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PANCREAS E REGOLAZIONE DEL METABOLISMO
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Il pancreas
• Isole di Langerhans: – cellule A: glucagone – cellule B: insulina – cellule D: somatostatina – cellule F: polipeptide pancreatico
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2 milioni di isole di Langerhans
Circa 0.1 mm di diametro
Quattro tipi cellulari
A: glucagone
B: insulina (e amilina o IAPP)
D: somatostatina
F: polipeptide pancreatico
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Leydig Sertoli Oehl
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L’insulina: -prodotta nelle cellule B -due peptidi (21 aa, 30aa) -collegati da ponti disolfuro - emivita: 5 min - catabolismo nei tessuti dove agisce (dopo endocitosi)
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Meccanismo d’azione
Gli IGF sono responsabili di una modesta attività insulinica anche in assenza di pancreas e di insulina
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Meccanismo d’azione
Il legame con il recettore è seguito da internalizzazione e demolizione: emivita 5 min
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Trasportatori del glucosio
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Muscolo e
tessuto adiposo
fegato
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Nel muscolo scheletrico
• La captazione di glucoso via GLUT4 è attivata dalla attività contrattile in modo indipendente da insulina
• Effetto ipoglicemizzante dell’esercizio
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Esercizio e uptake di glucoso
• resintesi di ATP via adenilatokinasi: ADP+ADP = ATP + AMP
• attivazione della AMPkinase
• esternalizzazione GLUT4
• aumentata espressione GLUT4
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Effetti dell’insulina
• aumenta la captazione di glucosio dal plasma (eccetto che nel cervello): ipoglicemia
• aumenta la captazione di aminoacidi dal plasma
• aumenta la captazione dei lipidi delle lipoproteine: chiarificazione del plasma
• stimola l’anabolismo glicidico, lipidico, protidico
• aumenta la captazione di K+ (pompa Na/K) • stimola la crescita (anabolismo)
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• Effetti rapidi – aumento captazione glucoso e altri
effetti sulle membrane
• Effetti lenti – Attivazione della sintesi proteica e
inibizione della proteolisi – Attivazione glicogenosintesi – Aumento captazione lipidi (lipoprotein
lipasi) e blocco lipasi ormon-sensibile
• Effetti lentissimi-trascrizionali – Trascrizione geni implicati nei trasporti di
membrana e nel metabolismo
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Regolazione della secrezione
• Stimolata da – Glucosio - iperglicemia
– Aminoacidi - iperaminoacidemia
– ormoni gastroenterici
– acetilcolina (vago)
– glucagone
– agonisti b-adrenergici
– Sulfonilurea (bloccante canali K+, antidiabetico orale)
• Inibita da – somatostatina
– agonisti a-adrenergici
– fenitoina, allossana
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Liberazione insulina disponibile
Liberazione insulina neo-sintetizzata
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La curva di tolleranza al glucoso
75 g di glucoso in 300 ml di acqua
Minor effetto della iniezione di glucoso endovena
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Il diabete mellito tipo I: mancanza di insulina
tipo II: ridotta risposta all’insulina
• poliuria con glicosuria • polidipsia (da iperosmolarità e ipovolemia) • polifagia (glucostati) • iperglicemia
• acidosi da corpi chetonici coma e morte
• Complicanze: neuropatia periferica, retinopatia,
nefropatia, aterosclerosi
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Ridotta utilizzazione e perdita di glucosio
glucosio
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Conseguenze del diabete non compensato
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Eccesso di insulina: errori di somministrazione
insulinoma
• Ipoglicemia
• sintomi neuro-ipoglicemici
• coma ipoglicemico
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Il glucagone
Glucagone: peptide di 29 aa Ossintomodulina (Oxy): glucagone + aa Glicentina: glucagone + GRPP GRPP: glycentin related polypeptide GLP1/2: glucagon-like polypeptide MPGF: major pro-glucagon fragment
Proglucagone espresso in cell. A e cell. L
Enteroglucagone=
glicentina
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Neurotrasmettitori, Ormoni e Peptidi Gastrointestinali
• Nome cellule di produzione effetti • Acetilcolina terminazioni nervose stimola secrez e contraz • Noradrenalina terminazioni nervose inibisce rilascio Ach • NO terminazioni nervose rilasciam. muscolo liscio • sostanza P terminazioni nervose • VIP terminazioni nervose rilasciam. muscolo liscio • Gastrina G(stomaco),APUD, TG secr. H+, motil. stom. • CCK I(duodeno) secr. enzimi e bile • GIP K(duodeno,digiuno) secr. insulina, inib.stom. • secretina S(duodeno) secr. bicarbonato • glucagone A(stom., duod., pancreas) iperglicemia • glicentina L(intestino) inibizione contraz intest. • guanilina cell. Paneth duodeno secr. intestinale Cl- • peptide YY mucosa intestinale inibizione stomaco • polipeptide pancreatico F(pancreas) rallenta assorbimento int.
