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Paso del tratamiento oral (ADOs) al tratamiento inyectable

MÓDULO 2PRESENCIAL

Contenido Científico. Teoría

MÓDULO 2 • Presencial | Paso del tratamiento oral (ADOs) al tratamiento inyectable

1. FÁRMACOS INYECTABLES NO INSULÍNICOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

La Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) es la patología crónica que más novedades terapéuti-cas ha presentado en los últimos años. Ello conlleva una ventaja para los pacientes que disponen de más opciones terapéuticas para alcanzar el buen control permitiendo la individualización del tratamiento según las características del paciente. Pero conlleva la responsabilidad, para el profesional, de tener que actualizar sus conocimientos.

Actualmente hay 8 grupos farmacológicos diferentes: biguadinas; sulfonilureas; glitazo-nas; inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa IV, iDPP-4 (gliptinas); péptidos simi-lares al glucagón tipo 1 (GLP -1); glinidas; inhibidores de la enzima α-glucosidasa y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2).

En este módulo trataremos en profundidad los GLP-1 como fármacos inyectables y por la resistencia al tratamiento, por parte de los pacientes (inyectables), que pueden presentar.

ANÁLOGO HUMANO DEL PÉPTIDO-1 SIMILAR AL GLUCAGÓN (GLP-1)Principios activos: Incluye cinco principios activos: exenatida, liraglutida, lixisenatida, exe-natida LAR, albiglutida, y dugladutida, este último de pronta aparición en nuestro país.

Mecanismo de acción: Este grupo de fármacos en lugar de inhibir la enzima que desactiva las incretinas (iDPP-4, Gliptinas) para que éstas tengan más efecto, se consiguió sintetizar una hormona similar al GLP-1 original endógeno en un proceso similar al de la síntesis de la insulina. Por tanto estos análogos son péptidos similares al GLP-1 endógeno. Debido a su gran peso molecular, son péptidos que no pueden administrarse por vía oral (al igual que la insulina), aunque hay proyectos de investigación en marcha que darán sus frutos en los próxi-mos años. Se administran por via subcutánea, como la insulina, pero a diferencia de esta se administra una dosis única que no es preciso modificar y no producen hipoglucemias.

El GLP-1 tiene los efectos descritos anteriormente. Es una incretina, hormonas que se se-cretan en el tracto intestinal tras la ingestión de alimentos. Su función es por un lado es-timular la secreción de insulina por la célula del páncreas y por otro inhibir la producción del glucagón por la célula del páncreas evitando la gluconeogénesis o emisión de glucosa al torrente sanguíneo a partir de los depósitos de glucógeno del hígado. Un tercer efecto es el enlentecimiento del vaciado gástrico y la disminución del apetito. A diferencias de las

sulfonilureas (SU), en este caso el estímulo a la célula es dependiente de la ingesta, por lo que no producen hipoglucemias.

Indicaciones: Está indicada en el tratamiento de la DM2, en terapia combinada con metfor-mina o SU o con pioglitazona (sólo exenatida). O en triple terapia (exenatida y liraglutida) con metformina y SU o metformina y pioglitazona. También se puede asociar con insulina (exenatida, lixisenatida, albiglutida y dulaglutida) (tabla 1).

Tabla 1: Características de los agonistas de los receptores del GLP-1.

Exenatida Lixisenatida Liraglutida Exenati-da-LAR Dulaglutida Albiglutida

Disminución de la HbA1c

-0,94% a

-1,18%

-0,7 % a

-0,92%

-0,8% a

-1,4%

-0,9% a

-2%

-0,71% a

-1,59 %

-0,76% a

-1,04%

Disminución PPG +++ +++ ++ ++ ++ ++

Disminución GA + + +++ +++ +++ +++

Tolerabilidad Náuseas y vómitos

Náuseas y vómitos

Náuseas y vómitos

Náuseas y vómitos

Náuseas y vómitos

Náuseas y vómitos

Dosis 10-20 mcg/día 10-20 mcg/día 0,6-1,8 mg/día 2 mg/semana0.75-1,5

mg/semana

30-50

mg/semana

Frecuencia de adminis-

tración

Cada 12

horas

Cada 24

horas

Cada 24

horas

1 vez a la

semana

1 vez a la

semana

1 vez a la

semana

Vía de admi-nistración Subcutánea Subcutánea Subcutánea Subcutánea Subcutánea Subcutánea

