Particularité de la

recherche clinique en

cancérologie

Dr Dominique GENET

La recherche clinique en cancérologie

Pourquoi les essais thérapeutiques ? Mieux comprendre le cancers et leur histoire naturelle (mécanisme)

Eviter la subjectivité de l’évaluation

Prouver l’efficacité des traitements

Sur 10000 molécules :

20 parviendront au stade des essais cliniques

1 seule aura une AMM

15 ans pour le développement

Définition

Expérimentation médicale : mise en place de procédures

d’études sur un groupe de sujets avec utilisation de

témoins dans le but d’accroitre nos connaissances

En cancérologie

Pas d’essai sur le sujet sain

Absence possible de témoins

Nouveau traitement comparé au traitement de référence

But d’un traitement anticancéreux

Survie/Efficacité

Qualité de vie

Toxicité

Coût

Recherche clinique en

cancérologie

Evaluer les nouveaux traitements

En association avec d’autres traitements

Façon d’administrer les traitements

Nouvelles techniques

Indispensable

Progresser les traitements

La prise en charge des patients

Recherche interventionnelle

Participation de la personne (quelque soit l’intervention)

Recherche non interventionnelle

Observation, analyse des données existantes

Essais cliniques en cancérologie

Différentes phases

Essais cliniques en cancérologie

Phase préclinique:

expérimentation in vitro et animale

Tester la qualité du traitement

Efficacité et le mode d’action (pharmacologie)

Nocivité (toxicologie)

Essais phase I

Objectif principal : tolérance Dose tolérable maximale

Selon un schéma précis

Objectifs secondaires

« Meilleur » schéma d’utilisation pour la phase II

Type de toxicité pour ce schéma

Pharmacologie

Interactions possibles

Observation d’une éventuelle activité (4%)

Centres agréés spécifiquement

Phase I : particularités en cancérologie

Phase I :

Pas de sujets sains : épuisement des différentes thérapeutiques

Petits nombre de patients (10 à 40)

Tous type de cancers

Bon état général des patients, clinique et biologique

Phase II : particularités en cancérologie

Objectif : efficacité du traitement

Sélection d’une molécule pour la tester en phase III

Rejet des molécules inefficaces

Evaluer les niveaux d’efficacité

Recherche du schéma optimal

Poursuite de l’évaluation de la toxicité

Etudes pharmacologiques (dosages sanguins)

Essai avec bénéfice individuel direct

Phase II : particularités en cancérologie

Méthodologie Définition de schéma d’administration (à partir des données de la phase I)

Posologie

Modalités d’administration

Durée

Mono ou poly traitement

Définition de la maladie Localisation

Type de cellules

Définition des objectifs statistiques Niveau d’efficacité

Nombre de patients (peu élevé en général, 40-60)

Phase II : particularités en cancérologie

Critère de mesure :

« Réponse de la tumeur au traitement »

Critères précis (RECIST) et reproductibles

Phase III

Objectifs

- Confirmer l’efficacité d’une thérapeutique

- Comparaison avec un traitement de référence

- AMM

- « Survie » globale ou sans récidive

- Qualité de vie

♦ les essais « de différence » : montrer une efficacité supérieure à celle du traitement standard

♦ les essais d’équivalence : avantage en termes de toxicité ou de coût qualité

Phase III : particularités en cancérologie

Méthodologie Sélection des patients

Localisation et type de maladie identique

Même stade de maladie

Etat clinique identique

Critères biologiques très « normés »

Grand nombre de patients

Randomisation (tirage au sort)

Phase IV

Objectif : toxicité à long terme

Méthodologie

Après l’AMM

Détermination des effets tardifs/rares

Peut être rétrospective ou prospective

Obligation des médecins de déclarer les effets

secondaires inattendus (pharmacovigilance)

