OTİZM VE DEHB’NİN KESİŞME NOKTASI

Dr. Alperen BIKMAZER

GENLER VE GEN-ÇEVRE ETKİLEŞİMLERİ TARAFINDAN ETKİLENEN FARKLI BİR

SENDROM İÇİN KANIT

ANGELA M. REİERSEN, M.D., M.P.EROSALİND J. NEUMAN, PH.D.WENDY REİCH, PH.DJOHN N. CONSTANTİNO, PH.D.,M.P.HHEATHER E. VOLK,PH.D,M.P.HRİCHARD D. TODD.PH.D.,M.D.

Erken başlangıçlı psikopatolojilerin en çok araştırılan 2 formu DEHB ve Otistik Spektrum bozukluklarıdır. Ciddi dikkatsizlik ve hiperaktivite belirtileri ile karakterize DEHB; klinik olarak anlamlı Otizm semptomları ve ile büyük oranda ilişkilidir. Bu kombine DEHB/OTİZM sendromu prenatal sigara maruziyeti ve dopaminerjik yolaktaki genlerin belirli alelleri tarafından etkilenir.

FARKLI DEHB ALT TİPLERİ İÇİN KANIT

DEHB genetik çalışmalarının büyük çoğunluğu DSM-IV sınıflama sistemini kullanır. DSM-IV kriterlerinin klinik tedavi ve bozukluğu olan çocukların tanımlanması ile ilgili olmasına rağmen, tanısal terminoloji etyolojik çalışmalar için sınırlıdır. 10 semptomlu işlevselliği bozulma çocukta; 6 dikkatsizlik 4 hiperaktivite impulsivite semptomu olursa dikkat eksikliği baskın tip; 6 hiperaktivite/impulsivite 4 dikkatsizlik semptomu olursa hiperaktivite/impulsivite baskın tip; 5’er tane olursa etkilenmemiş (unaffected). Bu kriterler kliniğe yönlendirilen örneklemden geliştirilmiştir.

Son 10 yılda DEHB alt tiplerini tanımlamak için popülasyon-tabanlı yaklaşıma başvuruldu. Toplum-tabanlı örneklemden semptom bilgisi toplandı. Doğal olarak oluşan alt tiplerini tanımlamak için temel bileşen analizi ve latent sınıf analizi gibi kümelenme prosedürleri kullanıldı. En ciddi ve klinik ilişkili DEHB alt tipi ciddi dikkat problemleri sınıfını ve ciddi kombine problemler sınıfını içermektedir.

Bu popülasyon tabanlı alt tipler tutarlı komorbitideye sahiptir; aday gen polimorfizmleri ile ilişkilidir; akademik ilerleme ve kognitif performans problemlerinin farklı paternlerine sahiptir.

OTİSTİK SEMPTOMLARIN EPİDEMİYOLOJİSİ

Otizmin çekirdek semptomları, ciddiyetin sürekliliğini şekillendiren kantitatif bir özellik gösterir. Constatino ve arkadaşları, bir çalışma dizisi oluşturdular. 65 maddeden oluşan ve otistik özelliklerin ciddiyetini kantitatif şekilde değerlendiren anket kullandılar (sosyal cevaplılık skalası(SRS)).Subsendromal otistik özelliklerin genel popülasyonda aralıksız dağıldığını ve yüksek derecede kalıtsal olduğunu gösterdiler. SRS skorları, altın standart otizm değerlendirme araçları ile yüksek oranda korele idi. Autism Diagnostic Interview-Revised(ADİ-R) ve Autism Diagnostic Observational Scale (ADOS).

Popülasyon kaynaklı SRS skorlarının faktör ve latent sınıf analizi ayrı alt tipler için kanıt bulmadı. Bu popülasyon-tabanlı-çalışma DEHB ve otistik spektrum bozuklukları (OSB) sonuçlarını karşı karşıya getirdi; genel popülasyonda ayrı DEHB alt tipleri ve otistik süreklilik için kanıt vardı.

