Metastatik Kemik Hastalığında Palyatif Radyonüklid Tedavi

Dr. Funda AYDINAkdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi

Nükleer Tıp Anabilim Dalı

27. Ulusal Nükleer Tıp Kongresi01-05 Nisan 2015, ADANA

Kemik metastazları• Meme ve prostat kanseri başta olmak üzere birçok

malignite için potansiyel metastatik hedef

• Çoğu kırmızı iliğe lokalize (aksiyal iskelet)

• Osteoblastik, osteolitik veya mikst

• EGF, TGF gibi proteinler rol oynar

• Tanıda;– 99mTc-MDP kemik sintigrafisi (en sık)– BT– MRG– 18F-NaF PET

• Kemik metastazı yükü ile yaşam süresi direkt korele

Kemik metastazları

Kemik metastazları• Komplikasyonları sık ve morbiditesi yüksek

• Başlıca komplikasyonları; – ağrı, patolojik kırık, hiperkalsemi, spinal kord basısı – hastanın yaşam kalitesinde bozulma

• Başlıca semptomu– ağrı

• Ağrının iki komponenti• Kronik (inflamatuar rxn ve bone remodeling)• Akut (fiziksel aktivite ya da çeşitli pozisyonlarla)

• Ağrı palyasyonu (kontrol altına almak/hafifletmek) ileri evre kansere klinik yaklaşımda önemli

Kemik metastazlarında tedavi

• Analjezikler • Radyoterapi• Kemoterapi• Hormonoterapi• Cerrahi girişimler• Bifosfonatlar

• Radyonüklid tedavi (metabolik radyoterapi)

Etkinlikleri ve süreleri kısıtlı,Yaşam kalitesini sınırlayan önemli YE (+)

En sık

Radyonüklid tedavi (Metabolik radyoterapinin rolü)

• Kemik ağrısının hafifletilmesi / giderilmesi

• Mobilitenin iyileştirilmesi

• Analjezik bağımlılığının azaltılması

• Patolojik kemik kırıklarının oluşumunun önlenmesi

• Yaşam kalitesi ve süresinin iyileştirilmesi

Radyonüklid tedavinin avantajları

• Spesifik lokalizasyon • Multiple odakta etki• Metastatik hastalığın erken safhasında olası terapötik

etki • Uygulama kolaylığı• Tekrarlanabilirliği• Diğer tedavilerle birlikte kullanılabilmesi

Radyonüklid tedavide kullanılan radyonüklidler

• Phosphorus-32 (32P)• Strontium-89 (89Sr)

• Samarium-153 (153Sm) • Rhenium-186 (186Re) • Rhenium-188 (188Re)

• Tin-117m (117mSn)• Radium-223 (223Ra)• Lutetium-177 (177Lu)• Thulium-170 (170Tm)

Gelecekte potansiyel RN’ler

Radyonüklid tedavide kullanılan radyonüklidlerin tutulum mekanizmaları

• Kalsiyum analoğu radyonüklidler– 89Sr-chloride– 223Ra-chloride

• Organik fostatlar ile şelat oluşturan radyonüklidler– 153Sm-EDTMP– 32P-fosfat– 186Re-HEDP

Radyonüklid tedavide görüntüleme

Görüntüleme

γ ışını

Gama ışını,penetrasyonu

yüksek, iyonizasyonu yok

görüntüleme

99mTc-MDPβ ışını

Beta ışını:Yüksek iyonizasyonDüşük penetrasyon

Biyolojik etki bu ışına bağlı

Tedavi

Radyonüklid tedavi prensibi ve etki mekanizması

• Prensip; • Osteoblastik aktivite artışı olan alanda spesifik tutulum ve

uzamış retansiyon

• Etki mekanizması; – Tam olarak anlaşılmış değil– Tümör ile normal kemik doku ara yüzünde yer alan

inflamatuvar hücreler ve tümörden salınan sitokinlerin ve büyüme faktörlerinin azalması

– Radyasyonun neden olduğu mekanik faktörler (periostal şişmenin azalması gibi)

Reproduced with permission from Roodman GD. Mechanisms of bone metastasis. N Eng J Med 2004;350:1655-1664

Hangi primer tümörlerde radyonüklid tedavi önerilir ?