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Meccanismo d’azione
• recettori a serpentina
• attivazione adenilciclasi
• cAMP → attivazione PKA
• attivazione glicogenolisi
• inibizione glicolisi
• rilascio di glucosio
• attivazione lipasi ormon sensibile
• rilascio di FFA
nel fegato
nel tess. adiposo
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Effetti del glucagone
• Effetto iperglicemizzante svolto a livello epatico (attivazione glicogenolisi e blocco glicolisi)
•Effetto lipolitico a livello del tessuto adiposo
•Effetto inotropo positivo nel cuore ad alte dosi
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Regolazione della secrezione
• Stimolata da – ipoglicemia – iper-aminoacidemia – CCK e gastrina – cortisolo – agonisti b-adrenergici
• Inibita da – iperglicemia – somatostatina – secretina – FFA e corpi chetonici – agonisti a-adrenergici
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Rapporto molare insulina/glucagone
• Condizione rapporto I/G
• dopo pasto 70
• glucoso i.v. 25
• digiuno notturno 2
• digiuno prolungato 0.4
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REGOLAZIONE DEL METABOLISMO
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• Metabolismo e’ l’insieme dei processi di trasformazione dei substrati energetici
• Necessità di regolazione per
– Anabolismo (accumulo) vs catabolismo (liberazione di energia dai substrati energetici)
– Nutrizione discontinua - utilizzo dell’energia continuo – accumulare e rilasciare ritmicamente
– Richiesta energetica variabile (sonno, esercizio fisico, ecc)
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Nutrizione
assunzione di alimenti
aminoacidi, glucoso,
acidi grassi
anabolismo
Proteine, glicogeno,trigliceridi
Digestione
assorbimento
catabolismo
Liberazione di energia
catabolismo
Lavoro
Calore
Energia chimica (sintesi)
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Circa 10 g di glucoso sono presenti nei 14 litri del LEC
Alcune decine di g di glicogeno sono presenti nei tessuti
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Ormoni e metabolismo glicidico
• Ormoni iperglicemizzanti (catabolici):
– glucagone
– GH
– glucocorticoidi
– catecolamine
– ormoni tiroidei
• Ormoni ipoglicemizzanti (anabolici): insulina
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Ormoni iperglicemizzanti
Finalismo: omeostasi glicidica (alimentazione-digiuno): glucagone, GH aumento glicemia (emergenza): cortisolo, adrenalina
azioni: attivazione glicogenolisi e neoglucogenesi sede d’azione : fegato (solo il fegato può rilasciare glucoso)
Ormoni ipoglicemizzanti
Finalismo: omeostasi glicidica (abbassamento glicemia-formazione scorte-messa a disposizione di glucoso) : insulina
azioni: aumento captazione, attivazione esochinasi, attivazione glicogenosintesi sede d’azione : fegato, muscolo, tessuto adiposo, ecc
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Ormoni e metabolismo lipidico
• facilitano la deposizione dei trigliceridi (anabolici): – insulina, – estrogeni – androgeni
• stimolano la lipolisi e la liberazione di FFA (catabolici):
– catecolamine, – glucagone, – GH, – glucocorticoidi
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Ormoni e metabolismo lipidico
• finalismo:
– omeostasi (insulina)
– disponibilita’ di energia (glucagone, catecolamine, glucocorticoidi, GH)
• regolazione basata su:
– lipasi ormon-sensibile
– lipoprotein-lipasi (insulina)
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Ormoni e metabolismo proteico
• Anabolizzanti: – insulina,
– GH-IGF1,
– ormoni tiroidei,
– androgeni,
– estrogeni
• Catabolizzanti: – glucocorticoidi
– ormoni tiroidei (ad alte dosi)
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Ormoni del digiuno
