脳外誌　26巻 2号　2017年 2月104

緒　言　血管内治療は外科治療と並んで脳動脈瘤に対する重要な治療オプションとなっているが，大型脳動脈瘤に対しては必ずしも満足のいく結果が得られていない．最近，

コイルを用いた脳動脈瘤塞栓術（コイル瘤内塞栓術）とはまったく異なる機序で脳動脈瘤を消退させる新規血管内治療デバイスであるフローダイバーターが開発され2015年 10月から臨床導入された．そこで，大型脳動脈瘤に対するコイル瘤内塞栓術の問題点を検討したうえで

連絡先：大石英則，〒 113‒8421　東京都文京区本郷 2‒1‒1　順天堂大学医学部脳神経外科Address reprint requests to：Hidenori Oishi, M.D., Department of Neuroendovascular Therapy, Juntendo University Faculty of Medicine, 2‒1‒1 Hongo, Bunkyo‒ku, Tokyo 113‒8421, Japan

フローダイバーター臨床導入による大型脳動脈瘤に対する血管内治療のパラダイムシフト

大石　英則1）2），寺西　功輔2），矢富　謙治2），山本　宗孝2），新井　一2）1）順天堂大学医学部脳神経血管内治療学講座，2）同　脳神経外科

Paradigm Shift of Endovascular Therapy after Clinical Introduction of a Flow Diverter for Large Intracranial Aneurysms

Hidenori Oishi, M.D.1）2）, Kosuke Teranishi, M.D.2）, Kenji Yatomi, M.D.2）, Munetaka Yamamoto, M.D.2）,and Hajime Arai, M.D.2）

1）Department of Neuroendovascular Therapy, Juntendo University Faculty of Medicine, 2）Department of Neurosurgery, Juntendo University Faculty of Medicine

　　Intracranial aneurysms are a result of pathological damage to the normal arterial wall, which mainly consist of breakdown of the muscular middle layer and the internal elastic lamina. Therefore, the repair or reinforcement of the damaged arterial wall is necessary to achieve the improvement of the durability and curability in the intracranial aneurysm treatments. Because the endosaccular coil embolization simply occludes a part of the saccular dilation, the recurrence risk is very high in large or giant intracranial aneu-rysms with a large area of damaged arterial wall. Furthermore, the aneurysm induced mass effect may deteriorate due to the coil mass. Because flow diverter embolization has benefits, such as the repair of damaged arterial walls, preservation of the surrounding small, perforator vessels, and resolution of aneu-rysm‒induced mass effect, it could be the first‒line therapy of large intracranial aneurysms, with the exception of those acutely ruptured. However, the risks of procedure‒related complications are relatively not low, and the long‒term efficacy in the prevention of aneurysm rupture or recurrence has not yet been elucidated. Therefore, the decision of interventional strategies for large intracranial aneurysms requires an accurate assessment of the risks of existing treatment modalities compared with those of flow diverter embolization.

（Received June 28, 2016；accepted July 25, 2016）

Key words： large intracranial aneurysm, endovascular therapy, flow diverter, endovascular coil emboliza-tion

Jpn J Neurosurg（Tokyo）26：104‒111, 2017

特集 出血性脳血管障害

105Jpn J Neurosurg　VOL. 26 NO. 2　2017. 2

フローダイバーター臨床導入による血管内治療のパラダイムシフトについて記述する．

コイル瘤内塞栓術の効果に関する 長期継続性と根治性

　脳動脈瘤の発生は病理学的に中膜筋層と内弾性板の欠損消失を主体とする動脈壁損傷が関与している13）19）20）34）．よって，脳動脈瘤治療効果の長期継続性や根治性を高めるには動脈壁損傷部位の修復や何らかの補強が必要であるが，コイル瘤内塞栓術は囊状拡張部分のみの閉塞を行うものであり動脈壁の修復や補強を直接行うものではない．このため動脈壁の損傷範囲が狭い小型脳動脈瘤と異なり，損傷範囲が広い大型動脈瘤では治療効果の長期継続性や根治性が乏しいと考えられる．また，紡錘状動脈瘤は動脈壁損傷範囲が全周近くに及んでいるために血管自体の新生がなければ順行性血流を維持しての治療は困難であり必要に応じてバイパス術を併用した母血管永久閉塞術（internal trapping）を選択せざるを得ない．

再開通率からみたコイル瘤内塞栓術の限界　コイル瘤内塞栓術の再開通率は 4.5～33％と幅広い報告があるが4）7）～9）14）15）17）23）27）30），Fernsら11）のシステマティックレビューでは大型脳動脈瘤は小型脳動脈瘤と比較して再開通率が著しく高いとされており，Chalouhiら5）