• Kemik sintigrafisinde artmış aktivite tutulumu ile kendini gösteren osteoblastik turnoverı olan lezyonlarda kullanılır.

CCaanncceerr ttyyppee

Renal Melanoma

Bladder Thyroid

Lung Breast

Prostate

Osteolysis

Osteosclerosis

Not: Osteoblastik reaksiyon gösteren primer kemik tümörlerinin (osteosarkom gibi)tedavisi için de kullanılabilir.

Radyonüklid tedavi endikasyonları

• Analjeziklere refrakter ağrılı kemik metastazıya da

• Analjeziklere intolerans gelişmesi

• Ağrılı bölgeyle uyumlu olarak kemik sintigrafisinde

osteoblastik aktivite artışı gösteren lezyonların olması

• Eksternal radyoterapiye uygun olmaması

• Kemik iliği ve böbrek fonksiyonlarının uygun olması

– WBC>3.5, - PLT>100.000 - Hb>9.0

• Beklenen yaşam süresinin 3 aydan uzun olması

Radyonüklid tedavi kontrendikasyonları

• Gebelik• Emzirme Kesin kontrendikasyon

• Renal yetmezlik

tüm-vücut dozu ve myelotoksisite riski artmakta

GFR < 30ml/dk ve/veya kreatinin >180 μmol/l ise tedavi

iptal edilmeli

GFR <50ml/dk ise doz %50 azaltılmalı

• Spinal kord basısı

• Patolojik kırık

• Üçten az sayıda bölgeye sınırlı kemik lezyonları

• Kemik sintigrafisinde tutulum göstermeyen pür osteolitik

lezyonlar

• Asemptomatik kemik metastazları

• Kontrol edilemeyen iskelet dışı yaygın hastalık

• Beklenen yaşam süresinin 2 aydan kısa olması

• Yaygın kemik iliği tutulumu (süperscan veya düşük kan sayımı)

Radyonüklid tedavi kontrendikasyonları

Radyonüklid tedavi başarısını etkileyen kriterler

• Tedaviye uygun hasta seçimi • Uygun radyofarmasötik seçimi

• Radyoizotopun penetrasyonu ve enerjisi• Hedef organ/zemin doku oranının yüksek olması

Hasta Hazırlama Prosedürü

• Tedavi düşünülen hastanın normal aktivitelerini kısıtlayanve/veya düzenli analjezik kullanımı ile kontrol edilemeyenağrıları olmalı

• Ağrılı alanlardaki artmış osteoblastik aktiviteyi gösteren enfazla 8 hafta önce çekilmiş kemik sintigrafisi olmalı

• Nörojenik ağrı ve patolojik kırıklar özellikle ayırt edilmeli

• Tedavi lokal EBRT sonrası güvenli bir şekilde uygulanabilir.

Hasta Hazırlama Prosedürü

• Radyonüklid tedavinin 3 ayı içerisinde geniş alan RTuygulanırsa myelosüpresyon riski artar (rölatif kontrendikasyon)

• Uzun etkili myelosupresif kemoterapiler (myelosupresyondan

kaçınmak için) tedavi öncesi en az 4 hafta ve tedavi sonrasında 6-12 ay kesilmeli.

• Tedavi planından önceki 7 gün içinde tam hematolojik vebiyokimyasal profil değerlendirmesi yapılmalı.

• 89Sr, 153Sm ve 186Re tedavisi beklenen yaşam süresi 4 haftadankısa olan hastalara uygulanmamalıdır.

Radyonüklid tedavide hasta bilgilendirmesi

• 89Sr, 153Sm ve 186Re tedavisinden %60-80 oranında hastanın faydagördüğü,

• Bu uygulamanın palyatif olduğu,

• Kemik ağrısında geçici bir artış riski bulunduğu (pain flare),

• Ağrıda azalmanın ilk 1 hafta içinde başlayacağı,

• Analjezik etkisinin genelde 2-6 ay süreceği ve tedavi tekrarınınmümkün olduğu anlatılmalıdır.

• Kemik ağrısı azalıncaya kadar önerilen analjeziklerini alması gerektiğive uygun olduğu takdirde analjezik dozunun azaltılabileciğikonusunda bilgi verilmelidir.

