PATOFIZIOLOGIJA MALIGNIH BOLESTI

Dr Milan Ubavić

Osnovna podela tumora

- BENIGNI (DOBROĆUDNI)

- MALIGNI (ZLOĆUDNI) sinonimi KANCER i KARCINOM

Osnovne karakteristike benignih i malignih tumora

1. Karakteristika ćelije

2. Karakteristika rasta ćelije

3. Brzine rasta ćelija

4. Sposobnost metastaziranja

5. Sposobnost za lokalno oštećenje tkiva

6. Efekata koji izazivaju

7. Sposobnosti da izazovu letalan ishod

1. Karakteristika ćelije

- benigni su sastavljeni od dobro diferentovanih ćelija i slične su ćelijama tkiva od koga potiču.

- maligni su sastavljeni od loše diferentovanih ćelija i malo liče na ćelije tkiva od koga potiču

2. Karakteristika rasta ćelija

- benigni rastu ekspanzivno i obično su u vezivnoj kapsuli i odvojeni od okolnog zdravog tkiva.

- maligni rastu infiltrativno i razaraju okolno zdravo tkivo.

3. Brzine rasta ćelija

- benigni rastu obično sporo

- maligni rastu obično brzo a brzina zavisi od stepena diferentovanosti.

Manje diferentovani - brže rastu.

4.Sposobnost metastazirananja

- benigni ne metastaziraju

- maligni metastaziraju

5.Sposobnost za lokalno oštećenje tkiva

- benigni obično ne prave problem okolnom tkivu osim ako su u lumenu creva ili kičmenog stuba ili mozga pa pritiskaju okolne strukture.

- maligni dovode do oštećenja tkiva

6.EFEKATA KOJI IZAZIVAJU

- benigni obično ne dovode do opštih poremećaja, osim paraneoplastičnih, koji luče hormone.

- maligni dovode do sistemskog propadanja organizma: kaheksije, anemije…

7.SPOSOBNOSTI DA IZAZOVU LETALNI ISHOD

- benigni obično ne dovode do letalnog ishoda osim ako nisu lokalizovani tako da pritiskaju vitalne organe pa ugrožavaju vitalne funkcije organizma.

- maligni obično dovode do letalnog ishoda.

Etiologija i patogeneza maligne transformacije

ETIOLOŠKI FAKTORI se u onkologiji nazivaju KARCINOGENI i dele se na:

HEMIJSKE KARCINOGENE

FIZIČKE KARCINOGENE

BIOLOŠKE KARCINOGENE

PATOGENEZA nastanka malignih bolesti se zove KARCINOGENEZA ili ONKOGENEZA.

Karcinogeneza je relativno dug proces sa periodom latencije (pauze) i ide u dve faze:

I faza INICIJACIJA

INICIJATOR je supstanca koja uđe u organizam u malim količinama i izazove izvesne – manje transformacije ćelije ali ne i razvoj maligne neoplazme. Tu prvo, dolazi do oštećenja DNA koja još uvek može biti popravljena, ali ako se ne desi popravak, dolazi do „deobe pogođene ćelije“ sa nastalom mutacijom u daljim deobama.

II faza PROMOCIJA

PROMOTOR nema direktno kancerogeno svojstvo nego on podstiče dejstvo Inicijatora i indukuje dalji razvoj maligne neoplazije. On skraćuje vreme od početka delovanja kancerogene materije do maligne transformacije.

Promotori mogu biti hemijske materije ali i poremećaj lučenja hormona, neadekvatna ishrana i sl.

Brojne su kancerogene materije koje izazivaju nastanak maligne transformacije: čađ i katran, duvanski dim, aromatski amini, arsen, benzen, anabolički steroidi, kontraceptivna sredstva, aflatoksin…

3. BIOLOŠKA KARCINOGENEZA

To je proces maligne transformacije ćelije koji nastaje kao posledica aktivacije određenih delova ćelijskog genoma. Najčešće nastaje u sklopu infekcije virusima - ONKOGENIM VIRUSIMA. Oni poseduju aktivacijske činioce (virusni onkogen = v-onc.) koji mogu ući u ćeliju u toku virusne infekcije.

