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Papel Actual de las Drogas Inmunosupresoras Orales

Simposio

“TCT@CACI@SAC” Manejo actual en el Tratamiento de la

Reestenosis Coronaria

SAC 2012 (1937-2012)

75 Años Dr. Gustavo Pessah

Jefe Division Hemodinamia

Hospital Cordoba, Cordoba, Argentina

Papel Actual de las Drogas Inmunosupresoras Orales

Declaro no tener conflictos de Interés

Dr. Gustavo Pessah

Jefe División Hemodinamia

Hospital Córdoba, Córdoba, Argentina

Procesos en la Reestenosis

Opciones para la Prevención de la Reestenosis

Injuria Inflamación Migración Proliferación Curación

Reducir Aumentar Bio- Inhibición de Antiproliferacion Promover

Injuria compatibilidad la migración Curación

y

Reendote-

lizacion

-Diseño del - Superficie de Inhibidores de MMP Sirolimus

Stent Material Tacrolimus

- Modificación -Antiinflamatorio Batimastat Paclitaxel

Superficie Sirolimus Everolimus VEGF

- Baja Presión Dexametasona

Metilprednisona

Drogas Inmunosupresoras Via Oral

• Las Drogas Inmunosupresoras Via Oral para la Prevencion de la Reestenosis con estudios Observacionales y Randomizados mas probadas son:

• Sirolimus (Rapamicina)

• Prednisona


• Sirolimus fue desarrollado inicialmente como un antibiótico luego como un inmunosupresor y mas recientemente como uno de los agentes mas promisorios en la prevención de la reestenosis coronaria en humanos, tanto en los DES como luego de la administración vía oral. Es una lactona macro cíclica natural aprobada en 1999 por la FDA para profilaxis del rechazo del trasplante renal.

• Tiene propiedades antimigratorias y antiproliferativas

Mecanismo de Accion de la Rapamicina

• La Rapamicina se une a una proteína intracelular (la inmunofilina FKBP12) este complejo inhibe una vía independiente de calcio en forma directa e inhibe 2 enzimas diana especificas: TOR1-TOR2 impidiendo la activación del complejo ciclina/cdk necesario para la transición de la fase G1 a la fase S. También inhibe la fosforilacion de las cinasas P70 y P34 inducidas por la interleukina L2,L4 y L6

Evidencias en el Tiempo del uso de Rapamicina Via Oral

• 2003 • ORAR I Fase 1 Estudio Piloto de Rapamicina oral para prevenir reestenosis

en pacientes sometidos a terapia con stent coronarios: Argentina Single Center Study (34 Pacientes)

• Régimen: 6mg carga y 2mg/día por 28 días

• A seis meses: Reestenosis y TLR: 26,5%

• Se observó que había correlación con el nivel plasmático de rapamicina >8ng/ml. y la Reestenosis: 0 vs 24%

• Fase 2 (42 pacientes)

• Régimen: igual + 180mg de Diltiazem /dia.

• 31% efectos colaterales con solo dos pacientes que discontinuaron el tratamiento.

• Instent Reestenosis: 6,2%

• TLR: 12% J Am Coll Cardiol 2003;41(supl A):82A-879


• 2004 • Rapamune to Inhibit Restenosis(ORBIT)Study

• (60Pacientes)

• 2 Ramas: Carga 5mg. y luego 2mg./día 30 días en una rama y 5mg./día por 30 días en la otra.

• 2mg. 90% completo tratamiento vs 67% en el grupo 5mg.

• A seis meses:

• Late Loss 0,70,5mm.vs 0,60,5

• Reestenosis Binaria 7,1%vs 6,9%

• % vol. In stent IVUS 29% vs 24%

• TLR x Clínica 14,3% vs 6,9%

J Am Coll Cardiol. 2004;44(7):1386-1392. doi:10.1016/j.jacc.2004.06.069


• 2004

• Oral Sirolimus to Inhibit Recurrent In-Stent Stenosis(OSIRIS)

• 3 Ramas: 90 pacientes en cada una.

