paper
DESCRIPTION
21august2011TRANSCRIPT
������������� ��������:
������������������������
����������������� �� Contraceptive pills: Benefit and harm
��. ��. ���� ��� �������
����� ��������������
��� ��������� ���.
Combined Oral Contraceptives (COCs)
� ����• ����!�������� �"�#$ %&' COCs
– (��')��
– �!*���– Non-contraceptive benefits
• Eligibility criteria �������� COCs
• Harm associated with taking COCs
• COCs: Myths
• *������+���%��������,��-!#� COCs
(��')��
Modes of contraceptive action
1. Inhibit or no ovulation
E – inh FSH
P – inh LH
2. Alter cervical mucus – P
3. Alter endometrium
P - thin & atrophic, induced secretory, reduced vascularity
4. Effects on fallopian tubes
Both - impair ovum transport & sperm migration
��-)#����
Synthetic E
- Ethinyl oestradiol (EE)
- Mestranol (methyl ether of EE) transform to EE [mestranol 80 mcg = EE 50 mcg]
Low dose COCs - EE 15-20 mcg /tab
- EE 30-35 mcg /tab
High dose COCs - EE 50 mcg /tab
�*��������� LOW dose vs HIGH dose EE
• COCs �����*���% EE 20 0�) ��� � +�*12����,�������������,�� (��,�*�������,��0����) 0�����������������*���% EE -!����
���������� ��� ����������� � �������������������������������� �� �
20 mcg versus >20 mcg Estrogen combined oral contraceptives for contraception. Cochrane
Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD003989. DOI: 10.1002/14651858.CD003989. pub2.
�*��������� LOW dose vs HIGH dose EE
• ��� ����� !! *���%��-)#����#��� (15, 20 ug) ����,�� �*��������+�� 1 ���� ���������-�� 2 �+�� ����-���#�����# 6 ��$'
����0���#�� Medicines & Healthcare products
Regulatory Authority, UK 2011 � ���������*7� #���,��� �0���86�� ����� E
Family Tree of OralContraceptive Progestins
in Current Use
Levonorgestrel Family
(Gonanes)
� Levonorgestrel
�Norgestrel
(d- & l mixture)� Desogestrel
�Norgestimate
� Gestodene
Norethindrone Family
(Estranes)
�Norethindrone
�Norethindrone acetate
� Ethynodiol diacetate
� Lynestrenol
� Drospirenone-
Spironolactone-Derived
� cyproterone acetate
�� � �
Biologically Active Forms of Gonane Progestins
Stanczyk FZ et al. Contraception. 1990;42:67-94; Stanczyk FZ. Contraception. 1997;55:273-282.
Progestin Active Form
Levonorgestrel Levonorgestrel
Gestodene Gestodene
Desogestrel 3-keto-desogestrel (etonorgestrel)
LevonorgestrelLevonorgestrel-3-oxime3-keto norgestimate
Norgestimate
www.contraceptiononline.org
Biologically Active Forms of Estrane Progestins
Stanczyk FZ et al. Contraception. 1990;42:67-96.
Progestin Active Form
Norethindrone
Lynestrenol, ethynodrel
Norethindrone acetate
Ethynodiol diacetate
Norethindrone
Norethindrone
Norethindrone
Norethindrone
www.contraceptiononline.org
Back DJ et al. Clin Pharmacol Ther. 1978;24:448-453; Back DJ et al. Contraception.
1981;23:229-239; Orme M et al. Contraception. 1991;43:305-316; Stanczyk FZ et al. Contraception. 1990;42:67-96.
~90%
~64% ~62%
>90%
~22%
Levonorgestrel
Bioavailability
Gestodene* Norethindrone 3-keto-Desogestrel
Levonorgestrel
(and others)
NorgestimateNorethindroneLevonorgestrel DesogestrelGestodene
Active
form
Contraceptive Progestins
Bioavailability After Oral Intake
www.contraceptiononline.org
• Norethisterone ��9�:;)*���-)#���-! ��9�:;���)��������� ���9�:;#�����-)#������������
• ���+ �:'�� levonorgestrel
– Potent progestogenic
– No (least) estrogenic activity
– No androgenic activity
– No glucocorticoid activity
• Cyproterone acetate (��9�:;#������)�����)
• Drospirenone
•antimineralocorticoid effect (������� aldosterone)
•Antiandrogenic, moderate estrogenic
�*��������������� progestins ���#�� <
• Cycle control
- better when using second- compared to first-generation progestogens for both mono- (RR: 0.69; 95% CI: 0.52-0.91)
and triphasic (RR: 0.61; 95% CI: 0.43-0.85) .
• Contraceptive effectiveness, spotting, breakthrough bleeding and the absence of withdrawal bleeding
- similar when using GSD compared to LNG, although there was less
intermenstrual bleeding in the GSD group (RR: 0.71, 95% CI: 0.55, 0.91). Drospirenone (DRSP) similar to DSG.