U zdravoj ćeliji se oni nalaze kao PROTOONKOGENI. Oni mogu neprimetno da aktiviraju gene koji normalno ulaze u genom ćelije i podstiču njen ciklus ili pak da inaktiviraju gene sa suprotnim učinkom tzv ANTIONKOGENE.

DNK virusi

Za samo mali broj virusa je dokazana maligna alteracija ćelija:

Epštajn - Barov virus se vezuje za nastanak limfoma

Virus hepatitisa B za hepatocelularni karcinom

Humani papiloma virus za karcinom grlića materice

HTLV 1 i 2 za nastanak leukemije.

Opšta svojstva maligne ćelije

1. Gubitak KONTAKTNE INHIBICIJE (sposobnost prestanka rasta ćelija kada ona dođe u kontakt sa drugom ćelijom)

2. Gubitak KOHEZIVNOSTI i ADHEZIVNOSTI (sposobnost ćelije da ostanu međusobno vezane, tako da dolazi do odvajanja ćelija sa površine tumora)

3. SMANJENA ĆELIJSKA KOMUNIKACIJA (poremećaj dovodi do problema u prenosu membranskih signala i sl)

4. SINTEZA RAZGRADNIH ENZIMA koji omogućavaju intenzivan rast tumora i metastaziranje.

5. SVOJSTVO BESMRTNOSTI

Genski poremećaji

Pojava belančevina koje se normalno ne sintetišu u odraslih osoba nego samo u toku fetalnog života - fetalni izoenzimi koji su jačeg dejstva. To su onkofetalni Ag (AFP i CEA).

Pojava belančevina koje se normalno ne sintetišu u tkivu u kojem je tumor nastao – sinteza tumorskih Ag ili tumorskih markera, koji se koriste u dijagnostici rasta i razvoja tumora ali NISU PATOGNOMONIČNI odnosno NISU APSOLUTNI DOKAZ TUMORSKOG RASTA.

Pojava belančevina koje se normalno nalaze u normalnim ćelijama uz gubitak hormonskih receptora, adhezijskih molekula i sl.

Metabolički poremećaj

Tumor je u metaboličkoj prednosti nad tkivom domaćina, povećava se katabolička aktivnost a smanjuje anabolička jer tumorsko tkivo troši velike količine azota.

Povećana je potrošnja glukoze u ćelijama tumora i to anaerobnim putem. Ove ćelije pokazuju „glad za glukozom“.

Nastanku hipoglikemije doprinosi i pojava paraneoplastičnih formacija koje luče insulin i peptide slične insulinu.

Snižava se i koncentracija glikogena u jetri i mišićima.

Povećana je potrošnja slobodnih masnih kiselina i iskorišćavanje zaliha u situacijama kada nema dovoljno glukoze.

Neoplazmatska kaheksija kao posledica:

- Pothranjenosti zbog nemogućnosti uzimanja hrane, gubitka apetita, neracionalne potrošnje glukoze i aminokiselina u tumoru

- Intoksikacije raspadnim produktima tumora

- Infekcije i ležanja - Povećanja telesne temperature - Sklonost ka tromboemboliji.

ODNOS TUMORA I DOMAĆINA

Rast tumora se sastoji od niza vremenski povezanih događaja:

1.TRANSFORMACIJA NORMALNE ĆELIJE U MALIGNU

Normalno u svakom tkivu postoji dinamička ravnoteža između nastajanja novih i umiranja starih ćelija, koji se ostvaruje putem negativne povratne sprege uz dejstvo faktora rasta i ćelijskog kontakta.

2.UMNOŽAVANJE I RAST MALIGNE ĆELIJE U tumorskom rastu, ćelije se stvaraju skoro kao

i normalne ali je njihov gubitak manji nego normalno tako da se masa ćelija stalno povećava i samim tim raste masa tumora. Za maligne ćelije je karakteristično da imaju poremećaj gena koji reguliše apoptozu i postoji inhibicija programirane smrti ćelija.