• Klinisyeninin kontrolünde olması gerektiği bildirilmelidir.

Radyofarmasötiğin uygulanması

• Poliklinik şartlarında

• Özel bir hazırlık gerekmez

• Yavaş infüzyon

• Ekstravazasyondan kaçınılmalı

• Enjeksiyon öncesi ve enjeksiyonu takiben hidrasyon önerilir

• IV enjeksiyon + 20-30 ml NaCl 0.9%

• Acil spesifik bir takip gerekmez

Kemik görüntüleme ajanları üriner sistem ile ekskrete edilir.186Re-HEDP: 24saat 89Sr-chloride: 3 gün153Sm-EDTMP: 8-12 saat kontaminasyona dikkat etmek gerekir.

•Yakın çevre açısından özel bir korunma gerekmiyor.

•Hamile ve küçük çocuklar ile temastan en az 48 saat kaçınmalı

•Tuvalet temizliği açısından bilgilendirmek gerekir.

•İnkontinans durumunda tedavi öncesi kateterizasyon yapılmalı

(89Sr:4 gün, 186Re: 2-3 gün, 153Sm:24 saat)

Radyasyondan korunma

Yan Etkiler

• Erken– Pain flare (~ %10 hastada)

• Sıklıkla 72 saat içinde• Geçici ve sıklıkla hafif• Standard analjeziklere yanıt (+)• İyi klinik yanıt ile ilişkili

– Flushing hissi• 89Sr gibi Ca analogunun hızlı infüzyonuna bağlı

• Geç – Geçici miyelosupresyon

• Sıklıkla trombositopeni ve lökopeni• Tedaviden sonraki 4-6 haftada izlenir• Grade 3-4 toksisite Kİ hastalığı ve önceki tedavilere bağlıdır• Genelde geçici (tam veya kısmi iyileşme)• Kİ rezervine bağlı olarak 4-6 hafta içinde düzelme (+)

Yan Etkiler

Takip kriterleri• Tedaviye cevabın ağrı skalası ile değerlendirilmesi

• Analjezik kullanımının değerlendirilmesi• 0-Analjezik yok • 1-Non opioid analjezik (nadir kullanım)• 2-Non opioid analjezik (düzenli) • 3-Opioidler (nadir kullanım)• 4-Opiodler (düzenli)

• Aralıklı kan kontrolü – 153Sm için 6 hafta, 89Sr için 12-16 haftaya kadar

• Kontrol kemik sintigrafisi

Radyonüklid FizikselyarılanmaZamanı(gün)

Yayılımtipi

Ortalamamesafe (mm)

Ortalamaenerji (keV)

Gama yayılımı

Phosphorus-32 (P 32) 14.3 ß- 3.0 695 yok

Strontium-89 (Sr 89) 50.5 ß- 2.4 580 yok

Samarium-153(Sm 153)

1.9 ß- 0.5 233 var

Rhenium-186 (Re186) 3.7 ß- 1.1 349 var

Rhenium-188(Re 188)

0.7 ß- 3.0 2120 var

Tin 117m (Sn 117m) 13.6 CE <0.1 127 yok

Radium 223 (Ra 223) 11.4 α <0.1 5850 var

Kemik metastazı tedavisinde kullanılan radyonüklidler

ß-: negatif beta partikülü, α: alfa partikülü, CE: dönüşüm elektronu

• Radyofarmasötiklerin birbiri ile yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda;– Hiçbir radyofarmasötik diğerine üstün değil

Dafermou A, et al. Eur J Nucl Med 2001;28:788-98Nair N. J Nucl Med 1999;40:256-261Dickie GJ, et al. Australas Radiol. 1999;43:476Y479

• Radyonüklid tedaviye yanıtın olup olmayacağının belirlenmesinde öngörücü bir bilgi bulunmamakta

• Re186 HEDP ve Sr89 ile ağrı tedavisine daha iyi yanıt Dafermou A, et al. Eur J Nucl Med 2001;28:788-98

Fosfor 32 - fosfat (P 32) • Pür beta yayıcısı,

• Kemik metastazı için kullanılan ilk radyonüklid

• Yarı ömrü 14.3 gün, β partikülünün ortalama enerjisi 695 keV

• β partiküller kemikte 1.7 mm, yumuşak dokuda 3.0 mm

• Fosfat formunda olması nedeniyle hidroksiapatit kristalleri ile birleşir

• İnorganik fosfor düzeyi yüksek olan karaciğerde de tutulum (+)

• Önemli derecedeki myelosüpresyon nedeniyle kullanımını kısıtlı

Stronsyum 89 - klorid (Sr 89)

• Kalsiyum ile benzer biyokimyasal yapıda

• Kalsiyum tedaviden 14 gün önce kesilmelidir.