OTİZM VE DEHB’NİN BİRLİKTELİĞİ ( CO-OCCURENCE)

DSM sistemi DEHB ve OSB’nin çifte tanısını önlemiştir. Bununla birlikte, çeşitli klinik tabanlı çalışmalar, YGB olan çocukların büyük kısmında klinik olarak anlamlı DEHB semptomlarının varlığını göstermiştir. ( Goldstein ve Schwebach 2004; Sturm et al.2004…) ve DEHB’li çocuklarda klinik olarak anlamlı otizm semptomlarını göstermiştir.( Clark et al 1999, Santosh ve Mijovic 2004). Genetik bağlantılı çalışmalar bazı genlerin hem DEHB hem de otizm riskini etkilediğini ileri sürmüştür. ( Smalley et al 2005). SRS ile yapılan çalışmalarda, SRS skorları ile CBCL dikkat problemleri skalası arasında anlamlı ilişki bulunmuştur. ( Constantino et al 2005). DEHB’nin spesifik alttipleri ( ciddi kombine problemler) OSB ile ilişkilidir ve iki bozukluk spesifik prenatal ve genetik predispozisyonları olan gerçek biri sendromu temsil eder.

DEHB GELİŞİMİNDE PRENATAL MARUZİYETLERİN ETKİSİ

Çeşitli çalışmalar gebelik sırasında maternal sigara ve alkol kullanımının DEHB riskini artırdığını ileri sürmüştür. ( Brookes et al 2006, Hill et al 2000, Kahn et al 2003; Knopik et al 2005…)

Prenatal sigara çeşitli istenmeyen sonuçlarla ilişkili olmasına rağmen, mekanizma belirsizdir. Gelişim sırasında, dopamin nöronal maturasyon ve dallanmayı etkiler. ( Todd 1992). Birkaç sigara çekimiyle yüksek afiniteli nöral nikotinik asetilkolin reseptörlerinin (nACHRs) aktivasyonundan sonra dopamin düzeyleri yükselir.(Brody et al 2006, Cao et al 2005). Bu gözlemler beyin gelişimi sırasında nöronal maturasyonu ve devreyi etkileyen dopaminerjik sistemin belirli genleri ile erken nikotin maruziyeti arasında anlamlı etkileşimler olabileceğini ileri sürmüştür.

Kahn ve arkadaşları( 2003) Dopamin Taşıyıcı Geninin ( DAT) 480-baz çiftli aleli için homozigot olan ve prenatal sigaraya maruz kalan çocukların, hiperaktivite-impulsivite ve karşıt olma-karşı gelme semptomlarının artmış oranına sahip olduğunu göstermiştir. En büyük bağlantı karşıt olma karşı gelme davranışları iledir.

OTİZM VE KOMBİNE-TİP DEHB’NİN BİRLİKTELİĞİ

Missouri ikiz çalışmasında ( MOTWİNS) ebeveyn-raporlu SRS skalası elde edildi. Yarı yapılandırılmış, standardize DSM-IV tanısal görüşme yapıldı. 946 ikiz uygundu. Hem DSM-IV hem de latent sınıf popülasyon tabanlı kriterlerle tanımlanan kombine tip DEHB en yüksek SRS skorlarına sahipti. ( Reiersen 2005,2007)

Hiperaktivite-impulsivite baskın tipte SRS skorlarında anlamlı bir yükselme yokken, dikkat eksikliği baskın tipte orta seviyede yükselme vardır.

Bu alttipler arasında klinik olarak anlamlı OSB prevalansını belirlemek için, tanı ile ilişkili SRS skorlarını kullandık ( erkeklerde ≥ 91, kızlarda ≥ 74). Ciddi kombine tip DEHB olan erkeklerin yaklaşık %30u kızların %70 i klinik olarak anlamlı skorlara sahipti. Hiperaktivite-impulsivite baskın tip olan çocuklar eşik değeri karşılayamadı. Dikkat eksikliği baskın tip erkeklerin %12-14 kızların %24-33 ü anlamlı skorlara sahipti. (Reiersen et al 2007)

Bu çalışma kombine tip DEHB olan çocuklarda otistik özellikler ve OSB’nin klinik olarak anlamlı artışı için kanıt sağladı.

KOMBİNE TİP DEHB ÜZERİNE PRENATAL MARUZİYETLERİN ETKİSİ

MOTWINS çalışmasında, maternal sigara kullanımının, maternal alkol kullanımına göre DEHB riski için daha güçlü etkiye sahip olduğu bulundu. ( Neumann et al 2007). Alttiplere göre incelendiğinde DEHB riski ile prenatal sigara arasındaki tek anlamlı ilişki latent- sınıf tanımlı kombine tip içindi. Daha önceki bulgular genişletilerek DRD4 ve DAT genotipi ve maternal sigara maruziyetine dayanılarak DEHB riskini artıran gen-çevre etkileşimi araştırıldı.