3.ODVAJANJE TUMORSKIH ĆELIJA i NASTANAK METASTAZA

Kada postoje pogodni uslovi, tumorske ćelije se umnožavaju, šire u okolno tkivo, prodiru u krv (hematogeno) i limfu (limfogeno) ili tkivima (perkontinuitatem) i daju lokalne i/ili udaljene metastaze.

Različita je učestalost metastaziranja u organe:

manje u srce, kožu i skeletne mišiće a

više u jetru, pluća i limfne čvorove.

4.INVAZIJA U MEĐUĆELIJSKI MATRIKS

5. ANGIOGENEZA je stvaranje sopstevene mreže krvnih sudova. Tumori veći od 2mm ne mogu difuzijom uzimati hranljive materije i kiseonik pa im je potrebna sopstvena mreža krvnih sudova. Zavisna je od delovanja podsticajnih (angiogenih) i potiskujućih (angiostatskih) činioca.

Nove krvne žile izrastaju iz kapilara i venula.

6. RAST TUMORSKE MASE -ekspanzivan za benigne tumore. To je koncentrično

povećanje tumorske mase, koji je od zdravog tkiva odvojen vezivnim omotačem koji sprečava rasipanje tumorskih ćelija i ograničava tumorski rast. Pri takvom rastu benignih tumora, zdrave ćelije bivaju potisnute u stranu i atrofiraju.

-invazivan i infiltrativan za maligne tumore, tumorske ćelije prožimaju zdravo tkivo pa je granica između ovih tkiva nejasna. Okolno tkivo biva razoreno malignim ćelijama. Maligno tkivo ispušta izdanke koji luče proteaze i razgradjuju belančevine međućelijskog matriksa i bazalnih membrana te ulaze u okolinu i to je infiltrativan rast. U kapilarima adheriraju endotel i invazivno ulaze u kapilare (intravazacija).

7.LOKALNI EFEKTI TUMORSKOG RASTA su posledica tumorskog rasta i metastatskih promena. Neposredno razaranje tkiva uzrokovanu rastom tumora i njegovim mehaničkim pritiskom dovodi do gubitka odgovarajuće funkcije organa u kojem se nalazi.

8.SISTEMSKI METABOLIČKI EFEKTI nastaju zbog neadekvatne raspodele životno važnih metabolita i hranljivih materija između tumora i zdravog tkiva u korist tumora, zbog smanjenja osetljivosti ciljnih tkiva na hormone odnosno zbog poremećaja lučenja pojedinih hormona.

9.ODNOS TUMORA I IMUNOLOŠKOG SISTEMA DOMAĆINA

Maligno transformisane ćelije produkuju TUMORSKE ANTIGENE, koji omogućavaju imunološko razlikovanje maligne od normalne ćelije. Svi oni su tumor specifični i nepoznati su imunološkom sistemu pa pokreću imunološki odgovor sa ciljem uništenja maligno izmenjenih ćelija.

Međutim, maligne ćelije mogu izbeći imunološki odgovor i nastaviti svoj rast i izazvati pojavu maligne neoplazije.

Dve grupe antigena:

Tumor specifični, koji se nalaze samo na tumorskim ćelijama

Tumor asocirani, se mogu nalaziti i na normalnim ćelijama u nekim fazama diferencijacije. Tu pripadaju onkofetalni Ag (AFP i CEA) koji se normalno nalaze u embriogenezi a vrlo malo u tkivu odrasle osobe.

10.Razvoj paraneoplastičnog sindroma je zbirni naziv za skup različitih poremećaja

koji su prisutni kod uznapredovane maligne neoplazije.

- gubitak mišićne mase i potpune iscrpljenosti masnih rezervi – kancerska kaheksija. Ona nastaje kao posledica različitih metaboličkih i hormonskih poremećaja kao i lučenja citokina: TNF alfa, IL 1 i IL6.

-malnutricija kao posledica otežanog gutanja i malapsorbcije ili lokalizacije tumora u blizini centra za glad i sitost ili je pak pojačano lučenje serotonina od strane tumorskih ćelija, koji utiče na iste centre

promene u krvi zahvataju sve loze zbog infiltracije koštane srži malignim ćelijama i potiskivanjem normalne hematopoeze.