もコイル瘤内塞栓術 3年以上経過後のカテーテル法血管撮影による長期フォローアップでの再開通危険因子は大型脳動脈瘤であるとしている．筆者は 2012年に 500個の無症候性未破裂小型脳動脈瘤，2013年に 89個の大型未破裂脳動脈瘤に対するコイル瘤内塞栓術の後方視的治療成績を報告している25）26）．同一の術者および施設，ほぼ同じ時期に治療を行った未破裂脳動脈瘤を対象としているために，小型脳動脈瘤と大型脳動脈瘤の再開通率を比較検討するうえでデバイスや血管撮影装置の技術進歩，術者のラーニングカーブなどの影響が少ない．結果として有意な再開通率は小型脳動脈瘤 10.1％，大型巨大脳動脈瘤 39.4％と明らかに後者で高かった．昨今，分解吸収過程で組織再生を促す polyglycolic/polylactic acid copoly-

mer（PGLA）や，膨潤する hydrogelをコイルに塗布したサーフェイスモディファイドコイルが臨床使用されているが，大型脳動脈瘤に対して期待されるほどの効果は認められず再開通率は依然として高い22）39）．

テクニックからみたコイル瘤内塞栓術の限界　コイル瘤内塞栓術において再開通率を低減する最も効果的な方法は，治療直後から血管撮影での完全閉塞を得たうえで，動脈瘤体積に対するコイル体積の比である塞栓率を可能なかぎり高くすることである33）36）．このためにマイクロカテーテル 1本のみで行うシンプルテクニックに加えて，バルーンアシスト，ダブルマイクロカテーテル，ステントアシストなどのアジャンクティブテクニックが用いられており，脳動脈瘤の形状やサイズ，周囲血管構築，術者の力量などによって使い分けられている．これらテクニックの中で，Enterprise（Codman Neu-

rovascular, Johnson & Johnson, Miami, FL, USA）や Neuro-

form（Stryker Neurovascular, Fremont, CA, USA）などのコイル塞栓術支援用頭蓋内ステントを用いるステントアシストテクニックが他のテクニックよりも全体的には再開通率が低いことがわかっている5）16）40）（Fig.　1）．筆者らの大型未破裂脳動脈瘤に対するコイル瘤内塞栓術の報告でも，ステントアシストテクニックの再開通率が 26.7％であるのに対して他のテクニックでは 37.5～60％であった25）．しかし一方，Lopesらは 464個の脳動脈瘤に対してステントを用いたコイル瘤内塞栓術を行い，治療 6カ月後の再治療率は小型脳動脈瘤 6.1％，大型脳動脈瘤28％，巨大脳動脈瘤 50％と報告しており，Geyikら16）も500個の脳動脈瘤に対してステントを用いたコイル塞栓術を行い，平均 19.2カ月間（最長 7年）の経過観察期間で再開通率は小型脳動脈瘤 13％に対し大型脳動脈瘤87％であったとしている．ステント使用は動脈壁補強と

Fig.　1　A：Enterprise.B：Neuroform.

A

B

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いう意味も含めて一定の再開通低減効果は認められるものの大型脳動脈瘤ではその効果は限定的であると考えられる．また，大型脳動脈瘤はしばしば周囲構造物に対する圧排効果を呈するためにその軽減も必要とされるが，コイル瘤内塞栓術はコイル塊の影響により圧排効果の軽減が得られにくいだけでなく，時に症候を増悪させる経

験もある．

フローダイバーターの特徴と治療適応　近年，ネックを覆いつつ母血管内に留置することで順行性血流を維持しつつ脳動脈瘤への血液流入阻害と囊状拡張部分の血流停滞を惹起し，血栓化によって脳動脈瘤を消退せしめるフローダイバーターが開発された．その1つであるパイプラインフレックス（Medtronic Neurovas-

cular, Irvine, CA, USA）（Fig.　2）が本邦でも一部施設に臨床導入され注目を受けている．フローダイバーターを用いた血管内治療（フローダイバーター塞栓術）がコイル瘤内塞栓術と異なる点は，フローダイバーターの有するネック面積 35％を金属で覆う不均一かつ緻密なメッシュが新生内膜の骨組みとなり，動脈瘤壁損傷部位の修復が行われるため理論上再発が起こりにくいこと，母血管から起始する穿通枝や細動脈の温存が可能であること，血栓化した脳動脈瘤はやがて退縮し圧排効果の軽減が得られることなどである3）10）35）41）．新生内膜については，ウサギを用いた実験でフローダイバーター留置からFig.　2　Pipeline Flex

Fig. 　3　A：Right internal carotid artery digital subtraction angiogram（Rt. ICA‒DSA）shows best working angle for flow diverter deployment.