1. Placebo

2. Rapamicina 8mg carga dividida en 3 días pre luego 2mg/día durante 7 días.(dosis usual).

3. Rapamicina 24mg carga dividida en 12-8 y 4mg 3 días pre ATC y luego 2mg/ día por 7 días. (alta dosis).

A 1 año: dosis alta: ↓47% Reestenosis Angiografica (22%)

40% menos de repeticion de revasc. Hausleiter J et al.,Circulation 110 2004;790-795


• 2006 • Oral Rapamycin after Coronary Bare-Metal Stent Implantation to Prevent

Restenosis (ORAR II) Study

• Grupo control(50 Pacientes)

• Grupo Droga: 6mg. Pre-ATC + 3mg/día por 14 días y Diltiazem180mg/día

Rodriguez A et al JACC 2006;47;1522-1529

Rapamicina Vía Oral Experiencia Hospital Córdoba

Datos Preliminares

DISEÑO DEL ESTUDIO

CCG con lesiones pasibles de ATC de 1 o 2 vasos. Entre 2,5 y 3,5 mm de

diámetro y hasta 30 mm de longitud

(se excluyen lesiones ostiales y de bifurcación)

Randomización Simple con Computadora

Pac. con rapamicina Vía Oral Pac. con Placebo

ATC exitosa ATC exitosa

Control clínico mensual telefónico - CCG control a 6 meses

Rapamicina Vía Oral Experiencia Hospital Córdoba

Datos Preliminares(2009)

Rapamicina Vía Oral

• 24 pacientes en cada rama.

• Régimen de grupo Rapamicina: 12mg. 48hs. Antes del procedimiento, 8mg 24hs. antes y 4 mg el día del procedimiento seguido de 2 mg día por 7 días.

• Se logra con este régimen un nivel de Rapamicinemia promedio al 4 día de 21 ng/ml y al día 11 de 5ng/ml

Efectos Adversos a la Rapamicina:

• 1 Paciente con Rush Cutáneo

• 1 Paciente con Diarrea

• Ninguno debió suspender el tratamiento

.

Rapamicina Vía Oral Resultados

Control

Clase Funcional a 6 Meses • I: 16 pac.

• II: 4 pac.

• III: 2

• IV: 2

Re- ATC • 10 pac.

Mortalidad 0

Rapamicina

Clase Funcional a 6 Meses • I : 23

Re- ATC 4 Pacientes

Mortalidad 1 Paciente (muerte súbita a 4 meses)

Rapamicina Vía Oral Resultados Angiograficos a 6 Meses

25,7%

39,29%

Rapamicina Vía Oral Resultados Angiográficos a 6 Meses

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

DLM DLM in stent

DLM In seg. Prox.

DLM In seg. Distal

Perdida Tardia Luz

Control

Rapamicina

P: 0,05P: 0,025

P: ns

P: 0,001

1,19 0,7

P: ns

Rapamicina Vía Oral Resultado Angiográfico a 6 Meses

Reestenosis por Paciente

Control

Rapamicina

10 pac.(41,6%)

4 pac.(16,6%)

p: 0,05


Reestenosis por Stent

Control

Rapamicina

12(35,3%)

4(16,6%)

P:< 0,1 >0,05

2 in stent- 2 in lesion

10 in stent-2 in lesion


Tipo de Reestenosis

Rapamicina Vía Oral Conclusiones

• La administración de Rapamicina vía oral a altas dosis previa a la ATC resultó segura y en los datos preliminares de nuestro trabajo muy efectiva para prevenir la reestenosis a 6 meses.

• 25% reducción absoluta de reestenosis.

• Se obtuvo una pérdida tardía de la luz de 0,7mm.