- Anemije zbog krvarenja i zbog poremećaja u sazrevanju eritrocita kao i skraćenog veka eritrocita.Eritrocitoza se javlja ređe u tumorima bubrega i jetre a nastaje zbog pojačanog lučenja eritropoetina ili pak zbog njegove smanjene inaktivacije kod oštećenja jetre.

- Krvarenja nastaju zbog smanjenog broja trombocita ili povećane potrošnje ili skraćenog veka.

- Poremećaj koagulacije nastaje kao sklonost ka krvarenju ili kao sklonost ka učestalim tromboembolijama. To se javlja kod adenokarcinoma, limfoma i akutnih leukoza

-febrilnost, ne samo kao posledica čestih infekcija već i dejstvom endogenog pirogena koje produkuju neke tumorske ćelije.

ektopično lučenje hormona što je karakteristika tumora neendokrinog porekla koji dobiju sposobnost da luče hormone ili hormonima slične supstance.

-hipoglikemija zbog povećane potrošnje glukoze od strane tumora, poremećaja glikoneogeneze ili zbog lučenja insulinu slične supstance.

-hiperkalcemija nastaje zbog promena na kostima

-hipeurikemija nastaje zbog ubrzanog stvaranja i razgradnje tumorskih ćelija i raspadanja nukleoproteina.

-poremećaj acidobaznog statusa se ispoljava u obliku metaboličke acidoze, zbog povećane produkcije laktata od strane tumorskih ćelija zbog predominacije anaerobne glikolize.

-razni drugi simptomi zavisno od lokalizacije primarnog tumora i raširenosti u organizmu-metastaza, neurološki, imunološki,dermatološki, promene u mišićima i td.

Podela na primarne i sekundarne

PRIMARNI markeri su proizvodi malignih ćelija. Međutim, ponekad i zdrave ćelije mogu ih proizvoditi u zapaljenjima i dejstvom nekih hemikalija. To spadaju:

AFP, CEA, CA 19-9, CA-15-3 i dr.

SEKUNDARNI markeri su proizvodi zdravih ćelija stim da u uslovima maligne transformacije dolazi do njihove pojačane produkcije ili maligni proces indukuje njihovu ektopičnu produkciju. Tu spadaju:

beta 2 mikroglobulin, HCG, Kalcitonin, Tireoglobulin, Feritin, LDH, gama GT i dr.

Značaj tumorskih markera

U DIJAGNOSTICI jer njihovo značajno

povećanje ukazuje na prisustvo maligne neoplazije.

U DIFERENCIJACIJI MALIGNIH OD BENIGNIH pri čemu treba imati u vidu da postoje tumori koji ne produkuju tumorske markere.

U OCENI PROŠIRENOSTI TUMORA jer u početku bolesti su i vrednosti markera niže da bi napredovanjem procesa došlo do značajnijeg porasta vrednosti.

U PROGNOSTIČKE SVRHE jer je u slučaju malignog tumora sa niskim vrednostima ili bez, period recidiva i samo preživljavanje je duže u odnosu na slučajeve sa visokim nivoima markera.

U OTKRIVANJU RECIDIVA I METASTAZA jer tumori koji imaju visoke vrednosti su tumori koji su agresivniji i ranije metastaziraju u odnosu na one koji imaju manje vrednosti tumorskih markera.

U PRAĆENJU EFEKTA PRIMENJENE TERAPIJE posle hemoterapije, zračenja ili operativnog odstranjenja, praćenje vrednosti ima velikog značaja. Pad vrednosti je znak uspešnosti terapije.

Dijagnostiku, uvek treba započeti sa osnovnim laboratorijskim nalazima, KKS= leukocitoza sa neutrofilijom, anemija, SE = ubrzana, Fibrinogen=povećan, Elektroforeza: hiper alfa i hipergama globulinemija, LDH, ALP povišeni, razni poremećaji koncentracije hormona.

Tome dodati i markere za organe gde se očekuju promene. Još bolje je kombinovati dva i više markera npr CEA i CA 19-9, CA 125 i HE4 i sl.