Maternal sigara varlığında, kombine tip DEHB ve DAT 3’440 bp aleli için anlamlı gen-çevre etkisi bulundu ( OR=2,5-3 ) . Dat 3’480-bp için etki yoktu. DRD4 exon3 yedi-tekrar genişleme aleli için DEHB riskinde anlamlı artış vardı. ( OR= 2,8-3,0 ). Maternal sigara varlığında, bir çocukta hem DAT 3’440- bp aleli hem de DRD4 exon3 yedi tekrar genişleme aleli varsa DEHB için yaklaşık 9 kat artmış risk vardı. ( Neumann et al 2007)

DEHB VE OTİZM BİRLİKTELİĞİNE KATKIDA BULUNAN MEKANİZMALAR

ÜZERİNE HİPOTEZ

DEHB ve otistik özellikler arasındaki ilişkinin muhtemel bir mekanizması bireylerin içindeki nongenetik fenotipik etkileşimlerdir. ( Constantino et al 2003). Örneğin; DEHB semptomları olan bir çocukta; otistik semptomların etkisinden dolayı DEHB semptomları şiddetlenebilir. Bu etkileşimler için olası mekanizmalar vardır.

DEHB’si olan çocuğun impulsiviteden dolayı sosyal eksiklikleri olabilir, uygun olmayan sosyal davranışlar sergileyebilir.

DEHB’si olan çocuğun ilişkili kognitif problemleri olabilir. Sosyal etkileşimler için normal istek olsa bile, sosyal durumları değerlendirmede ve sosyal ipuçlarına dikkat etmede zorluk yaşayabilirler.

Dikkatsizlik ile birlikte OSB olan çocuk sosyal ipuçlarına daha az dikkat eder. Bu da sosyal olarak uygun tavırla hareket etmeye karşı daha az motivasyonla sonuçlanır.

OSB’den dolayı tekrarlayan stereotipik davranışları olan çocukta eşlik eden hiperaktivite-impulsivite semptomları varsa, dürtüsellik ve inhibisyon yokluğundan dolayı bu davranışlar artabilir.

Smalley ve ark (2005) hem DEHB hem de OSB’yi etkileyen ortak genetik etkiler olabileceğini ileri sürmüştür. Bir hipoteze göre hem otizm hem de DEHB riskini artıran bir takım genler olabilir. Farklı gen-gen ve gen-çevre etkileşimleri DEHB, OSB, DEHB+OSB’ye yol açabilir veya herhangi bir tanıya yol açmayabilir. OSB ile en güçlü ilişkili DEHB formu yüksek derecede dikkat ve hiperaktivite belirtileri ile karakterizedir. Belki de nispeten ciddi DEHB’si olan bir çok birey; DEHB ve anormal sosyal gelişim için çok yüksek genetik yüklemeye (loading) sahiptir. Böyle bir “DEHB geni”nin yüksek genetik yüklemesine bir risk alelinin eklenmesi otistik semptomlara yol açabilir (Örn; DRD-4 7 tekrar aleli). Bu durum alel ile OSB arasındaki bağlantıyı neden tüm örneklemde görmediğimizi ama kombine tip DEHB olanlarda gördüğümüzü açıklayabilir.

DEHB’nin 100’den fazla aday gen çalışması vardır. DEHB’de etkili stimulan tedavisi sinaptik dopamin konsantrasyonunu artırır. Gen polimorfizmini gösteren çalışmaların çoğu dopaminerjik sistemle ilişkilidir. Çalışmalardan en güçlü desteği alan bulgu; DEHB ile DRD4 reseptör geni 3-eksondaki 7-tekrar polimorfizmi arasındaki ilişkidir. Bu gen, dopamin reseptör ailesini kodlar. DEHB ile DAT1 3’480 bp-440bp polimorfizmi arasındaki ilişkiyi destekleyen daha az çalışma vardır. Bütün bu polimorfizmlerin işlevsel olduğu düşünülür (Vanness et al. 2005).