• Direkt olarak kemik matriksinde depolanır

• Chloride tuzu formundadır

• Yarı ömrü 50.5 gün, β partikülünün ortalama enerjisi 580 keV, doku penetrasyonu 2-7 mm

• Yan etki: 6 hafta içinde % 75 oranında trombosit düzeyinde düşme, takip eden 3-6 hafta içinde düzelme

• Ağrı palyasyonunda %80’e varan cevap

Stronsyum 89 - klorid (Sr 89)

• Tedaviye yanıtı enjeksiyondan 2-3 hafta sonra (geç) başlar, etki uzun (yaklaşık 6 ay) sürer

• Sık olmamakla birlikte flare fenomeni görülebilir

• Sr 89 tedavisi randomize ve/veya kemoterapötik ajanlarla da denenmiştir.

• Günümüzde Sr 89 ile kemik metastazlarına bağlı ağrı tedavisi, özellikle yaşam süresi 6 aydan fazla beklenen hastalarda önemli bir palyasyon şekli olarak belirtilmektedir.

Sr89 için radyasyon dozimetrisi

Organ mGy/MBq Rad/mCi

Kemik yüzeyi 17 63Kırmızı kemik iliği 11 41

Mesane duvarı alt kesim

4.7 17

Mesane duvarı 1.3 4.8Testis 0.80 3.0

Overler 0.80 3.0Uterus duvarı 0.80 3.0

Böbrekler 0.80 3.0

Samarium 153 - etilen diamin tetrametilen fosfonat (Sm 153-EDTMP)

• EDTMP ile şelat oluşturarak kemik matrikste depolanır

• Yarı ömrü 1.9 gün, β partikülünün ortalama enerjisi 233 keV

• β partikülleri kemikte 1.7 mm, yumuşak dokuda 3.1 mm

• Gama radyasyonu nedeniyle görüntüleme avantajı var

• 37-111 MBq/kg (1-3 mCi/kg) uygulanan ve tercih edilen doz miktarı

Samarium 153 - etilen diamin tetrametilen fosfonat (Sm 153-EDTMP)

• Etkisi enjeksiyonu takiben 1 hafta içinde başlar.

• Hastaların %60-80’inde yanıt elde edilir

• Kemikte tutulmayan kısmı 6 saat gibi kısa sürede üriner ekskresyonla atılır

• Doz ayarlamasında ise en önemli etken hematolojik toksisite– Trombosit düzeyinde düşme 3-4 haftada ortaya çıkıp, 2-6 hafta içinde düzelir

– Myelosupresyon genellikle hafif-orta dereceli

Sm153 için radyasyon dozimetrisi

Organ mGy/MBq Rad/mCi

Kemik yüzeyi 6.8 25

Kırmızı kemik iliği 1.5 5.6

Mesane duvarı alt kesim

0.010 0.037

Mesane duvarı 0.10 0.37

Testis 0.0050 0.019

Overler 0.0090 0.033

Böbrekler 0.020 0.074

Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı Hasta Sonuçları

• 2011-2015 yılları arasında toplam 16 hasta– 10E, 6K; 20-76 yıl– 9 olgu prostat ca, 4 olgu meme ca, 1 rektum ca, 1 akc ca, 1 Ewing

karsinom

• 8 hastada (2 olguda flare ağrı) ağrıda %25-50 oranında azalma – non opioid analjezik kullanımında azalma, nadir opioid kullanımı

• 4 olguda ağrıda (1 olguda flare ağrı) %25 ve altında azalma – düzenli non opioid analjezik kullanımı, opioid kullanımında azalma

• 4 olguda ağrı aynı şekilde – kullanılan ilaç dozları değişmedi

47y, K, meme ca, PET/BT’de yaygın litik-sklerotik kemik metastazı

47y, K, meme ca, kemik metastazı

TVK Sm153

Rhenium 186 - hidroksietiliden difosfonat (Re 186-HEDP)

• HEDP ile şelat oluşturarak kemik matrikste depolanır

• Re 186’nın yarı ömrü 3.7 gün, β partikülünün ortalama enerjisi 349 keV, gama ışını enerjisi ise 137 kev (%9)

• Kemikte 0.5 mm, yumuşak dokuda ise 1mm lik penetrasyon gösterir.