Critères de toxicité CTC-NCI

Phases I, II et III

Gastro-intestinale

Neurologie

Hématologie

Infection et

neutropénie fébrile

Rénale

Toxicité générale

Auditive/Visuelle

Cardiovasculaire

Douleurs

Dermatologie/Cutanée

Oculaire

Pulmonaire

Hépatique

Génito-urinaire

Critères de toxicité CTC-NCI

Hématologie

Toxicité grade 0 grade 1 grade 2 grade 3 grade 4

Hémoglobine

(g/dl) 0 < LIN – 10.0 8.0 - < 10.0 6.5 - < 8.0 < 6.5

Neutrophiles/

Granulocytes

(109/l)

0 ≥ 1.5 - < 2.0 ≥ 1.0 - < 1.5 ≥ 0.5 - < 1.0 < 0.5

Créatinine LN > LSN – 1.5 X LSN > 1.5 – 3 X LSN > 3.0 – 6.0 LSN > 6 X LSN

Plaquettes

(109/l) 0 < LIN - ≥ 75.0 ≥ 50.0 - < 75.0 ≥ 10.0 - < 50.0 < 10.0

Qualité de vie Toutes les phases essais thérapeutiques…

Premier Test : Karnofsky; Cancer 1948

Primordial dans le choix et l’évaluation des traitements

Concept complexe, subjectif et multidimensionnel, pas

de définition unanime

Définie par l’OMS comme un état de bien-être physique,

psychologique et sociale

Domaines principaux de la qualité de vie

Bien-être physique :

autonomie, capacité

physique

Inconfort somatique :

symptômes liés aux

traitements ou à la

maladie

Etat psychologique :

émotion, anxiété,

dépression

Problèmes

relationnels,

sociaux et

familiaux

« Coping » : image du

corps, image de soi

Vie spirituelle

QDV

Echelle de Karnofsky : Activité et autonomie physique

10 : activité intense sans difficultés

9 : activité normale avec gêne fonctionnelle modérée

8 : activité réduite

7 : activité normale sans aide mais effort physique impossible

6 : activité physique restreinte aux besoins personnels

5 : activité minime avec aide occasionnelle

4 : aide permanente

3 : alitement fréquent, incapacité sévère nécessitant hospitalisation

2 : grabataire, hospitalisation et traitement symptomatique

1 : moribond

0 : décès

Indice de performance de l’OMS : autonomie et état physique

0 : capable d’une activité identique à celle précédant la

maladie sans aucune restriction

1 : activité physique diminuée mais ambulatoire et capable de mener un travail

2 : ambulatoire et capable de prendre soin de soi, incapable de travailler. Alité moins de 50 % de son temps.

3 : capable seulement de quelques soins. Alité ou en chaise plus de 50 % du temps.

4 : incapable de prendre soin de lui-même. Alité ou en chaise en permanence.

5 : décès

Tests spécifiques de mesure de la qualité de vie

FLIC : Functionnal Living Index Cancer Schipper et al ; J Clin Oncol 1984

LASA : Linear Analogue Self-Assessment Priestman et al; Lancet 1976

QDV-Q Schraub et al; New York : Raven Press 1987

PVQS : Profil de la qualité de vie subjective

Gerin et al; Therapie 1991

QLQ-C30 de l’EORTC Neil et al; Cancer 1991

TWIST : Time Without Symptoms of Disease and Toxicity

Gelber et al; Biometrics 1989

QLQ-C30 de l’EORTC Neil et al; Cancer 1991

Au cours de la semaine passée :

- 28 questions

- réponse : pas du tout, un peu, assez, beaucoup, de 1 à 4

Evaluation de l’état physique globale :

de 1 = très mauvais à 7 = excellent

Evaluation de la qualité de vie globale

de 1 = très mauvais à 7 = excellent

Score de 0 à 100

Le plus grand score indique la meilleure qualité de vie

Qualité de vie EORTC QLQ C30

Evaluation de la qualité de vie dans les essais de

phase III (2)