�rogestogens�in�combined�oral�contraceptives�for�contraception���ochrane��atabase�of��ystematic��eviews�2004���ssue�3���rt���o�����004861�������10�1002�14651858����004861�
)��-��*: ���(��')�� ����� �*����� ��������(��')��"-�
• ����-)#������������� ���,����� #��� ��������(��')��#������
• )*���-#���*1���� � 0����9�:;���)����� ��,������#������)����� #��� ���,�������!����!*���9�:;0����� � �#��=!��*�-$�+ ������*���%���9�:;
��� ADR?
�!*���"�#$ %&'
����������#���" ������� ���� �(��')����(��')��
- 21, 22, ��� 28 (21+7, 22+6, 24+4) ����- Monophasic,
Biphasic (7, 15 – vary !�" E & P),
Triphasic (6, 5, 10 #�$� 7, 7, 7)
- vary !�"��� �� E & P #�$� fix E %�� vary P
Biphasic & Triphasic
• *���%��� E �+���86� ���*���%��� P ���
Pill- fr e e
i nt er val
7 22 28
d ay s
D S G
25 µµµµg
125 µµµµg
E E 40 µµµµg 30 µµµµg
1
EE dose
(µµµµg/cycle)
Desogestrel dose
E/P balance
Monophasic 1 420 3150 1:7.5
Monophasic 2 630 3150 1:5.0
Biphasic 730 2050 1:2.8
(µµµµg/cycle)
Estrogen/progestogen balance of
DSG-containing OCs
Biphasic/ triphasic vs monophasic
• ?? Better cycle control – ����,��������*�����*����������,�0���� (spotting & breakthrough bleeding or intermenstrual bleeding)
• ���� bi vs mono � �#���&�����������������������'���(Biphasic versus monophasic oral contraceptives for contraception. Cochrane Database
of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD002032. DOI:10.1002/14651858.CD002032.pub2)
[������!�� ����)��*+!�, � progestin -������'���.$� NE]
• ���� Tri vs mono �%�'��� '�� bleeding pattern ���'��(Triphasic versus monophasic oral contraceptives for contraception. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD003553. DOI:10.1002/14651858.CD003553.pub2.)
biphasic vs triphasic
• 0���� ����#�#������,�� bleeding pattern )���>+��=���*?�)*���-#���������� �
• %��0����1� biphasic !�, � NE VS triphasic !�, � LNG
odds ratio (OR) �� intermenstrual bleeding = 1.70 (95 %CI
1.29 to 2.24).
odds ratio �� amenorrhea = 6.48 (95% CI 3.13 to 13.39).
(Biphasic versus triphasic oral contraceptives for contraception. Cochrane Database
of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD003283. DOI:10.1002/14651858. CD003283.pub2.)
����*��-�:"������ ��������
• � ���� �@������ � �����-��*��� �!*��������,����� (��� cochrane reviews #3 ������ ���6)
Non contraceptive benefits of COCs
COCs as anti-acne therapy
COCs !��-������3������ !4��#���'%��#��� ����� %�� ���-$,�!�,���������� ������ FDA �#��-����5���'�����������06���%� ����!�,-�'���5���' %��#��� ��
- E �7!8�9���, ����� SHBG !4��#� testosterone � ���������� - P !�, �7!8�9����%������������ #�$�� � �7!8�9%����������Products containing
-DSG, GSD, NGM, LNG = � � �7!8�9%��������#�$� ���� ��-CPA, DPN = 7!8�9����%��������- E in higher dose
COCs as anti-acne therapy
• ���A8�B��*��������� +���� *��-�:$�+������ �B�-� ������ coc ����� cyproterone acetate vs
desogestrel %�� VS drospirenone 0���#�#��� �
Charoenvisal C et al. Effects on acne of two oral contraceptives containing desogestrel and cyproterone acetate. Int J Fertil Menopausal Stud 1996; 41: 423-429.
van Vloten WA, et al. The effect of 2 combined oral Contraceptives containing either
drospirenone or cyproterone acetate on acne and seborrhea. Cutis 2002; 69 (Suppl): 2-15.
Other noncontraceptive Benefits of COCs
• Cycle-related:
– Irregular cycles
– Dysfunctional Uterine Bleeding, DUB
– Dysmenorrhea / Menorrhagia
• Cancer reduction:– Ovarian (50% reduction)
– Endometrial (50% reduction)
Risk reduction C/T for 15-20 yr after D/C
Adapted from Grimes DA et al, eds. Modern Contraception: Updates from The Contraception Report. Emron;1997:1-100 www.contraceptiononline.org
Harms associated with taking COCs
����-� COCs ������!�,���)���� � � ��3������,�����.����#�'��%��#�����$�� � ����, .'� ���,
Risk factors: Smoking/ HT/ DM/ E dose/ migraine with aura
MI - .'� ���,���, 20 �!����"!�-!������� (current)
- 0��� �� ���#��,%��� � ��3������,�$,� � �'������!���� � � �.'� ���,���,
Ischemic stroke - 0�� �.'� �����#��� ��' ���,���, 10
�!�� .'� ���, 3 �!�� 0�� �� ������'
CARDIOVASCULAR DISEASE (MI, stroke) �����,�����# �������,�����
• �86�� ������� E• *1�� ��+�� ����-���:
����, over 35 yr, -!�������, �������, immobility
mutation of factor V leiden (30 fold increase in risk), *��� # ��� � �
•�86�� ������ P
��� !"���#$ %�&'������� DVT *��+���,#&����&'���-� COCs
The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of
the MEGA case-control study. BMJ 2009; 339: b2921 doi:10.1136/bmj.b2921.
