pancreatitis y cáncer pancreático david c whitcombdavid c whitcomb md ph.d. david c whitcomb...
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Pancreatitis y cáncer pancreáticoPancreatitis y cáncer pancreático
David C Whitcomb MD Ph.D. MD Ph.D.Profesor de Medicina, Biología Celular y Fisiología Profesor de Medicina, Biología Celular y Fisiología
y Genética Humanay Genética Humana
Jefe, División de Gastroenterología, Hepatología y Jefe, División de Gastroenterología, Hepatología y NutriciónNutrición
Director, Centro de Ciencias GenómicasDirector, Centro de Ciencias Genómicas
Universidad de PittsburghUniversidad de Pittsburgh
David C Whitcomb MD Ph.D. MD Ph.D.Profesor de Medicina, Biología Celular y Fisiología Profesor de Medicina, Biología Celular y Fisiología
y Genética Humanay Genética Humana
Jefe, División de Gastroenterología, Hepatología y Jefe, División de Gastroenterología, Hepatología y NutriciónNutrición
Director, Centro de Ciencias GenómicasDirector, Centro de Ciencias Genómicas
Universidad de PittsburghUniversidad de Pittsburgh
PanoramaPanorama
1.1. Origen de la pancreatitisOrigen de la pancreatitisActivación prematura del tripsinógenoActivación prematura del tripsinógeno
2. 2. Genética de pancreatitis aguda y crónicaGenética de pancreatitis aguda y crónicaTripsinógenoTripsinógeno
SPINK1SPINK1
CFTRCFTR
3.3. Cáncer pancreáticoCáncer pancreáticoLigado a pancreatitisLigado a pancreatitis
Anatomía del páncreasAnatomía del páncreas
HistologíaHistología
DuctoDucto
IsloteIslote
AcinisAcinisgrasagrasa
PancreatitisPancreatitis PáncreasPáncreas - - un órgano que elabora un órgano que elabora bicarbonatobicarbonato para neutralizar el ácido gástrico, para neutralizar el ácido gástrico, enzimasenzimas para digerir el contenido de los alimentos e para digerir el contenido de los alimentos e insulinainsulina para que el cuerpo para que el cuerpo almacene los nutrientes ingeridos.almacene los nutrientes ingeridos.
Pancreatitis agudaPancreatitis aguda - Un agudo y potencialmente mortal enfermedad; se presenta - Un agudo y potencialmente mortal enfermedad; se presenta con dolor abdominal severo en la que el páncreas parece digerirse a sí mismo. con dolor abdominal severo en la que el páncreas parece digerirse a sí mismo. Generalmente es causada por cálculos biliares, el alcohol o idiopática.Generalmente es causada por cálculos biliares, el alcohol o idiopática.
Pancreatitis crónica Pancreatitis crónica - una cicatrización irreversible del páncreas con la pérdida - una cicatrización irreversible del páncreas con la pérdida permanente de la función pancreática que suele causar incesante dolor abdominal.permanente de la función pancreática que suele causar incesante dolor abdominal.
Pancreatitis hereditaria Pancreatitis hereditaria – una forma no usual de pancreatitis aguda o crónica, que – una forma no usual de pancreatitis aguda o crónica, que se presenta en familias. El riesgo de Ca de páncreas en >50 veces de lo normal.se presenta en familias. El riesgo de Ca de páncreas en >50 veces de lo normal.
PánPáncreacreass
TC de necrosis pancreáticaTC de necrosis pancreática
TC de pancreatitis crónica severaTC de pancreatitis crónica severa
Pancreatitis crónica: 1995Pancreatitis crónica: 1995
“pancreatitis crónica permanece como un proceso enigmático de patogénesis no clara, curso clínico impredecible y tratamiento no claro”
Progresos médicos: Pancreatitis crónica. Volume 332(22) 1 Jun 1995 pp 1482-1490
Michael L Steer, Irving Waxman, Steven Freedman
Orígenes de la Pancreatitis Orígenes de la Pancreatitis
Pre-1896Pre-1896:: Pancreatitis es una infecciónPancreatitis es una infección
1896:1896: Pancreatitis es auto digestión del páncreasPancreatitis es auto digestión del páncreas 1996:1996: Pancreatitis hereditaria es causada por Pancreatitis hereditaria es causada por
mutaciones en el gen del mutaciones en el gen del tripsinógeno catiónico tripsinógeno catiónico (PRSS1)(PRSS1)
Pancreatitis hereditariaPancreatitis hereditaria
Pancreatitis hereditaria Pancreatitis hereditaria (PH) es una forma no (PH) es una forma no común de pancreatitis aguda y crónica que se común de pancreatitis aguda y crónica que se presenta en familias. El riesgo de cáncer presenta en familias. El riesgo de cáncer pancreático es >50 veces lo normal.pancreático es >50 veces lo normal.