B‒E： Native images show flow diverter deployment.

A B C

DD E

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約 2カ月後にはネック部分のメッシュが平滑筋細胞に裏打ちされた血管内皮細胞によって覆われるとの報告があるが18），ヒトを対象とした報告はない．治療適応とされる脳動脈瘤は，内頚動脈の錐体骨部から上下垂体動脈部に局在をおき，ネック径が 4 mm以上かつ瘤の最大径が10 mm以上の未破裂ないし破裂慢性期のものに限るとされている．なお，急性期破裂脳動脈瘤は後述のごとく治療前からの十分な抗血小板剤投与が困難なために適応外である．

フローダイバーター塞栓術の手技　異物留置を誘因とする血小板活性化に起因する血栓塞栓症予防のために少なくとも治療 1週間以上前からアスピリン・クロピドグレルを用いたdual antiplatelet therapy

（DAPT）を開始する必要があり，血小板凝集能測定やVerify Now system（Accumetrics, San Diego, CA, USA）によりその効果判定をあらかじめ行っておくことが望まし

い．筆者らの施設では原則，全身麻酔および全身ヘパリン化下に経大腿動脈到達法で目的血管にガイディングカテーテル（6 French Shuttle sheath, Cook, Indianapolis, IN,

USA）および 5ないし 6 Frenchディスタルサポートカテーテル（Navien intracranial support catheter, Medtronic

Neurovascular）を可能なかぎり遠位に留置する．次いでフローダイバーター誘導用マイクロカテーテル（Marks-

man micro catheter, Medtronic Neurovascular）をマイクロガイドワイヤーの誘導下にネックを超えて遠位側に挿入させ，留置目的とする母血管径に合わせたパイプラインフレックスを血管壁に密着させつつネックを十分に覆うよう展開留置する（Fig.　3）．脳動脈瘤への血液流入阻害と囊状拡張部分の血流停滞が得られれば静脈相後期までの造影剤瘤内残存である“eclipse sign”が認められるが，フローダイバーター留置直後から脳動脈瘤への造影剤流入が完全に消失することはまれで，治療 6カ月および 1

年後にカテーテル法による血管撮影を行いその消失を確認する必要がある（Fig.　4）．

Fig. 　4　A：Pretreatment Lt. ICA‒DSA shows large and wide‒neck paracli-noid aneurysm.

B： Persistent contrast stagnation within aneurysm sac（eclipse sign）.C, D： 6‒month（C）and 1‒year follow‒up angiography（D）show complete

aneurysm occlusion.

A B

C D

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　後述する理由によりコイル瘤内塞栓術とフローダイバーター塞栓術を一期的に行う場合，コイル挿入用マイクロカテーテルは別に挿入したガイディングカテーテルからあらかじめ動脈瘤内に留置しておき，フローダイバーター留置後にコイル挿入を行う．フローダイバーター誘導用マイクロカテーテルとコイル挿入用マイクロカテーテルを同一ガイディングカテーテルから挿入すると，フローダイバーター展開留置時にコイル挿入用マイクロカテーテルと干渉してしまい，コイル瘤内塞栓術をフローダイバーター治療より先行させるとコイル塊がフローダイバーター展開留置時に視野の妨げとなり好ましくない．術後の至適な抗血小板剤投与量や投与期間についてはエビデンスに乏しいが，筆者らは少なくとも治療後 6カ月間は DAPTを継続し，その後は個々の症例にとって血小板凝集能抑制効果が高いと思われる 1剤を半永久的に投与するよう心掛けている．

フローダイバーター塞栓術における 分枝ないし穿通枝温存

　穿通枝梗塞の発生リスクは約 3％と報告されている3）．周囲細動脈については眼動脈 25％，後交通動脈 50％で閉塞したとの報告があるが，側副血行路との血行力学的なバランスが影響しており臨床的には問題となることはきわめて少ないとされる3）28）．

フローダイバーター塞栓術の合併症　出血性合併症（遅発性動脈瘤破裂・脳実質内出血・くも膜下出血），虚血性合併症（血栓塞栓症・フローダイバーター閉塞），動脈瘤の血栓化や炎症に起因する圧排症候増悪などが報告されている3）29）．周術期神経学的障害ないし死亡発生率は 8～10％と報告されており必ずしもリスクが低い治療とはいえない．手技に関連する血栓塞栓症は 6.7％，手技に関連する脳実質内出血ないしく

Fig. 　5　A：Pretreatment Lt. ICA‒DSA shows large paraclinoid aneurysm.B： Posttreatment native image shows inserted coils within aneurysm sac and

deployed flow diverter.C：6‒month follow‒up angiography shows complete aneurysm occlusion.