• il digiuno, diverse durate: – Interprandiale (2-6 ore)
– Notturno (10-14 ore)
– Prolungato (1 giorno-settimane)
• il digiuno richiede:
– mobilizzazione delle scorte energetiche (glicidiche, lipidiche,proteiche)
– mantenimento della glicemia
• ormoni del digiuno sono:
– glucagone,
– GH,
– catecolamine
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Ormoni dell’abbondanza energetica post-prandiale
• La fase post-prandiale richiede – abbassamento di glicemia, aminoacidemia, lipemia
(chiarificazione del plasma)
• Ormone responsabile è – Insulina
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Picco glicemico post-prandiale
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Picco aminoacidemico post-prandiale
• Notare il piu’ rapido assorbimento dei peptidi rispetto al singolo aminoacido
![Page 56: PANCREAS E REGOLAZIONE DEL METABOLISMO - amegighi.itamegighi.it/amegighi/Lezioni_MED/7-PANCREAS E METABOLISMO.pdf · • NO terminazioni nervose rilasciam. muscolo liscio ... (duodeno)](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021709/5bf549df09d3f20a768b58f4/html5/thumbnails/56.jpg)
Ormoni nell’esercizio fisico aerobico
• Riduzione secrezione di insulina e aumento della captazione di glucoso
• Scarso e tardivo aumento del glucagone
• Aumento secrezione di catecolamine (2-6 volte, in proporzione all’intensita’)
• Aumento secrezione di cortisolo in proporzione all’intensita’ • Aumento secrezione di ACTH
• Aumento livello di T3 e T4 • Aumento secrezione di GH ( e quindi IGF-I) in proporzione
all’intensita’ • Aumento secrezione di ADH
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Riduzione della secrezione insulinica durante l’esercizio aerobico
variazioni dell'insulinemia durantel'esercizio fisico
0 10 20 30 4010.0
12.5
15.0
17.5
20.0
esercizio ricupero
minuti
insu
lin
em
iam
icro
un
ita'/m
l
L’esercizio attiva la captazione di glucosio indipendente dall’insulina e aumenta la risposta all’insulina
![Page 58: PANCREAS E REGOLAZIONE DEL METABOLISMO - amegighi.itamegighi.it/amegighi/Lezioni_MED/7-PANCREAS E METABOLISMO.pdf · • NO terminazioni nervose rilasciam. muscolo liscio ... (duodeno)](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021709/5bf549df09d3f20a768b58f4/html5/thumbnails/58.jpg)
Variazione utilizzo substrati durante l’esercizio aerobico
• Riposo • Prot. 5%, Glic. 35%, Lip. 60% • Esercizio intenso di breve durata • Prot. 2%, Glic. 95%, Lip. 3% • Esercizio intenso di lunga durata • Prot. 10%, Glic. 70%, Lip. 20%
Le scorte di glicogeno epatico si esauriscono dopo circa 2 ore di esercizio → ipoglicemia da esercizio
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incidenza del diabete di tipo II
< 1 1 2-4 >40
100
200
300
400
sessioni settimanali di attivita' fisica
incid
en
za p
er
100000
pers
on
e.a
nn
o
incidenza diabete di tipo II
1.0 2.0 3.0 4.00
250
500
750
sedentariattivita' fisica
Body mass index
(massa corporea kg/altezza2 m
2)
incid
en
za p
er
100000
pers
on
e.a
nn
o
Body mass index/10
L’esercizio protegge contro il diabete di tipo II
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Ormoni e esercizio fisico
• Effetti dell’allenamento di potenza (resistance):
– aumento secrezione di testosterone
– attivazione del sistema GH-IGF1
– riduzione degli incrementi di cortisolo e di catecolamine
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Ormoni che agiscono sul cuore e sui vasi durante l’esercizio fisico
• le catecolamine: adrenalina e nor-adrenalina – su recettori beta1 effetto inotropo +,
cronotropo +, lusitropo – necessario l’effetto “permissivo” dei
glucocorticoidi • gli ormoni tiroidei:
– via aumento recettori beta1, effetto simile a catecolamine
• il glucagone: – effetto inotropo + (dosi alte)
• il GH: – effetto trofico sul cuore (?)