Vrste tumorskih markera

ALFA-FETOPROTEIN (AFP) je glikoprotein koji se normalno sintetiše u žumančanoj kesici i delimično u želucu i jetri fetusa tokom intrauterinog života. U krvi zdravih odraslih osoba je prisutan samo u minimalnim količinama ili ga uopšte nema.

Porast vrednosti: PRIMARNI KARCINOM JETRE, EMBRIONALNI TUMORI TESTISA - TERATOMI,TUMORI OVARIJUMA I UTERUSA.

2.Karcinoembrionski antigen (CEA)

Normalno se stvara u tkivima fetusa pa je prisutan u fetalnoj krvi. Nakon rođenja moguće su manje količine i normalno, uz napomenu da su kod pušača nešto veće vrednosti. Veliki broj malignih tumora produkuje CEA i on se najčešće koristi u praćenju efekta terapije i pojave metastaza.

Pozitivne su vrednosti u: MALIGNITETIMA PANKREASA, BILIJARNOG TRAKTA, KOLONA, SEKUNDARNI TUMORI JETRE, neki histološki oblici (anaplastični i medularni) ŠTITASTE ŽLEZDE, METASTAZIRANJE TUMORA. Posebna je uloga u postoperativnom praćenju bolesnika nakon operacije malignih tumora gastrointenstinalnog trakta. Nakon operacije obično dolazi do pada vrednosti a ukoliko dođe do metastaziranja, ponovo se povećavaju vrednosti.

3. BETA-HORIONSKI GONADOTROPIN (BETA HCG) Normalno se sintetiše u placenti od 8 dana trudnoće

pa je i MARKER TRUDNOĆE. Povišene vrednosti: HORIOKARCINOM, MALIGNI

TUMORI TESTISA I OVARIJUMA, TERATOMI TESTISA.

4. PROSTATA SPECIFIČAN ANTIGEN (PSA) Normalno se sintetiše u epitelnim ćelijama prostate i

izlučuje se u semenu tečnost. Povišene vrednosti: KARCINOM PROSTATE mada

može da bude povećan i TUMORIMA DOJKE, PLUĆA, KOLONA, OVARIJUMA, JETRE, BUBREGA I NADBUBREGA ali se ne koristi u rutinskoj dijagnostici osim u karcinomu prostate jer ima visoku senzitivnost i specifičnost u odnosu na druge markere.

5. SLOBODNI PSA I ODNOS SLOBODNOG I UKUPNOG PSA

U cilju bolje i kvalitetnije dijagnostike i diferencijalne dijagnostike BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE I KARCINOMA PROSTATE koristi se ovaj marker.

Ukoliko je vrednost Indeksa manji od 0,14 - 0,16 dijagnoza se sa velikom verovatnoćom može postaviti u pravcu karcinoma a ako je veća vrednost, u pravcu benigne hiperplazije prostate.

6. SENZITIV PSA (SPSA) Posebno je osetljiv marker koji se koristi u post-

operativnim stanjima kada se prati efekat operativnog odstranjenja prostate. U slučaju recidiva, dolazi do porasta SPSA, mnogo pre nego ukupnog PSA te je moguće primeniti druge metode lečenja.

7. TIREOGLOBULIN Proizvod je štitaste žlezde koji se normalno zadržava u

njoj i normalno se u malim količinama nalazi u krvi. Ukoliko maligni tumor naruši strukturu žlezde, dolazi do njegovog povećanja u krvi. Povišene vrednosti: dobro diferentovan KARCINOM ŠTITASTE ŽLEZDE.

8. BETA 2 MIKROGLOBULIN Normalno ga stvaraju sve ćelije sa jedrom a posebno u

velikoj količini limfociti. Kod zdravih osoba je prisutna određena količina ali se u slučaju oštećenja funkcije bubrega, povećava.

Korisiti se u proceni prognoze i praćenja terapije kod malignih oboljenja hematopoeznih organa: MALIGNI LIMFOMI, HRONIČNA LIMFOCITANA LEUKOZA, MULTIPLI MIJELOM. Može biti povećan i u bakterijskim i virusnim ZAPALJENJIMA, OBOLJENJIMA JETRE I BUBREGA kada je lažno pozitivan.