Evidencias en el Tiempo del uso de Rapamicina Vía Oral

• Clinical Research| November 2009

• Long-Term Risk of Adverse Outcomes and New Malignancies in Patients Treated With Oral Sirolimus for Prevention of Restenosis FREE

• Sebastian Kufner, MD; Jörg Hausleiter, MD; Gjin Ndrepepa, MD; Stefanie Schulz, MD; Olga Bruskina, MD; Robert A. Byrne, MB; Massimiliano Fusaro, MD; Adnan Kastrati, MD; Albert Schömig, MD; Julinda Mehilli, MD;

• J Am Coll Cardiol Intv. 2009;2(11):1142-1148. doi:10.1016/j.jcin.2009.08.015


• Clinical Research| November 2009

• Long-Term Risk of Adverse Outcomes and New Malignancies in Patients Treated With Oral Sirolimus for Prevention of Restenosis FREE

4 Años de Seguimiento:

Muerte +IAM + TVR: PLACEBO DOSIS USUAL ALTA DOSIS

33,3% 39,4% 31,3% p0,46

Tasa de Diagnóstico

de nuevas Neoplasias 7,8% 3,0% 11,1% p0,09


• 2009

• Percutaneous coronary intervention with oral sirolimus and bare metal stent has comparable safety and efficacy to treatment with drug eluting stents, but with significant cost saving: long term follow-up results from the randomised, controlled ORAR III Study.

Rodriguez AE et al Eurointervention2009;5:255-264

Evidencias en el Tiempo del uso de Rapamicina Via Oral. ORAR III

• 200 Pacientes con lesiones coronarias de novo randomizados a Rapamicina VO + BMS(100pts) o DES(100pts)

• Régimen 10mg carga el día del procedimiento seguido de 3mg día por 13 días + 180mg/ día de diltiazem.

Evidencias en el Tiempo del uso de Rapamicina Via Oral. ORARIII


• CORTICOIDES

Immunosuppressive Therapy for the Prevention of Restenosis After Coronary Artery Stent Implantation (IMPRESS Study)

• 2002

• METODO : 93 pacientes sometidos a stenting exitoso con niveles de proteina c reactiva >0.5 mg/dl 72 h despues del procedimiento fueron randomizados a recibir prednisona oral o placebo por 45 dias. El endpoint angiografico fue tasa de reestenosis y late loss a seis meses.

• RESULTADOS:

• A 12 meses: Sobrevida libre de eventos : 93% prednisona

65% placebo( p 0.0063).

• A 6 meses: Tasa de Reestenosis: 7% prednisona

33% placebo (p: 0.001)

Late loss: 0.39± 0.6 mm Prednisona

0.85± 0.6 mm placebo (p: 0.001)

Ribichini F. et al J Am. Coll Cardiol 2002;40:1935– 42


• 2011

• Immunosuppressive therapy with oral prednisone to prevent restenosis after PCI. A multicenter randomized trial.

• 375 pacientes en 3 ramas de 125 pacientes cada una :

BMS - DES - BMS+PREDNISONA

Protocolo Prednisona: 1 mg/kg los primeros 15 dias; 0.5 mg/kg del día 16 al 30; y 0.25 mg/kg del día 31 al 40. adicionando protección gástrica y una tiazida oral.

Ribichini F. et al and CEREA-DES investigators The American Journal of Medicine, vol. 124,issue 5; 434-443(May 2011)


The American Journal of Medicine, vol. 124,issue 5; 434-443(May 2011)

Conclusiones

• Hoy en día los Stent con drogas no han resuelto aun el problema de la reestenosis, su costo es muy elevado, tienen un ligero aumento de la trombosis tardía.

• Las drogas vía oral como la Rapamicina y la Prednisona, han demostrado disminuir la incidencia de reestenosis.

• En lesiones de múltiples vasos disminuyen en forma significativa los costos.

• Presentan en los diferentes protocolos pocos efectos colaterales

GRACIAS

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