Striatum ve kortikal bölgelerde, yüksek-afiniteli nöronal nACHRs uyarılması, sinapslara dopamin salınımını artırır (Cao et al 2005). DRD4 reseptörlerinin uyarılması aksonların dallanma ve büyümesini değiştirir (Swarzenski et al. 1994; Todd 1992). Ventral dopaminerjik sistem gelişimindeki prenatal nikotin etkisi, çocuğun DRD4, DAT genotipine bağlı olabilir. Frontostriatal gri madde miktarını düzenlemek için DAT1 ve DRD4 genetik varyasyonları gösterilmiştir (Durston et al 2005). Bizim bulgularımız prenatal sigara maruziyeti ile DRD4 ve DAT1 polimorfizmlerinin etkileşimini göstermiştir. nACHr stimulasyonu ile uyarılan dopamin salınımı ile etkileşime giren DRD4 ve DAT fonksiyonlarındaki değişimler gösterilmiştir. Sonuçta oluşan dopaminerjik sistem gelişimindeki bozukluk, DEHB ve otizm semptomlarının gelişimine katkıda bulunur.

SONUÇLAR Bulgular, OSB ile kombine tip DEHB’nin sık

ve anlamlı birlikteliğini göstermiştir. Ayrıca, kombine tip DEHB riski maternal davranış ve çocuk genotipi tarafından önemli derecede etkilenir. Kombine tip DEHB ile genotipik bağlantılardan en az biri OSB riskini önceden bildirir (predict). Bununla birlikte, DEHB ile otizm ilişkisini gösteren çalışmalar, DSM’de eştanının (codiagnoses) dışlanmasının (exclusion) uygun olmadığı ve etyolojik ve biyolojik çalışmalarda yanıltıcı sonuçlara yol açtığı konusunda hemfikirdirler.

YAYGIN GELİŞİMSEL BOZUKLUKLARIN

GENETİK EPİDEMİYOLOJİSİ

JOHN N. CONSTANTİNO, M.D.RİCHARD D. TODD, PH.D., M.D.

Yaygın gelişimsel bozukluklar – en sık otistik bozukluk, Asperger Sendromu ve PDD-NOS – olarak DSM-IV sınıflama sisteminde ayrı bozukluklar olarak karakterizedir. Faktör analizleri, latent-sınıf analizleri ve küme (cluster) analizleri otizm için DSM-IV semptom alanlarının – YGB’ları ayıran kriterleri oluşturur – deneysel olarak ayrılabilir olmadığını ileri sürmüştür. Bu bulgular YGB’ta karşılıklı sosyal davranıştaki eksikliğin kantitatif rolünün altını çizer. Bu kantitatif karakterizasyon; bozukluk ailesinin genetik ve nörobiyolojik nedenlerinin araştırılmasında, tanıda, tedaviye cevabın ölçülmesinde, normal sosyal gelişimi anlamamızda ve eşik altı otistik özelliklerin diğer psikopatolojik durumlara olan etkisini anlamada önemli içeriğe sahiptir.

YGB’lar aslında karşılıklı sosyal davranışta eksiklikle karakterize durumlardır, prototipi otizmdir. DSM-IV’e göre otistik bozukluk tanısı 3 alandaki eksikliğe göre konur:

1) Karşılıklı sosyal davranış (RSB)2) Dil gelişimi3) Tekrarlayıcı /stereotipik davranışlar

(veya kısıtlı ilgi yelpazesi)

Asperger bozukluğu tanısı RSB’de bozukluğu ve kısıtlı ilgi yelpazesini gerektirir ama dil gelişiminde anlamlı gecikme varsa dışlanır. PDD-NOS’ta her üç alanda bozukluk vardır, ciddiyet eşik altıdır veya atipiktir ve otistik bozukluğun tüm kriterlerini karşılamaz. 2 tane seyrek görülen YGB türü vardır: Rett bozukluğu ve çocukluk çağı dezintegratif bozukluğu.

Bütün YGB’ler yüksek oranda genetik gibi görünmektedir (Cook 2001; Le Couteur et al. 1996…). Spesifik genetik loküs sadece Rett bozukluğu için saptanmıştır. X kromozomu üzerindeki MECP2 geninde nokta mutasyonu neden olur. Erkeklerde homozigot durumlar genellikle fataldir (Amir et al. 1999). Otizm oligogenik bir bozukluktur, 3-20 veya daha fazla gen, genetik duyarlılığa katkıda bulunur (Pickles et al 1995; Risch et al 1999). Otistik bozukluk için monozigot ikiz konkordansı en az %75, dizigotik ikiz konkordansı sadece %10-15’dir (Le Couteur et al 1996).