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Ormoni che agiscono sul muscolo scheletrico durante l’esercizio fisico
• le catecolamine: su recettori beta 2: aumentano forza e trofismo
• il GH: aumenta il trofismo
• il testosterone: aumenta il trofismo
• i glucocorticoidi: demoliscono proteine muscolari (atrofia)
![Page 63: PANCREAS E REGOLAZIONE DEL METABOLISMO - amegighi.itamegighi.it/amegighi/Lezioni_MED/7-PANCREAS E METABOLISMO.pdf · • NO terminazioni nervose rilasciam. muscolo liscio ... (duodeno)](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021709/5bf549df09d3f20a768b58f4/html5/thumbnails/63.jpg)
Ormoni che agiscono sul cervello durante l’esercizio fisico
• protezione del cervello ad opera della barriera emato-encefalica
• ormoni che agiscono in ogni distretto cerebrale: – catecolamine, – ormoni tiroidei, – glucocorticoidi, – androgeni/estrogeni
• ormoni che agiscono solo nelle zone esterne alla barriera: insulina
• L’esercizio attiva i neuroni a peptidi opioidi: benessere post-esercizio
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Misura del metabolismo calorimetria indiretta
![Page 65: PANCREAS E REGOLAZIONE DEL METABOLISMO - amegighi.itamegighi.it/amegighi/Lezioni_MED/7-PANCREAS E METABOLISMO.pdf · • NO terminazioni nervose rilasciam. muscolo liscio ... (duodeno)](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021709/5bf549df09d3f20a768b58f4/html5/thumbnails/65.jpg)
Metabolismo cellulare
![Page 66: PANCREAS E REGOLAZIONE DEL METABOLISMO - amegighi.itamegighi.it/amegighi/Lezioni_MED/7-PANCREAS E METABOLISMO.pdf · • NO terminazioni nervose rilasciam. muscolo liscio ... (duodeno)](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021709/5bf549df09d3f20a768b58f4/html5/thumbnails/66.jpg)
Consumo di ossigeno e produzione di anidride carbonica
• L’ossigeno che entra nel nostro corpo corrisponde all’ossigeno che le cellule usano: V’O2 (ml/min)
• La anidride carbonica che esce dal nostro corpo corrisponde a quella che le cellule producono: V’CO2 (ml/min)
• Il rapporto V’CO2 /V’O2 e’ il quoziente respiratorio (QR o RER)
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In un adulto sano a riposo
• V’O2 = 250 ml/min
• V’CO2 = 200 ml/min
• QR= V’CO2 / V’O2 =0.8
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Equivalente calorico dell’ossigeno
• Esistono relazioni precise fra substrato ossidato, ossigeno consumato e energia prodotta
• substrato QR O2l/g Cal/g Cal/O2l kJ/O2l
• glucidi 1 0,84 4.2 5.0 21.1
• lipidi 0.7 2.00 9.4 4.7 19.6
• protidi 0.8 0.96 4.3 4.5 20.1
• misto 0.85 4.8 20.3
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Il metabolismo energetico: quanta energia consumata in un giorno ?
• calorimetria diretta
• calorimetria indiretta:
– il consumo di ossigeno
– l’equivalente calorico dell’ossigeno
– il quoziente respiratorio
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Equivalente calorico dell’ossigeno
• Esistono relazioni precise fra substrato ossidato, ossigeno consumato e energia prodotta
• substrato QR O2l/g Cal/g Cal/O2l kJ/O2l
• glucidi 1 0,84 4.2 5.0 21.1
• lipidi 0.7 2.00 9.4 4.7 19.6
• protidi 0.8 0.96 4.3 4.5 20.1
• misto 0.85 4.8 20.3
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Il metabolismo basale
• 250 ml-O2/min x 1440 min/giorno ≈ 360 litri-O2/giorno
• 360 litri-O2/giorno x 4.82 Cal/l = 1735 kcal/giorno = 7300 kJ/giorno = 1 MET
• il metabolismo basale è il consumo minimo di energia per sopravvivere
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Determinanti del metabolismo basale
Dovuto all’attività metabolica di tutte le cellule, ai trasporti di membrana, alla pompa cardiaca
Circa 1600-1700 kcal/giorno, c.a. 1 kcal/min (40 kcal/m2/ora) = 1 MET = 3.5 ml/kg/min
• Varia con
– età, sesso (maggiore nei maschi-maggiore massa magra) – gravidanza e allattamento – ormoni tiroidei – adrenalina e nor-adrenalina – glucocorticoidi
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Il metabolismo energetico: quanta energia consumata in un giorno ?
• da 1600 a 6000 kcal/giorno (1-4 MET), in base a: – attivita’ fisica
– temperatura ambientale e corporea
– stato emotivo – stress
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• La spesa energetica giornaliera difficilmente supera i 4 MET (limitata da disponibilità di substrati, fatica fisica e psichica)
• La spesa energetica istantanea può salire anche a 10-20 MET (limitata da massimo V’O2 o V’O2max)
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Determinanti di V’O2max
• A riposo
• V’O2 = 5 l/min x 50 ml/l = 250 ml/min = =0 W , HR=70/min
• al massimo in un sedentario
• V’O2max =15 l/min x 150 ml/l = 2250 ml/min 200 W (potenza esterna), HR=210/min
• al massimo in un atleta
• V’O2max = 30 l/min x 170 ml/l =5100 ml/min 450 W (potenza esterna), HR=210/min
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Flussi di gas aria - muscolo via polmoni e circolo
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