• ���;6�5�������!;��� ��+� �#�����������!����'��� ��'�����������������!�,�!�����%������'���-���!����� ����!�,������!���.� �4�����!�, � desogestrel, gestodene #�$� drospirenone �.'� ���,���, �6"� ���'�� �.� �4�����!�, � levonorgestrel
• ��'��.� �4�����!�, � norgestimate #�$� norethisterone � ����, .'� ���,��� ����4�.�� � $,�������!����� levonorgestrel
Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study.
BMJ 2009; 339:b2890 doi: 10.1136/bmj.b2890.
•���A8�B�+���� ����-�������+���86�#�������������,�����������,����� �����*E����������� (OR 7.5-12.6) ��������,�����#����,��0* (OR 5)
���� �)��#-! • ���, 4-9 .���!
– ���$���� 3-36 ��,�� %������� ��������� $,�#��� 3-6 ��$��
– E & P ���, renin activity
��%&'� '������� �)�� (2009)$�������*?����������� /���0�� COCs
���� > 35 *E ���-!����������� > 35 *E ���0����� (0���������������*��-��)0���������������������*��-���������� (any age)
� ��������,�����������,����� ���� �*?����� �B�������#���������# �����,��
��"��# ���2� ���#������ �������SLE
0�� -# �� ��-� (acute or flare)
$���������+�0����-#��� ����2+ �:�' ����*?�������� (category 3 / 4) #������������ COCs
�#�� CVD risk factors (��� ��, ���#'��, � ���#��,, .'� �����#��� .����������� )
��..'� �����#��� � �'����.'�.� �� ��N�# ����#�$�� �Stroke, IHD
��.0��"4��� (gall bladder diseases) ������%��������������5���'�
COCs- related cholestasis
Current or past breast cancer
$���������+�0����-#��� ����2+ �:�' ����*?�������� (category 3 / 4) #������������ COCs
�4���������� ritonavir-boosted protease inh
�4���������� rifampicin #�$� rifabutin therapy
�4�������������-�� (phenytoin,carbamazepine, topiramate,
primidone)
[.4�%���4�- ��$�� coc !�, � EE � �����'�� 30 ug]�4���������� lamotrigine (seizure frequency increases)
$���������+�0����-#��� ����2+ �:�' ����*?�������� (category 3 / 4) #������������
COCs
$������+�0�� �#�0���*?����������� COCs
• �-����,�������� (varicose vein)
• ������,������ ��-� (superficial phlebitis)
• ��#�����������'���
• ��������P�-�'��-������7!8�9�'�� #�$�������-$"���
�� www.who.intCOCs: Myths
�6���� ��+�� -
Cyclical weight gain
- 7!8�9!4��#�.�,�"4�%�����$������������
Constant weight gain
- anabolic effect %�� ������, .'� �����#�������������
�6���� ��+�� -
• Three placebo-controlled, randomized trials did not find
evidence supporting a causal association between combination
oral contraceptives or a combination skin patch and weight gain.
• Most comparisons of different combination contraceptives
showed no substantial difference in weight.
����"��6����'�����������!��Q��+� ��� .� �4����� � ����,'���������, �"4�#�����'
Combination contraceptives: effects on weight. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 4. Art. No.: CD003987. DOI: 10.1002/14651858.CD003987.pub3.
��� ��6��#������,��
• ���A8�B���-#�����0���*?������������6���� �# �*�# +����(��')�� �������� ��"�#�� metabolism �� ��')�0(���#������� (transient effect) ���0���#�#��� ��������!*���#�� < ��(��')�� ��������
Steroidal contraceptives: effect on carbohydrate metabolism in women without diabetes
mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD006133. DOI:10.1002/14651858.CD006133.pub2.
�����#�� <
– ����+�� ����-�����������#��������#���� ��"!�������� �������� ����������0*�� 10 *E
*������+���%��������,���������� �*����� ��������
• "!�� ������0����$�������*?�����������/ ��� ����� ������������� �*������� ���������������-)#����
• *���%��������(��')�� �����-� �!*����*?�������� ���"!����
*���%��(��')����-)#����
• Choose EE rather than Mestranol as mestranol has to be transformed to EE in liver and causes more NV
• For women > 40 yr of age, choose EE < 30 ug
(��')��)*���-#� (bioavailability, active form, dose, safety profile)
*������+���%��������,���������� �*����� ��������
• ���-�� 2�� non-contraceptive benefits �,�� <
• �� �