Otizm spektrumundaki çeşitli antitelerin (otistik boz, Asperger boz, PDD-NOS) spesifik genetik yatkınlık loküsünü paylaşıp paylaşmadığı bilinmemektedir. Bununla birlikte, bu durumların aileler içinde birlikte kümelendiğine inanılır (Lauritsen et al. 2005; Le Couteur et al 1996; Pickles et al 2000). Lauritsen ve ark (2005) otistik ilk vakanın (proband) kardeşleri ve diğer YGB olan çocukların (Asperger gibi) kardeşleri arasında otistik bozukluk oranının arttığını göstermişlerdir.

YGB’lar inanılandan daha sıktır. Bu sonuca bir çok epidemiyolojik çalışma ile ulaşılmıştır. Otistik bozukluk prevalansı 1-3/1000 ve erkek/kız oranı 4:1’dir. PDD-NOS prevalansı erkeklerde 5/1000, kızlarda 1/1000’dir. YGB tanı kriterlerini karşılayan çocukların yarısı kadarında kognitif bozukluk vardır.

YGB tanısında klinik disiplinler arasında (pediatri, psikiyatri, psikoloji, eğitim) anlaşmazlık vardır. Bu durum 3 önemli problemden kaynaklanır:

1) DSM-IV-TR’de açıklanan tanı kriterleri belirsizdir (vague) ve yorumlaması zordur.

2) Hafif otistik semptomları diğer psikiyatrik durumların semptomlarından ayırmak zordur.

3) Bozukluğun klinik ve nonklinik düzeyleri arasındaki çizginin yeri net değildir.

Dawson ve ark (2005) otistik ilk vakalardaki daha geniş otizm fenotip özellikleri incelemişler ve ailelerde toplanan yüksek kalıtsal sosyal defisitler için kanıt bulmuşlardır. Diğer aile çalışmalarında (Constantino et al. 2006; Pickles et al. 2000...) DSM-IV alanlarındaki eşik altı bozuklukların diğer aile üyeleri arasında toplandığını (aggregate) bulmuşlardır.

KLİNİKTE KULLANMAK ÜZERE OTİSTİK ÖZELLİKLERİN KANTİTATİF ÖLÇÜMÜNÜN GELİŞİMİ

YGB’larda sosyal yetersizlikleri kantitatif özellikler (kan basıncı, ağırlık veya IQ gibi) olarak nitelendiren bir metot geliştirmek önemlidir. Daha önceki ölçüm skalaları kategorik manada “vaka-lık (case-ness)” belirlemek için oluşturulmuştur.

Geliştirilen kantitatif ölçüm, sosyal cevaplılık ölçeği (SRS; Constantino 2002) olarak bilinir. 15 dakikalık ebeveyn ve/veya öğretmen bilgi anketidir. Doğal sosyal ortamda günlük gözleme dayanan çocuğun RSB kapasitesini içerir. Anne, baba ve öğretmen arasındaki puanlayıcılararası uyuşma 0.7’dir (Constantino et al. 2003; Pine et al. 2006). SRS maddeleri sosyal farkındalıktaki bozukluğu, sosyal bilgi işlemlemeyi, karşılıklı sosyal cevap kapasitesini (dil ve amaçlı sosyal iletişimi içerir), sosyal davranışın motivasyonel yönlerini (sosyal anksiyete/kaçınma içerir) ve karakteristik otistik özellikleri saptar. SRS’deki yüksek skor, sosyal bozukluktaki daha büyük ciddiyetin göstergesidir.

YGB olan ve olmayan 500’den fazla çocuğu içeren ilk çalışmada (Constantino et al. 2000, 2003) SRS ile ölçülen otistik özellikler skoru IQ ile ilişkili değildi, otistik spektrum bozukluğu olan hastaları (PDD-NOS dahil) diğer psikiyatrik bozukluklar ve kontrol grubundan ayırıyordu. Skorlar zamanla yüksek oranda stabildi, 5 yıla kadar test-tekrar test güvenilirliği 0,80 kadardı (Constantino et al. 2003).