PresentaciónSolución

inyectable de 0,25 mg/ml

Solución inyectable de 0,50 mg/ml

Solución inyectable de

0,5 mg/ml

2 mg polvo y disolvente para

suspensión inyectable

Solución inyec-table de 0,75 mg en 0,5 ml

30 mg polvo y disolvente

para solución inyectable

GA: glucemia en ayunas

Eficacia: Reducen la HbA1c en torno a un 1%, o incluso más. Actúan sobre todo sobre la glucemia postpandrial. Su eficacia es comparable a la insulina. Si la HbA1c de partida es alta el descenso es mayor (tabla 2 y 3).


Tabla 2: Cambios de los niveles de HbA1c en los ensayos clínicos con agonistas del receptor de GLP-1

Tabla 3: Cambios de los niveles de HbA1c en los ensayos clínicos con agonistas del receptor de GLP-1


Otros beneficios: Son los únicos fármacos para la diabetes que reducen peso, alrededor de 3-5 kg de media. Se administran en una dosis única con frecuencia variable que no precisa de ajuste ni de uso de tiras reactivas puesto que no provocan hipoglucemia.

Poblaciones especiales: No se recomienda ningún ajuste de la dosis basado únicamente en la edad. La experiencia en pacientes de 75 años o mayores es muy limitada y se debe tener precaución cuando se trate a esta población. Especialmente indicado en pacientes con diabetes y obesidad donde la pérdida de peso sea una necesidad.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a sus excipientes. Cetoacidosis diabética, DM1, insuficiencia renal grave (exenatida y lixisenatida), enfermedad gastroin-testinal grave (exenatida y lixisenatida). Lactancia y embarazo.

Precauciones: Debe realizarse control de la función renal (exenatida y lixisenatida), perfil lipídico y peso (exenatida). Debe evitarse en pacientes que han tenido una pancreatitis aguda o litiasis vesicular o neoplasias tiroideas (liraglutida).

Interacciones: Presentan muy pocas interacciones que puedan modificar su efecto o poten-ciar la aparición de efectos adversos. Pero si se ha descrito interacción con anticoagulantes orales (sintrom). Y también con antistamínicos H2 (anti-H2) como omeprazol (exenatida).

Reacciones adversas: Se clasifican según su frecuencia descrita en las siguientes tablas (tabla 4 y 5).

Tabla 4: Frecuencia de las reacciones adversas con GLP-1.

Muy frecuentes >1/10

Frecuentes ≥1/100, <1/10

Poco frecuentes ≥1/1.000, <1/100

Raras 1/10.000, <1/1.000

Muy raras <1/10.000

Estreñimiento , diarrea, náuseas, vómitos*

Disminución de apetito* Infecciones víricas,

cistitis&Urticaria&

Prurito en el lugar de la inyección* Cefalea, Mareo*

Hipoglucemia** Distensión abdominal, flatulencia*

Somnolencia*

-Fatiga&

*Exenatida, **Asociado a SU, & Lixisenatida, *Liraglutida

Tabla 5: Efectos adversos gastrointestinales de los agonistas de los receptores de GLP-1.


EFECTOS EXTRAPANCREÁTICOS DE LOS AGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLP-1

La terapia basada en el sistema incretínico ha supuesto un avance en el tratamiento de la DM2. Estos fármacos son capaces de estimular la secreción de insulina de forma glucosa-dependiente, sin producir hipoglucemias, de inhibir la secreción de glucagón y de favorecer la reducción del exceso de peso. Su disponibilidad para asociarse con otros antidiabéticos, junto a la sencillez de dosificación y un perfil aceptable de tole-rancia, posiciona a este grupo terapéutico en un lugar preferente del segundo escalón del algoritmo de tratamiento de la DM2 tras el fracaso con metformina.

Además de estas ventajas que presentan los agonistas del receptor del GLP-1 (aGLP-1) se sabe, sobre todo a nivel experimental, que pueden generar efectos extrapancreáti-cos, muchos de ellos beneficiosos para el tratamiento integral del paciente con DM21,2.