A BB

C

109Jpn J Neurosurg　VOL. 26 NO. 2　2017. 2

も膜下出血は 1.8％，遅発性脳動脈瘤破裂は 1％と報告されている1）3）．脳実質内出血やくも膜下出血の原因は抗血小板剤の影響や過灌流症候群が考えられている6）32）．特に遅発性脳動脈瘤破裂は死亡率が高く危険な合併症である．本邦におけるパイプラインの臨床治験においても22例中 2例（9.1％）で遅発性脳動脈瘤破裂を経験し，いずれも不帰の転帰となっている．原因は明らかでないが血栓化に併う動脈瘤壁炎症反応や機械的伸展が報告されている12）21）38）．遅発性脳動脈瘤破裂を起こすリスクが高い脳動脈瘤の特徴は，大型の中でも巨大に近いサイズのもの，症候性のもの，ドーム対ネック比が 1.6を超えるもの，ジェット状に造影剤が瘤内へ流入する所見を認めるものである21）．遅発性脳動脈瘤破裂の回避にはコイル塞栓術併用の有用性が指摘されている31）37）．自験例でフローダイバーター留置とコイル塞栓術を一期的に行った症例を示す（Fig.　5）．虚血性合併症の中ではフローダイバーター閉塞が重篤である．筆者は，治療 2年後に抗血小板剤を中止したところ慢性期フローダイバーター閉塞による虚血性脳卒中を起こした症例を経験しており，フローダイバーターが新生内膜に完全に覆われていない状況で抗血小板剤を中止したことが原因と考察した24）．またフローダイバーター塞栓術後に脳動脈瘤の血栓化による増大や瘤壁の炎症に関連して強い頭痛や圧排効果の出現増悪を経験する症例があり，ステロイド治療の有効性が報告されている2）．

まとめ　大型脳動脈瘤に対するコイル瘤内塞栓術は再開通率が高く治療効果の長期持続性や根治性に問題がある．フローダイバーター塞栓術は動脈瘤壁損傷部位の修復，周囲細動脈・穿通枝温存，圧排効果軽減などの大きな利点があり，破裂急性期を除く大型脳動脈瘤における第 1選択治療になり得ると考えられる．しかし，合併症リスクは低いとはいえず長期的な破裂予防効果や再発リスクも明らかでないため，現況の大型脳動脈瘤に対する介入治療は外科治療も含めた既存の治療法とフローダイバーター治療を効果・安全性に関して慎重に検討して決定する必要がある．最後にフローダイバーターの取り扱いは技術難易度が高いために，脳血管内治療経験の豊富な医師が適切なトレーニングを受けて治療にあたる必要があることも付け加えておく．

　著者の COI（Conflicts of interest）開示：筆頭および共同著者は日本脳神経外科学会へのCOI自己申告を完了してい

ます．筆頭著者が本論文の発表に関して開示すべき COIは，会議の出席（発表）に対し，その拘束した時間・労力に対する日本ストライカー，コヴィディエン・ジャパンからの 100万円以上の支払いです．共同著者に本演題の発表に関して開示すべき COIはありません．

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フローダイバーター臨床導入による大型脳動脈瘤に対する血管内治療のパラダイムシフト

大石　英則　　寺西　功輔　　矢富　謙治　　山本　宗孝　　新井　　一

　脳動脈瘤の発生は病理学的に中膜筋層と内弾性板の欠損消失を主体とする動脈壁損傷が関与しており，脳動脈瘤治療効果の長期継続性や根治性を高めるには動脈壁損傷部位の修復や何らかの補強が必要である．コイル瘤内塞栓術は囊状拡張部分のみの閉塞を行うもので動脈壁損傷範囲が広い大型脳動脈瘤では再開通率が高いだけでなく，時にコイル塊による圧排効果増悪の問題もある．フローダイバーター塞栓術には動脈瘤壁損傷部位の修復，周囲細動脈・穿通枝温存，圧排効果軽減などの利点があり，今後，破裂急性期を除く大型脳動脈瘤における第 1選択治療になり得ると考えられる．しかし，手技に関連する合併症リスクは無視し得ず長期的な破裂予防効果や再発リスクも明らかでない．よって現況の大型脳動脈瘤に対する介入治療は，既存の治療法とフローダイバーター塞栓術をその効果・安全性に関して慎重に検討して決定する必要がある．

脳外誌　26：104⊖111，2017

要　　旨