Aunque la PH es responsible de sólo el 2.3% de Aunque la PH es responsible de sólo el 2.3% de los casos de pancreatitis crónica, el estudio de los casos de pancreatitis crónica, el estudio de esta enfermedad ha revolucionado el esta enfermedad ha revolucionado el entendimiento de las enfermedades pancreáticas.entendimiento de las enfermedades pancreáticas.
PaPancrencreasas
E-mailE-mail
Estimado Dr.Whitcomb, Hola. Los médicos piensan que tengo pancreatitis
hereditaria debido a que mi papá la tuvo también. Yo no sé mucho, sólo que duele mucho la espalda, los costados y el área del estómago (hablo por experiencia). Estuve en el hospital una vez por eso y fue el pero ataque. Si puede enviarme mayor información, realmente lo aprevciaría. Tengo 12 años y mi padre 42.
Que tenga un agradable día Dr.Whitcomb
Parientes con PH sin enlace 7q35 Parientes con PH sin enlace 7q35
Una gran familia fue identificada por auto-referenciaUna gran familia fue identificada por auto-referencia
71 miembros71 miembros6 afectados6 afectados2 portadores2 portadores
Enlace de PH al cromosoma 7q35Enlace de PH al cromosoma 7q35
D7S
505
D7S
661
D7S
684
D7S
523
D7S
461
D7S
495
D7S
483
D7S
550
D7S
559-5
3
0
LO
D S
core
s
Gen PH
5
Whitcomb et al. GASTROENTEROLOGY 110:1975, 1996Whitcomb et al. GASTROENTEROLOGY 110:1975, 1996
0.00001
0.001
0.1
(Val
or d
e p
)
0.01
0.00014
21
Marcardores en cromosoma 7
Gen de Gen de pancreatitis pancreatitis hereditariahereditaria
Gen de Gen de fibrosis fibrosis quísticaquística
Cromosoma 7
TCRBTCRB
Descubrimiento del gen de la pancreatitisDescubrimiento del gen de la pancreatitis
DNA
1. Familia 2.Mapeo genético
Cromosoma 7
HereditaryPancreatitisgene
ccaccaccagtcaggcacactctaccaccATGAATCCACTCCTGATCCTTACCTTTGT
GG/ACAGCTGC TCgtgagtatcatgccctgcctcaggccccaaccacccccccgttcctggccga
3. Mutación
Mutación en la secuencia de DNA de tripsinógeno
Reclutamiento
4. Mecanismo
Determinación de la significancia funcional
Tripsinógeno
Whitcomb et al 1996
Fisiología de TripsinaFisiología de Tripsina
EnteroquinasaEnteroquinasa
TripsinógenoTripsinógeno
QuimiotripsinógenoQuimiotripsinógeno
ProelastasaProelastasa
ProcarboxipeptidasaProcarboxipeptidasa
ProenzimasProenzimas
TripsinaTripsina
QuimiotripsinaQuimiotripsina
ElastasaElastasa
CarboxipeptidasaCarboxipeptidasa
EnzimasEnzimas
TripsinaTripsina
QuimiotripsinaQuimiotripsina
ElastasaElastasa
CarboxipeptidasaCarboxipeptidasa
EnzimasEnzimas
TRIPSINA Alimento sólido
Inactivación segura de TripsinaInactivación segura de Tripsina
Tripsinogeno
Tripsina (wt)Tripsina (wt)
+
-
(Autoactivación)
Proenzimas Enzimas
Whitcomb et al, Whitcomb et al, Nature Genetics Nature Genetics 19961996
-
-
TrypsinTrypsinTrypsinTrypsin
Tripsina
-
-
PSTIPSTI
Auto digestionAuto digestionPancreatitisPancreatitis
R122R122 TrypsinTrypsinTrypsinTrypsinH122
??