La ubicuidad de los receptores de GLP-1 ha promovido la investigación de diversos efectos extrapancreáticos del GLP-1 y de sus agonistas. El receptor de GLP-1 es un miembro de la clase B de la familia de receptores ligados a la proteína G que consta de siete dominios transmembrana. Se han identificado receptores de GLP-1 en diver-sos tejidos además del páncreas, como: estómago, duodeno, tronco cerebral, tálamo, hipotálamo, hipocampo, miocardio, pulmones, riñón, tejido muscular, adipocitos, mús-culo liso vascular, células endoteliales, monocitos, macrófagos y hepatocitos3. Estos datos apoyan la posibilidad de que el GLP-1 pueda ejercer efectos biológicos en teji-dos diferentes a los islotes pancreáticos. La activación del receptor del GLP-1 ocasiona una serie de eventos intracelulares que en la célula β pancreática, los miocardiocitos y las neuronas se traduce en un efecto citoprotector, ya que facilita la incorporación de glucosa, genera aumento de monofosfato de adenosina cíclico y estimula la actividad de sistemas enzimáticos implicados en la proliferación celular y en la inhibición de la apoptosis4. Estos resultados sientan las bases para un potencial efecto terapéutico del GLP-1 en enfermedades isquémicas y degenerativas.

Efectos de protección miocárdica

La interacción del GLP-1 con su receptor se asocia con un efecto vasodilatador corona-rio y la protección de los efectos de la isquemia-reperfusión en modelos experimenta-les, demostrándose tanto con exenatida5, liraglutida6 como lixisenatida7. El efecto se

asocia también a la mejoría funcional de la capacidad contráctil del ventrículo izquier-do5-7. Entre los mecanismos implicados destacan la generación de trifosfato de adeno-sina, la activación de cinasas relacionadas con la regeneración, proliferación, inhibición de la apoptosis, vasodilatación y reducción del estrés oxidativo. Las evidencias en se-res humanos son limitadas5-7.

Los estudios llevados a cabo en casos de insuficiencia cardiaca en pacientes demues-tran que la perfusión intravenosa continua de GLP-1 se asoció con mejoría en la frac-ción de eyección ventricular, el consumo de oxígeno y la calidad de vida8.

Los aGLP-1, con la excepción de la lixisenatida9, ejercen un efecto estimulador de la frecuencia cardiaca, y aunque su mecanismo está poco claro, pudiera deberse a la acti-vación del tono simpático10 o a la inhibición del sistema parasimpático11, cuyas impli-caciones clínicas aún no se conocen.

Efecto ponderal

La secreción de GLP-1 por parte de las células L del intestino delgado posee un efec-to regulador de la saciedad. Se han involucrado mecanismos mediados tanto a nivel central (bloqueo del neuropéptido Y y proteína relacionada con agouti, estimulación de la melanocortina y transcript relacionado con cocaína-anfetamina y modulación de señales dopaminérgicas)12,13 como periférico (inhibición de la grelina, enlentecimien-to del vaciamiento gástrico y múltiples mecanismos adicionales)14. El efecto sobre el vaciamiento gástrico, más intenso con la exenatida y la lixisenatida, no determina la magnitud de la pérdida de peso. La reducción ponderal tiene lugar predominantemen-te a expensas de la masa grasa total y visceral, lo que aporta un efecto muy beneficioso en el control de la DM2. Adicionalmente, la disminución ponderal contribuye a la me-joría de los factores de riesgo cardiovasculares. En general, la pérdida de peso es de mayor magnitud cuanto más elevado es el exceso ponderal de partida15. Las náuseas o vómitos, frecuentes en las fases iniciales del tratamiento, no son un determinante en la pérdida de peso.

Efecto sobre tensión arterial

El tratamiento con aGLP-1 se asocia a descensos moderados de las cifras de presión arterial, especialmente sistólica, entre 2 y 8 mmHg16-20. La reducción ponderal puede desempeñar un papel importante en este fenómeno. Sin embargo, otras acciones como el efecto vasodilatador y estimulador de la natriuresis, favoreciendo la secreción de péptido natriurético auricular, pueden influir de forma significativa.


Efecto sobre perfil lipídico

Los aGLP-1 inducen un perfil lipídico favorable, ya que reducen la concentración plas-mática de triglicéridos, ácidos grasos y LDL-colesterol16-20. Los efectos sobre el HDL-co-lesterol son menos importantes, pero en general tienden al incremento. Se ha demos-trado un efecto atenuador de la hiperlipidemia posprandial. Los efectos derivados de la mejoría en el control glucémico, la reducción ponderal y la atenuación del vaciamiento gástrico, son elementos que también contribuyen al efecto sobre la dislipidemia tanto posprandial como de ayuno21.