• % 10 olguda ‘flare fenomeni’ görülür

• Tekrarlayan dozları güvenilir ve etkili

Re186 için radyasyon dozimetrisi

Organ mGy/MBq Rad/mCi

Kemik yüzeyi 1.4 5.19

Kırmızı kemik iliği 1.3 4.95

Mesane duvarı alt kesim

0.57 2.12

Mesane duvarı 0.54 1.98

Testis 0.0081 0.03

Overler 0.019 0.07

Böbrekler 0.16 0.59

Rhenium 188 - hidroksietiliden difosfonat (Re 188-HEDP)

• HEDP ile şelat oluşturarak kemik matrikste depolanır

• Jeneratör ürünü (188tungsten/188rhenium), yarı ömrü 0.7 gün

• β partikülünün ortalama enerjisi 2120 keV

• Yüksek enerjili β tümör hücreleri üzerinde etkin

• Yumuşak dokuda penetrasyonu 3mm (maksimum 11 mm)

• Tekrarlayan dozlarda güvenilirliği ve etkinliği tanımlanmış

Kalay 117 - dietilen triamin pentaasetik asit (Sn 117m-DTPA)

• Kalay, doğal bir kemik ajanı, (+4) halinde kemik için spesifitesi en yüksek

• DTPA kalayın +4 ‘de stabilize olmasını sağlar

• Yarı ömrü 13.6 gün

• Mikrometre düzeyinde (<0.1 mm) kısa mesafeli, düşük enerjili(127 keV) konversiyon elektronu ile etki eder

• Kemikte radyasyon dozu yüksekken kemik iliğinde yan etki daha düşük düzeydedir

Radium 223 – chloride (Ra 223)

1898’de Marie ve Pierre Curie tarafından keşfedilen bilinen en eski radyoizotop

Radium 223 – chloride (Ra 223)• Doğal kemik ajanıdır, direk kemik dokuda birikir (taşıyıcısı yok)

• Yoğun iyonize radyasyon (alfa partikülü) yayar (LET yüksek)

• α partikülünün enerjisi 5850 keV

• DNA zincirinde kırılmalara neden olur– Tümörosidal etki ?

• Yumuşak dokuda giriciliği < 0.1 mm

• Yarı ömrü 11.4 gün

• Başlıca ince barsaklarla ekskrete edilir

• Yüksek LET nedeniyle tümörü çevreleyen dokuda yüksek etki izlenirken, Kİ etkisi minimal

Ra 223’ün yaşam süresine katkısını araştıran ilk, çok merkezli, plasebo-kontrollü, fazIII randomize çalışması.

Visseral organ metastazı bulunmayan, 2 veya daha fazla kemik metastaz odağı bulunan 921 prostat ca hastası. Plasebo ile karşılaştırıldığında Ra 223’ün yaşam süresine katkısı 3.6 ay

Radyonüklid tedavi ile diğer tedavi kombinasyonları

• Kemoterapi ile birlikte radyonüklid tedavi

• Radyoterapi ile birlikte radyonüklid tedavi

• Sık aralıklarla tedavinin tekrarı

• Kombine radyonüklid tedavi

Sr-89 ile antiosteolitik tedavi kombinasyonu

Amaç;Sr 89 ile zoledronik asit birlikte kullanımının etkinliğinin karşılaştırmalı olarak değerlendirilmesi

Storto et al Bone 2006

Sr 89+ zometa Sr89 zometa

cevap %96 %84 %72

Analjezik kullanımı azalması

%64 %23 %27

Cevap başlaması

7-21 gün 21 gün 21 gün

Prostat Kanserinde Düşük Doz Sisplatin ile Sr 89 kullanımı– Randomize klinik çalışma

• Grup A: Sr 89+50mg sisplatin• Grup B: Sr89+placebo

Grup A Grup B

Ağrı kaybı %91 %63

Tedaviye cevap süresi

120 gün 60gün

Yeni met (asempt) %14 %30

Ağrısız ortalama yaşam

4 ay 2 ay

Hematolojik toksisite grade 2 grade 2

Sciuta et al J Nuc. Med 2002

Sm 153 EDTMP ile Kemoterapi Birlikte Uygulanabilir mi?