PSTIPSTI
Alineamiento y mutaciones de tripsinógenoAlineamiento y mutaciones de tripsinógenoWhitcomb MCNA 2000
Exon 1 signal peptideCODON 1 10 14
| | |CT MNPLLILTFVAAALAT MNLLLILTFVAAAVMT MNPFLILAFVGAAVChy MAFLWLLSCWALLGTTF
Exon 2 TAP
CODON 15 16 23 29 40 50 60 67 | | | | | | | |CT A APFDDDDK IVGGYNCEENSVPYQVSLN SGYHFCGGSLINEQWVVSAGHCYKSAT A APFDDDDK IVGGYICEENSVPYQVSLN SGYHFCGGSLISEQWVVSAGHCYKSMT A VPFDDDDK IVGGYTCEENSLPYQVSLN SGSHFCGGSLISEQWVVSAAHCYKTChy G CGVPAIHPVLSGLSR IVNGEDAVPGSWPWQVSLQDKTGFHFCGGSLISEDWVVTAAHCGVR
| | || | | | | Chy# 1 10 2021 30 40 50 57
Exon 3 CODON 68 70 80 90 100 110 120 122 130 140 150 152 | | | | | | | | | | | |CT RIQ VRLGEHNIEVLEGNEQFINAAKIIRHPQYDRKTLNNDIMLIKLSSRAVINARVSTISLPT APPA TGTKCLISGWGNTASSGAAT RIQ VRLGEHNIEVLEGNEQFINAAKIIRHPKYNSRTLDNDILLIKLSSPAVINSRVSAISLPT APPA AGTESLISGWGNTLSSGAMT RIQ VRLGEHNIKVLEGNEQFINAAKIIRHPKYNRDTLDNDIMLIKLSSPAVINARVSTISLPT APPA AGTECLISGWGNTLSFGAChy TSDVVVAGEFDQGSDEENIQVLKIAKVFKNPKFSILTVNNDITLLKLATPARFSQTVSAVCLPSADDDFPAGTLCATTGWGKTKYNAN | | | | | | | | | | |
Chy# 62 70 80 90 100102 110 117 120 130 140
APFDDDDK IVGGYNCEENSVPYQVSLN
Whitcomb 1996Whitcomb 1996
Gorry 1997Gorry 1997Ferec 1999Ferec 1999Witt 1999Witt 1999 Teich 2000Teich 2000
PfutzetPfutzet 1999 1999 (+CFTR R117H) (+CFTR R117H)
Mutaciones PRSS1 - PanoramaMutaciones PRSS1 - Panorama
Dos mutaciones son comunes y causantes de enfermedad: Dos mutaciones son comunes y causantes de enfermedad: PRSS1 R122H y N29I (nuevos números)PRSS1 R122H y N29I (nuevos números)
Individuos con alguna de las dos mutuaciones tienen casi Individuos con alguna de las dos mutuaciones tienen casi 80% de probabilidad de desarrollar pancreatitis aguda.80% de probabilidad de desarrollar pancreatitis aguda.
De aquellos con pancreatitis aguda, la mitad desarrollan De aquellos con pancreatitis aguda, la mitad desarrollan pancreatitis crónicapancreatitis crónica
40% con pancreatitis crónica desarrollarán cáncer 40% con pancreatitis crónica desarrollarán cáncer pancreático a los 70 años de edad (fumadores duplican el pancreático a los 70 años de edad (fumadores duplican el riesgo).riesgo).
Alineamiento y mutaciones SPINK1/PSTI Alineamiento y mutaciones SPINK1/PSTI
Exon 1 Exon 2Codon # 1 10 18 24 29 obs var | | P | | | human MKVTGIFLLSALALLSLS * GNTGADSLGRE *Porcine TSPQRE rat MKVAIIFLLSALALLNLA GNTTAKVIGKK
| | Peptide # 1 6
Exon 3Codon # 30 34 40 50 55 60 65 obs var | S |* E S | |human AKCYNELNGCTKIYDPVCGTDGNTYPNECVLCFENR * *porcine ATCTSEVSGCPKIYNPVCGTDGITYSNECVLCSENKrat ANCPNTLIGCPRDYDPVCGTDGKTYANECILCFENR
| | | | | |Peptide # 7 11 20 30 40 42
Exon 4Codon # 66 70 79 obs var | | |human KRQTSILIQKSGPCporcine KRQTPVLIQKSGPCrat KFGTSIRIQRRGLC
| | |Peptide # 43 50 56
Pfutzer et al, Gastroenterology, 2000Pfutzer et al, Gastroenterology, 2000
Comparación de de SPINKI/PSTI de Comparación de de SPINKI/PSTI de hombre, cerdohombre, cerdo y y rata. rata. Obs var;Obs var;
variaciones observadas en la secuencia de variaciones observadas en la secuencia de la proteína humana deducida por la proteína humana deducida por polimorfismos de alelos. polimorfismos de alelos.