Efecto antiinflamatorio

Los aGLP-1 ejercen un efecto antiinflamatorio a distintos niveles. Inhiben el estrés oxida-tivo inducido por el factor de necrosis tumoral en células endoteliales y ejercen un efecto antiapoptótico a dicho nivel22. También se han demostrado efectos reductores de las molé-culas de adhesión y de otros factores de riesgo cardiovasculares, como el inhibidor del ac-tivador del plasminógeno-1 y el péptido natriurético tipo B. Otro factor que participa es la inhibición del receptor de productos de glicosilación avanzada23. Este efecto puede tener mucha importancia en la reducción de la inflamación de bajo grado y secundariamente en fenómenos como la arteriosclerosis y la esteatosis hepática. También explicaría el efecto beneficioso que se ha observado en pacientes con psoriasis, e incluso algunos efectos de protección renal.

Se han comunicado efectos beneficiosos del tratamiento con exenatida y liraglutida en pacientes con psoriasis en periodos de tratamiento de 6 a 10 semanas, que se asocian a la reducción ponderal y al mejor control glucémico, así como a la disminución de la secreción de citocinas proinflamatorias y a cambios favorables de las células T natural killer. Estos hallazgos colocan a estos fármacos en un lugar preferente para el tratamiento de los pa-cientes con DM2 y psoriasis24.

El tratamiento incretínico ejerce un efecto favorable sobre la disfunción endotelial25 y ejer-ce un efecto antiaterogénico en modelos experimentales. Los mecanismos implicados pa-recen diversos: reducción de la acumulación de monocitos y macrófagos en la pared arte-rial, así como de metaloproteinasas en las placas de ateroma; disminución de la formación de células espumosas, de la expresión de moléculas de adhesión y de la proliferación de células de músculo liso, entre otras26.

Efecto sobre esteatosis hepática

La reducción de la grasa intrahepática puede relacionarse con la disminución en los fac-tores implicados en la lipogénesis27. Clínicamente, el tratamiento crónico con aGLP-1 se asocia con la reducción de transaminasas, que es superior cuanto mayor es la cifra pretra-tamiento. El efecto hepatoprotector del GLP-1 parece estar mediado por la inhibición del estrés oxidativo y la activación de fenómenos de autofagia.

Efecto de neuroprotección

Los receptores del GLP-1 se encuentran muy distribuidos en el sistema nervioso central, y son responsables de diferentes efectos funcionales, en gran parte relacionados con el con-trol del comportamiento alimentario y de fenómenos de recompensa. Su activación com-porta una respuesta citoprotectora, ya que favorece la regeneración, la proliferación, el cre-cimiento celular y la inhibición de la apoptosis. Las evidencias experimentales obtenidas a partir de observaciones en ratones knock-out para el receptor del GLP-1 señalan un posible papel fisiológico de esta molécula en la plasticidad neuronal y en la memoria. En modelos experimentales se demuestra un efecto protector en la enfermedad de Parkinson, la enfer-medad de Alzheimer, el modelo animal de corea de Hungtinton y el modelo isquémico28.

Efecto de protección renal

En ratones, el tratamiento con GLP-1 ejerce un efecto natriurético, ya que inhibe su reab-sorción tubular, y un efecto de incremento del filtrado glomerular y del flujo plasmático re-nal. En seres humanos sanos, la infusión de GLP-1 es capaz de inhibir la reabsorción tubular de sodio, pero sin modificar de forma significativa el filtrado o el flujo renal29. Los efectos antiinflamatorios del GLP-1 y sus agonistas del receptor pueden también participar en un potencial efecto protector del desarrollo de nefropatía diabética a través de la inhibición de la expansión mesangial, la albuminuria y el estrés oxidativo renal30.

Conclusiones

El amplio abanico de acciones extrapancreáticas que muestran los aGLP-1 aporta un significativo valor añadido a sus efectos sobre el control glucémico, especialmente en lo que respecta a consecuencias sobre complicaciones macroangiopáticas y microan-giopáticas. Estos beneficios, que aún deben demostrarse de forma consolidada en la práctica clínica, podrían tener una importancia clave en la individualización del trata-miento de los pacientes con DM21.