LV5FU2 vs FOLFOX4

Pas de différence entre les

2 bras pour score EORTC

Durée jusqu’à

détérioration

significativement prolongée

avec FOLFOX4

LV5FU2 FOLFOX4

Prise de poids >5 % 39,5 % 42,9 %

↑ indice de

performance 54,6 % 59,7 %

De Gramont et al; J

Clin Oncol 2000

Cadre « légal » des essais cliniques

Aspects ethiques

Loi du 9 Aout 2009 qui reprend la loi Huriet-

Sérusclat de 1988

Définition très précise des conditions éthiques

Préserver le droit et l’intérêt des patients

Le promoteur doit soumettre le projet

au CPP (cominté de protection de la personne)

À l’ANSM (agence de sécurité du médicament)

CPP 40 CPP en France

CPP

ANSM

Evalue la sécurité et la qualité des produits

Objectif : la sécurité des personnes

Peut s’opposer à l’essai

Information du patient Point capital

Acte volontaire de la part du patient

Consentement éclairé (CE) est OBLIGATOIRE

Le refus de signer le CE ne change rien dans

La relation avec le médecin

La prise en charge

La qualité des soins

Retrait du CE

N’importe quand

Sur simple demande du patient

Sans justification

Intérêt du patient Améliorer les traitements pour l’avenir

Accéder plus rapidement aux nouveaux traitements

« Chaine de la solidarité » : le patient bénéficie des résultats des essais

passés..

Pas de rémunération (prévu par la législation)

« Risques pour le patient » : dans le CE et la notice d’information,

présentation des bénéfices attendus et des risques inhérents à tout

traitement

Les données médicales des essais

Conservées et exploitées de manière ANONYMES

Base de données confidentielle : rôle de la CNIL (commission nationale

informatique et libertés) et demande d’autorisation obligatoire.

Le refus du patient est toujours possible pour l’exploitation de ces

données

Les échantillons biologiques

Prise de sang, biopsie, prélèvement….

Peuvent être conservés de manière anonyme (centres accrédités)

Droit d’opposition du patient sur l’utilisation de ces échantillons

Pas de test génétiques sans consentement éclairé

Le point de vue du patient

Les questions

Randomisation

Choix du traitement

En fonction du protocole et non des préférences du patient

Attribution aléatoire (tirage au sort par un ordinateur)

Parfois ni le patient ni l’investigateur ne connaissent le traitement administré

Y’a t-il une perte de chance si je n’ai pas le traitement expérimental?

Placebo

Traitement sans efficacité ayant la même apparence que le traitement testé

Le plus souvent, pas de placebo en cancérologie

Ou bien administré avec le traitement de référence

Y’a t-il une perte de chance si je n’ai pas le traitement expérimental?

Point de vue du patient : en pratique

Essai toujours proposé par le médecin qui vous suit ou son équipe

Dans un centre « investigateur » de l’essai (parmi les centres

Français ou mondiaux)

Equipe de professionnels

Médecins

ARC

Infirmières

Information claire pour faire votre choix (du traitement à

l’essai et de l’alternative conventionnelle)

Objectif : préserver l’intérêt du patient

Point de vue du patient : en pratique

A l’issu de toutes les explications :

Notice d’information du protocole Détail de tout le protocole proposé

Consentement éclairé

Pas d’autre moyen de participer à un essai

Libre choix du patient : aucune obligation

Et si je refuse?

Point de vue du patient : questions..

Comment avoir connaissance des essais en France?

Registre des essais cliniques (Site de l’INCa)

Y’a t-il un âge limite?

Prévu dans l’essai

Information du médecin traitant?

Investigateur est tenu de l’informer

Essai clinique = cancer plus grave?

Y’aura t-il des frais supplémentaires à régler?

Essai et projet de parentalité?

Point de vue du patient : questions..

Pendant l’essai

Suivi médical renforcé

Vérifier que le traitement se déroule comme attendu

Un essai peut il être interrompu?

Sur décision médicale Le traitement ne convient pas

Le protocole est stoppé

Sur votre propre décision : retrait du consentement

Après l’essai

Période de suivi prévue

Information des résultats des essais