portadores que desarrollan cáncer de mama, varía entre 30 – 90 %.

Es importante detectar esta mutación principalmente en con antecedentes familiares importantes, judíos asquenazíes a pesar de que se dificulta por los polimorfismos sin consecuencias.

P53 Sx Li – Fraumeni PTEN Sx Cowden LKBI / STK 11 Sx Peutz Jeghers ATM Ataxia Telangiectasia

CÁNCER DE MAMA ESPORÁDICO

Principalmente se relaciona con la exposición a hormonas: sexo, edad de la menarquia y menopausia, historia reproductiva, lactancia y estrógenos exógenos.

Su incidencia principal se da en posmenopáusicas y son RE positivos.

Los metabolitos estrogénicos pueden causar mutaciones o generar radicales libres dañinos para el ADN.

ETIOLOGÍA

CÁNCER DE MAMA HEREDITARIOCÁNCER ESPORÁDICO

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CARCINOGENIA Y PROGRESIÓN TUMORAL

CLASIFICACIÓN DEL CARCINOMA DE MAMA

Todos los carcinomas se originan en las células de los lobulillos de conductos terminales pero aún persiste la división lobulillar y ductal.

CAMBIOS EPIGENÉTICOS Y GENÉTICOS

CAMBIOS PROLIFERATIVOS

(MÁS MITOSIS MENOS

APOPTOSIS)

PÉRDIDA DE HETEROCIGOSIDA

D

INESTABILIDAD DEL ADN

INMORTALIDAD CELULAR

NEOANGIOGENIA

CARCINOMAS IN SITU

CARCINOMA DUCTAL IN SITU (CDIS - INTRADUCTAL)

COMEDOCARCINOMA

SOLIDO

CRIBIDORME

PAPILAR

MICROPAPILAR

CARCINOMA DUCTAL INVASIVO

Por invasión de la membrana basal de 0,1 cm

CARCINOMA LOBULILLAR IN SITU (CLIS) JÓVENES - PÉRDIDA DE E CADHERINA

CARCINOMA INVASIVO ( INFILTRANTE) METÁTASIS GANGLIONAR - LINFEDEMA

CARCINOMA INVASIVO SIN TIPO ESPECIAL ( STE- DUCTAL INVASIVO) (70 - 80 % ) FIRMES , DUROS , BORDE IRREGULAR - SONIDO ARENOSO

CARCINOMA LOBULILLAR INVASIVO BILATERALES - MASA PALPABLE O DENSIDAD CON BORDES IRREGULARES DIFICILES A LA PALPACIÓN

CARCINOMA MEDULAR

60 A- MASA BIEN DEFINIDA CARNOSA Y FLEXIBLE.

CARCINOMA MUCINOSO ( COLOIDE)

71 A - BLANDO, GOMOSO , GELATINOSO

CARCINOMA TUBULAR 40 - 50 A - POCO FRECUENTES -MULTIFOCALES -BILATERALES

CARCINOMA PAPILAR INVASIVO RARO - RE POSITIVO - PRONÓSTICO FAVORABLE

CARCINOMA METAPLÁSICO SUPER RARO , COMPRENDE LOS CARCINOMAS PRODUCTORES DE MATRIZ , ESCAMOSOS Y CON UN COMPONENTE FUSOCELULAR PROMINENTE.

Neoplasia maligna limitada a la membrana basal. Generalmente son unilaterales y con un solo foco

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CARCINOMA DUCTAL IN SITU

COMEDOCARCINOMA Presenta láminas sólidas de células pleomorfas con núcleos hipercromáticos y áreas centrales de necrosis, cuyas membranas necróticas se calcifican comúnmente.

CRIBIFORME los espacios intraepiteliales se distribuyen como moles para galletas, llenando por completo los espacios afectados.

PAPILAR crece en espacios a lo largo de los fibrovasculares que en los casos típicos carecen de la capa normal de células mioepiteliales

MICROPAPILAR produce protrusiones bulbosas sin un eje fibrovascular

ENFERMEDAD DE PAGET erupción eritematosa unilateral con una costra escamosa. Con frecuente prurito similar a un eccema. Las células malignas de Paget se extienden desde el CDIS dentro del sistema ductal a la piel sin cruzar la membrana basal.

el tratamiento de elección para los CDIS es la mastectomía , y os principales factores de riesgo de recidiva son :

1. Grado 2. Tamaño 3. Márgenes

FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS El pronóstico está determinado por el examen anatomopatológico del carcinoma primario y los ganglios linfáticos axilares.

Factores mayores:

1. Que el carcinoma sea invasivo 2. Presencia de metástasis a distancia3. Metástasis ganglionar el estado de los ganglios linfáticos axilares es el factor

pronóstico más importante. Importante la detectar los ganglios centinela.Hay tipos de metástasis:Macrometástasis (> 0,2 cm) Micrometástasis (< 0, 2 cm)

4. Tamaño del tumor segundo más importante. 5. Enfermedad localmente avanzada los que invaden la piel o el músculo esquelético suelen

ser difíciles de tratar quirúrgicamente.6. Carcinoma inflamatorio Pronóstico malo aquellos que producen hinchazón de la

glándula , engrosamiento de la piel por afectación de los linfáticos dérmicos.

Factores menores:

Subtipo histológico Grado histológico Receptores de estrógenos y progesterona HER2/ nu , su sobreexpresión se asocia a menor supervivencia.

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Invasión linfovascular Tasa de proliferación detectando el Ki 67 presente cuando la célula está en mitosis Contenido de ADN , que se determina mediante citometría de flujo determinando la

cantidad de ADN por célula tumoral Respuesta al tratamiento neoadyuvante , es decir como responde a los tratamientos que

se proporciona antes y espués de la cirugía . Perfil de expresión genética

TUMORES ESTROMALES

OTROS TUMORES MALIGNOS DE LA MAMASe pueden originar en:

Piel Glándulas sudoríparas Glándulas sebáceas Folículos pilosos Linfomas

TUMORES ESTROMALES

FIBROADENOMAS

Más comunes ( 20 - 40 a) Múltiples y bilaterales originados en el estroma intralobulillar. Responden a hormonas . Su estroma se hialiniza después de la menopausia y se puede calcificar.

TUMORES FILOIDES Se originan en el estroma intralobulillar ( 60 a) . Su extirpación debe ser con amplios márgenes para evitar recidivas.

LESIONES ESTROMALES BENIGNAS SOLO SE VE AFECTADO EL ESTROMA Y NO EL TEJIDO EPITELIAL ACOMPAÑANTE

TUMORES ESTROMALES MALIGNOS

ANGIOSARCOMA

RABDOMIOSARCOMA

LIPOSARCOMA

LEIOMIOSARCOMA

CONDROSARCOMA

OSTEOSARCOMA