KANTİTATİF OTİSTİK ÖZELLİKLERİN EPİDEMİYOLOJİSİ VE GENETİK YAPISI

YGB olan ve olmayan çocukların SRS skorları uzunlamasına incelendi. Birkaç yüz çocuk ve adölesanın SRS skorları 1-5 yıllık aralıklarla iki kez değerlendirildi. SRS skorlarında yaşın bir etkisi olmamasına rağmen, zamanla deneklerde ılımlı bir iyileşme gözlemlendi (yılda 0,1 standart sapma civarında). Bu iyileşme sosyal bozukluğu olan çocuklarda eğitimsel girişimlerin iyileştirilmesiyle ilişkili olduğu ileri sürüldü.

Daha sonra otistik özelliklerin genetik yapısını incelemek için ikizlerden örneklem toplandı. 1576 ikizde, dağılım aralıksız, hafif çarpık dağılım (skewed distribution) olarak bulundu (Constantino ve Todd 2003). PDD-NOS olan çocuklar için ortalama veya daha üstünde SRS skorları olan bireylerin prevalansı, geniş epidemiyolojik çalışmalardan (Chakrabarti ve Fombonne 2001; Fombonne et al. 2001; Yeargin-Allsopp et al. 2003) elde edilen PDD-NOS olan bireylerin prevalansı ile benzerdi.

Genlerin otistik özelliklere olan etkisi kızlarda ve erkeklerde eşit görünüyordu. Kızlardaki otistik özelliklerin prevalansı (ve ciddiyeti) cinsiyet-bağlantılı genetik etkilerin işlevi olarak değil, çevresel etkenlere artmış duyarlılığın (kızlarda) bir sonucu olarak bulundu. Bu etkiler genetik hassasiyet faktörlerinin fenotipik ekspresyonunun azalmasına ve sosyal yeteneklerin geliştirilmesine etkiliydi (Constantino ve Todd 2003).

Daha sonra ortaya çıkan soru, genel popülasyonda erkeklerde eşikaltı otistik özellikler üzerinde güçlü genetik etkilerin, diğer psikopatoloji alanlarındaki genetik etkilerle aynı ya da farklı olup olmadığıydı. İkiz dizaynı bu soruyu cevaplayabilir. Erkek ikizlerden oluşan epidemiyolojik örneklemden ebeveyn bildirimli CBCL toplandı. 113 maddelik CBCL psikopatolojinin geniş bir yelpazesini kapsar ve DSM-IV ile koreledir.

SRS skorları ile CBCL Sosyal Problemler Skalasının beklenen ilişkisinden başka, tek anlamlı ilişki Dikkat Problemleri Skalası ileydi. Bu ilişki SRS ile yapılan ikiz çalışmasında da gözlendi (Constantino 2000). SRS ile Dikkat Problemleri Skalasının iki değişkenli modellemesi (Bivariate Modeling), SRS skorlarını Dikkat Problemleri skorlarını yükseltmesi ile en tutarlıydı. Klinik örneklemde, bir çok CBCL skoru SRS skorları ile anlamlı olarak korele idi. Bu durum otistik özelliklerin çeşitli problemleri alevlendirdiğini ileri sürüyordu. (Kombine tip DEHB)

Eşik altı otistik özellikler gelişimin özgün, genetik olarak belirlenmiş komponentini temsil edebilir. Otistik özellikler ortaya çıktığında, diğer komorbid psikopatoloji tiplerini daha kötü yapabilir. Diğer psikopatoloji alanlarının ciddiyetinde SRS skorları ilişkili artış, çalışma için uç fenotipler seçildiğinde (Birden fazla otizm vakası ile birlikte olan aileler) yanlış nedensel çıkarsamalarla sonuçlanabilir (Todd 2005).

Daha sonra genel popülasyonda eşik altı otistik özelliklerin nesillerarası geçişi incelendi. 285 ikiz (anne bildirimi) ve onların ebeveynleri (eş bildirimi) için SRS toplandı. Ebeveynlerin SRS sosyal bozukluk skoru üst dörtte birlik bölümde olduğu ailelerde, çocukların ortalama SRS skoru anlamlı olarak yüksekti (effect size= 1,0).

Eşik altı otistik özellikler üzerindeki genetik etkilerin, klinik olarak etkilenmeyen çocuklardaki sosyal gelişimi etkileyip etkilemediğini belirlemek için, otistik ilk vakaların kardeşleri arasında subsendromal otistik bozukluklar incelendi.