9. CA 19-9, Nalazi se u ćelijama tumora gastrointenstinalnog trakta: KARCINOMA PANKREASA I BILIJARNOG TRAKTA. Kod OBOLJENJA JETRE može dati lažno povišene vrednosti.

10. CA 125, Stvara se u ADENOKARCINOMU OVARIJUMA

11. HE4, marker kod ADENOKARCINOMA OVARIJUMA, kao pouzdaniji marker od CA 125, za dijagnostiku i praćenje posleterapijskog toka bolesti. Radi se INDEX HE4 I CA 125.

12. CA 15-3, marker u dijagnostici KARCINOMA DOJKE

13. CA 50, marker KARCINOMA GASTROINTESTINALNOG TRAKTA

14. CYFRA 21-1 se javlja kod ćelijskog izumiranja ili nekontrolisanog rasta epitelnih ćelija. Marker je (nemikrocelularnog) KARCINOMA PLUĆA (koji čini oko 75% svih Ca pluća), ali se nalazi i kao lažno pozitivan kod endotrahealne intubacije i traume pluća. Poluživot mu je kratak pa može biti i lažno sniženih vrednosti.

15. NSE, se stavara u NEUROENDOKRINIM TUMORIMA kao što je mikrocelularni KARCINOM PLUĆA, NEUROBLASTOM, KARCINOIDNI TUMOR. Moguće ga je naći i u MEDULARNOM KARCINOMU ŠTITASTE ŽLEZDE, MELANOMU, TUMORU ENDOKRINOG PANKREASA.

Slabe je osetljivosti pa se ne koristi u ranoj dijagnostici.

16. PROTEIN S 100 se normalno nalazi na ćelijama poreklom iz nervnog grebena (Švanove ćelije, melanociti, hondrociti, adipociti, makrofagima, Langerhansovim ćelijama, keranocitima). Povišene vrednosti kod: MELANOMA, ŠVANOMA, NEUROFIBROMA, HISTIOCITOMA, SARKOMA.

17. TATI (tumor associated trypsin inhibitor), koristi se kao marker KARCINOMA GRLIĆA MATERICE, JAJNIKA, BEŠIKE I BUBREGA. Može biti lažno pozitivan kod RENALNE DISFUNKCIJE I DIJALIZIRANIH PACIJENATA. Uz CA 125, HE4 koristi se za diferencijaciju malignih i benignih tumora OVARIJUMA.

18. UBC je marker KARCINOMA MOKRAĆNE BEŠIKE koji se određuje iz prvog jutarnjeg urina. Koristi se za dijagnostiku i praćenje terapije

19. TPA (TKIVNI POLIPEPTIDNI ANTIGEN) nije specifičan marker jer se povišene vrednosti javljaju kod KARCINOMA BEŠIKE I DOJKE. Može se javiti i kod: HEPATITISA, CIROZE JETRE, DIJABETESA, HOLECISTE.

20. HROMOGRANIN A je marker neoplazmi endokrinih žlezda: hipofize, nadbubrega, paratitireoidne žlezde, tireoidne žlezde..

Povišene vrednosti se sreću kod: KARCINOIDA, FEOHROMOCITOMA, NEUROBLASTOMA, MEDULARNI KARCINOM ŠTITNE ŽLEZDE, NEKI TUMORI HIPOFIZE i koristi se za praćenje terapije.

Problem je što neki lekovi (inhibitori protonske pumpe-omeprazol npr) dovodi do lažno povišenih vrednosti.

Povećanje se može dobiti i kod: INSUFICIJENCIJE JETRE, SRCA, BUBREGA, PERNICIOZNE ANEMIJE, ATROFIČNOG GASTRITISA, ULKUSA, ZAPALJENJA CREVA, REUMATOIDNOG ARTRITISA, TUMORA PROSTATE, HIPERTENZIJE,DIJABETESA.Na vrednosti utiču i hemoliza i lipemija.