*;*; el “sebo” lisina (K) en hombre y cerdo, el “sebo” lisina (K) en hombre y cerdo,
y arginina (R ) en rata que proyecta en el y arginina (R ) en rata que proyecta en el paquete específico de tripsina durante la paquete específico de tripsina durante la inhibición de la tripsina. inhibición de la tripsina.
Homología entre humano y porcino de Homología entre humano y porcino de SPINK1 (PSTI) es 71%SPINK1 (PSTI) es 71%
Cambio de Cambio de humano a humano a porcinoporcino
Mutación SPINK1 / PSTI N34S Mutación SPINK1 / PSTI N34S
Superposición de la Superposición de la estructura estructura porcinaporcina SPINK1 (azul) sobre SPINK1 (azul) sobre estructura SPINKI estructura SPINKI humanohumano (modificado (modificado para quimiotripsina) para quimiotripsina) (rojo). (rojo). Modelo por Andrew Modelo por Andrew Brunskil y William F. FureyBrunskil y William F. Furey
Pfutzer et al, Gastroenterology, 2000Pfutzer et al, Gastroenterology, 2000
Genotipo-Fenotipo SPINK1Genotipo-Fenotipo SPINK1
656055504540353025201510500
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
SPINK1 N34S
Incidencia acumulada de pancrratitisIncidencia acumulada de pancrratitis
Edad d ataque de síntoma (años)Edad d ataque de síntoma (años)
AfectadosAfectados(% total)(% total)
SPINK1 N34S / N34SICP
SPINK1 N34S / P55S
Pfutzer et al, Gastroenterology, 2000Pfutzer et al, Gastroenterology, 2000
Mutaciones SPINK1 - PanoramaMutaciones SPINK1 - Panorama
Mutaciones SPINK1/PSTI son comunes en la población (~2%)Mutaciones SPINK1/PSTI son comunes en la población (~2%) SPINK1/PSTI están asociados con ICP (~25%). SPINK1/PSTI están asociados con ICP (~25%). El riesgo asociado a la mutación es bajo (<1%). El riesgo asociado a la mutación es bajo (<1%). Modelaje y grupo familiar sugiere que mutaciones SPINK1 Modelaje y grupo familiar sugiere que mutaciones SPINK1
modifican la enfermedad.modifican la enfermedad. Mutaciones SPINK1/PSTI puede disminuir el umbral para Mutaciones SPINK1/PSTI puede disminuir el umbral para
pancreatitis de otros factores ambientales o genéticos, pero no pancreatitis de otros factores ambientales o genéticos, pero no son causantes de enfermedad.son causantes de enfermedad.
La mutación N34S tiene distribución mundial-La mutación N34S tiene distribución mundial-
Tabaquismo y riesgo de cáncer en HPTabaquismo y riesgo de cáncer en HP
8080707060605050404030302020101000
Siempre Siempre fumófumó
Nunca Nunca fumófumó
Edad de dx de Edad de dx de Ca páncreasCa páncreas
GPGP HP HP HP + HP + FumadoresFumadores
150150
100100
5050
00
Rie
sgo
Rel
ativ
oR
iesg
o R
elat
ivo
Ed
ad (
Añ
os)
Ed
ad (
Añ
os)
Riesgo de Ca pancreáticoRiesgo de Ca pancreático
A.B. Lowenfels, P. Maisonneuve, D. C.Whitcomb, and A.B. Lowenfels, P. Maisonneuve, D. C.Whitcomb, and the International Hereditary Pancreatitis Study Groupthe International Hereditary Pancreatitis Study Group