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2. INSULINIZACIÓN EN LA PERSONA CON DM2

Debido a la evolución natural de la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) que inexorablemente conlleva al deterioro progresivo de la función celular β, obliga a que nuestros tratamientos se tengan que adaptar de manera escalonada a dicha evolución e ir intensificándose para conseguir desde el inicio un control metabólico óptimo de nuestro paciente diabético. Se deben cambiar las terapias insulínicas cuando no consigamos que nuestro paciente este en objetivos (HbA1c < 7%), o en aquellos objetivos que respondan a las características de cada paciente, o bien presente complicaciones como hipoglucemias.

Habitualmente se inicia la insulinización en la DM2 con una pauta BASAL, después de una insulinización basal progresamos a BASAL-PLUS o MEZCLAS y después a BASAL-BOLUS, si-guiendo el esquema de la ADA-EASD (figura 1).

Figura 1: Pautas de insulinización de la persona con DM2.

INSULINIZACIÓN BASAL Habitualmente se inicia a 0,2 UI/Kg/DÍA de insulina ultralenta nocturna. Se va titulando poco a poco hasta conseguir glucemias basales en objetivos (figura 2). Se suele dejar la metformina y los iDPP-4, ajustando las sulfonilureas si las tuviese.

Figura 2: Insulinización basal de la persona con DM2 a lo largo del día.

Si a pesar de tener bien titulada la insulina basal nocturna, de manera que las gluce-mias basales (GB) estén dentro de objetivos, observamos que la HbA1c continúa elevada (HbA1c >7%) sería necesario intensificar la pauta. En este caso es muy aclaratorio rea-lizar perfiles glucémicos de 6 puntos soliéndose observar excursiones glucémicas muy elevadas después de la ingesta que nos indica la necesidad de pasar a un nuevo esquema terapéutico con insulina rápida (BASAL-PLUS o 2/3 MEZCLAS).

Habría que tener cuidado porque la insulinización basal no podría valer de inicio si la HbA1c es muy elevada (p. ej. > 10%), o si el paciente tuviese una insulinopenia severa (atención a datos clínicos) o una DM1 o similar. También si las glucemias postprandiales (GPP) son claramente superiores a las preprandiales (p. ej. > 60 mg/dl).


PASO DE BASAL A BASAL PLUS La insulina basal nocturna se ajusta según las glucemias basales (GB), se realiza un perfil de 6 puntos en 3 días consecutivos, para identificar el punto con la GPP más elevado. Se añade una inyección de análogo ultrarápido (lispro/aspártica/glulisina) en esa comida a dosis de 0,05-0,1 UI/Kg. Si la HbA1c en 3 meses continua elevada, se repite la operación añadiendo la segunda inyección de rápida (figura 3).

Figura 3: Pauta de insulinización basal plus en la persona con DM2.

PASO DE BASAL A MEZCLASNormalmente la dosis total insulínica previa (con análogo lento) se divide en 2 dosis de mezcla (un 60% en desayuno y un 40% por la noche). Se titula la dosis de insulina con los controles. Si en 3 meses no se logra objetivos a veces suele ser necesario 3 dosis de mezclas (figura 4).

Figura 4: Pauta de insulinización con mezclas en la persona con DM2.

PASO DE BASAL PLUS A BOLUS BASAL Si no se consigue objetivos terapéuticos de manera gradual se va progresando a una tera-pia sustitutiva total, imitando el comportamiento fisiológico de un páncreas. La dosis total insulínica se reparte en un componente BASAL (con análogo ultralento) y un componente prandial BOLUS (con análogo ultrarápido) antes de cada comida principal.

PASO DE MEZCLAS A BOLUS BASALSi no se consigue objetivos terapéuticos, o busca mayor flexibilidad o menos hipogluce-mias, se podría valorar el paso a una terapia más intensiva con 4 inyecciones, en la cual el paciente podría autotitularse la insulina dependiendo del grado de Educación Terapéutica (ET) alcanzado. Se suma la dosis total insulínica con mezclas y se reparte un 50% como basal y el otro 50% como BOLUS (15% desayuno-20% almuerzo-15% cena) (figura 5).


Figura 5: Pautas de insulinización bolus basal en la persona con DM2


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