Ricci et al,Eur J Nuc Med 2007

A (SM 153)

B(Sm153+geç Km)

C (SM153+erken Km)

Tedaviye cevapsüresi

10 ay 11 ay 30 ay

Cevap oranı %53 %71.4 %87.5

PSA düzeyi %50 azalma %50 azalma %70 azalma

Sm 153 EDTMP ile Kemoterapi Birlikte Uygulanabilir mi?

Kemoterapi ile kombinasyonda tedaviye cevabın yüksek olması şu şekilde açıklanabilir; Sinerjik etki Radyonuklid tedavinin, metastatik odaklarda stromal ve epitelial hücrelerde kemoterapinin sitotoksik etkisini arttırması

Ricci et al,Eur J Nuc Med 2007

153Sm-EDTMP ile antiosteolitik tedavi kombinasyonu

• Hormon redirençli prostat kanseri hastalarında yapılan çalışmalarda;– Zoledronik asit’in 153Sm-EDTMP uptake üzerine etkisinin

bulunmadığı

– Kombine kullanımlarının etkin ve güvenli

Lam MG, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008Waldert M, World J Urol 2012

Hedef organlar

External beam radiation therapy radyasyon uygulanan bölgeye terapötik etkisi var

Radyonüklid tedavi semptomatik veya asemptomatik tüm lezyonlara

terapötik etki.

Radyonüklid tedavi ile EBRT ?

External beam radiation therapyMetastatik kemik dokusu ve çevre normal dokular radyasyona maruz kalır.

Radyonüklid tedavimetastatik kemik lezyonları ve çok az da çevre kemik iliği radyasyona maruz kalır.

Eksternal radyoterapi ve metabolik tedavi birbirini tamamlayan yöntemlerdir

Radyonüklid tedavi ile EBRT ?

Tedavi tekrarının etkinliği

SONUÇ• Multifokal osteoblastik metastazlı hastalar için güvenilir ve etkili bir seçenek

• Meme ve prostat kanserli metastatik hastaların %70-80’inde semptomatik yarar (+)

• Morbiditeyi azaltır, yaşam kalitesini iyileştirir

• RT + radyonüklid tedavi– progresyonda gecikme– yeni hastalık görülme zamanı ↑– tekrar tedavi gereksinimi ↓

• Tüm vücutta yaygın met. veya birçok kez EBRT tedavisi alan olgularda; – Radyonüklid tedavi tercih edilmeli

(avantajı; tüm vücutta dağılım, Kİ dışında toksisite ↓)

SONUÇ• Kemoterapi ile kullanımının tedaviye cevap süresini uzattığı,

• Antiosteolitik tedavilerle kombinasyonunun başarı oranını yükselttiği,

• RT ile kombine verilebileceğini bildiren çalışmalar mevcuttur.

• Özellikle Re 186 HEDP ve Sm 153 EDTMP hastanın klinik durumuna göre belirli aralıklarla tekrar edilebilir.

• Günümüzde hastalığın erken evresinde; – Karnofsky performance status ≥ 60 – opioid analjezik kullanımı ve yan etki – ağrı rekurrensinde gecikme sağlaması nedeniyle kullanılması

önerilmektedir.

SONUÇ• Alfa yayan radyonüklidler kemikte direkt antitümör etkiye

ulaşabilir

• Alfa ve konversiyon elektronu yayan radyonüklidlerde hematolojik toksisite sınırlı

• Çalışma sonuçları multimodalite yaklaşımın tek başına uygulamaya göre üstün semptom kontrolü ve yaşam süresinde uzamayı sağladığını göstermektedir.

TEŞEKKÜRLER