Üç grupta çalışma yapıldı.1) Çok vakalı ailelerden tam olarak otistik çocuklar ve

onların en yakın yaştaki otistik olmayan kardeşleri (n=49)

2) Herhangi bir YGB’si olan çocuklar ve onların en yakın yaştaki kardeşleri (n=100)

3) Otizm ile ilişkili olmayan psikopatolojisi olan çocuklar ve onların en yakın yaştaki kardeşleri (n=45)

Kardeş SRS skorları kesintisiz dağılım gösterdi ve hem otistik hem de YGB grupları için oldukça yüksekti. En yüksek skorlar (yani, en büyük bozukluk) çok vakalı ailelerden gelen otistik ilk vakanın kardeşleri arasında gözlendi, YGB olan vakaların kardeşleri takip etti, daha sonra otizmle ilişkili olmayan psikopatolojisi olan vakanın kardeşleri arasında gözlendi.

YGB olan çocukların kardeşlerinde, YGB için 10 kat artmış risk vardır. Eşik altı otistik sosyal bozukluk düzeyi sergileme ihtimali daha yüksektir. Bu artmış oran çok vakalı ailelerdeki kardeşler arasında gözlenirken, daha az oranda (ama daha anlamlı) YGB olan vakaların kardeşlerinde görülür. Bu bulgular spesifik genetik hassasiyet faktörlerinin YGB’den sorumlu olduğu fikrini destekler. Ayrıca etkilenmemiş aile üyelerinde gözlemlenen daha sık sosyal bozukluktan da sorumlu olduğu görüşünü destekler.

BAŞKA TÜRLÜ ADLANDIRILAMAYAN YAYGIN GELİŞİMSEL BOZUKLUKLARIN YENİDEN KAVRAMSALLAŞTIRILMASI

Otistik bozukluğun büyüleyici (intriguing) özelliği genel kognisyondaki bozukluk ve dil gecikmesi ile olan ilişkisidir. Otizm spektrumundaki çocuklar arasında kognitif bozukluk (MR dahil) prevalansı yüksektir. Ama bir çok otistik sosyal bozukluğu olan çocukta – bu bozukluklar çok ciddi olduğunda bile – eklenmiş entelektüel kayıp yoktur. Bu çocukların bazılarında (Örn; Asperger) otizmle karakterize genel dil bozukluğu görülmez. Otizmde uzun dönem fonksiyonel sonuçların belirlenmesinde dil bozukluğu ve IQ en önemli faktörlerdir (Stevens et al. 2000). Otistik sosyal bozukluk derecesi (eşikaltından ciddiye) otizmin iki alanındaki (dil bozukluğu ve stereotipik davranışlar/kısıtlanmış ilgi) bozukluğun derecesini predikte eder.

Otistik semptomların yapısına dayanarak PDD alttiplerini ayırmak için kanıt yokluğu ve otistik sosyal bozukluğun genel popülasyonda kesintisiz dağıldığı göz önünde tutulduğunda, otistik spektrum bozukluklarının kavramsallaştırılması modifiye edildi. Spesifik sendromlar genetik, nörobiyolojik ve nöropsikolojik belirteçlere dayanarak daha açık olarak ayrılabildi. 3 eksenli düzenleme yapıldı.

1) Karşılıklı sosyal etkileşimdeki bozukluğun derecesi (bağımsız değişken)

2) Nonverbal IQ (ayrı bağımsız değişken)3) Verbal dil kapasitesi (ilk 2 eksendeki

değişkenlere bağımlı)

KLİNİK BAKIM İÇİN ÖNERİLER Herhangi bir otizm spektrum bozukluğu için bilinen

kür yoktur. Tedavinin etkinliği semptomların iyileşmesi ile ölçülür. RSB de eksikliklerin tekrarlayan kantitatif ölçümü, aday terapilerin değerlendirilmesinde yardımcı olabilir.

Faydası gösterilmiş tedaviler; terapötik yuva girişimleri (Jocelyn et al. 1998), spesifik erken çocukluk girişimleri (Kasari et al. 2006; Lovaas ve Smith 1989) ve farmakolojik girişimlerdir (en sık Risperidon) (McCracken et al. 2002). PDD-NOS ve subsendromal özellikleri olan daha az etkilenmiş çocuklarda hangi girişime başvurulacağı bilinmemektedir. Ciddi etkilenen çocuklara (tam gelişmiş otizm) göre sonuçlara daha büyük etkisi olabilir.

TEŞEKKÜRLER