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Reduction of therapy in patients with ongoing remission Analyse der 20 ersten Patienten einer multizentrischen, randomi-sierten, offenen, kontrollierten, prospektiven und parallelen Phase
3 Studie
Aus der Medizinischen Klinik 3 – Immunologie und Rheumatologie
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von Sophie Walz
aus München
Als Dissertation genehmigt
von der Medizinischen Fakultät der Friedrich-‐Alexander-‐Universität Erlangen-‐Nürnberg
Tag der mündlichen Prüfung: 05. Februar 2014 Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h. c. J. Schüttler Gutachter: Prof. Dr. G. Schett Prof. Dr. B. Manger
Für meine Eltern Gertraud und Hans-Jürgen
Inhaltsverzeichnis
1 Deutsche Zusammenfassung ............................................................................ 1 1.1 Hintergrund ......................................................................................................... 1 1.2 Methoden ............................................................................................................ 1 1.3 Resultate .............................................................................................................. 1 1.4 Schlussfolgerung ................................................................................................. 1
2 Englische Zusammenfassung (English abstract) ............................................ 2 2.1 Objective ............................................................................................................. 2 2.2 Methods ............................................................................................................... 2 2.3 Results ................................................................................................................. 2 2.4 Conclusion .......................................................................................................... 2 3 Einleitung ........................................................................................................... 3 3.1 Rheumatoide Arthritis ......................................................................................... 3 3.1.1 Definition, Eigenschaften und Pathogenese ....................................................... 3 3.1.2 Extraartikuläre Manifestationen .......................................................................... 6 3.1.3 Therapie der Rheumatoiden Arthritis ................................................................. 6 3.2 Remission ............................................................................................................ 8 3.2.1 Kriterien und Quantifizierung von Krankheitsaktivität ...................................... 8 3.3 ACR Core Set, ICF und ICF Core Set .............................................................. 10 3.4 Remission und Therapiereduktion .................................................................... 13 3.5 Die RETRO-Studie ........................................................................................... 15 3.6 Inhalt der Arbeit ................................................................................................ 16
4 Material und Methoden .................................................................................. 16 4.1 Studiendesign .................................................................................................... 16 4.2 Studienpopulation ............................................................................................. 18 4.3 Primäre und sekundäre Endpunkte ................................................................... 18 4.4 Ein- und Ausschlusskriterien ............................................................................ 19 4.4.1 Einschlusskriterien ............................................................................................ 19 4.4.2 Ausschlusskriterien ........................................................................................... 20 4.5 Zugelassene Medikamente ................................................................................ 22 4.6 Disease Activity Score 28 (DAS28) - zentrales Remissionskriterium ............. 22 4.7 Messinstrumente ............................................................................................... 23 4.7.1 DAS28 - Disease Activity Score 28 .................................................................. 23 4.7.2 HAQ - Health Assesment Questionnaire .......................................................... 24 4.7.3 SF 36 - Short Form 36 Health Survey Questionnaire ....................................... 25 4.7.4 RAID – Rheumatoid Arthritis Impact of Disease ............................................. 26 4.7.5 BDI II – Beck-Depressions-Inventar II ............................................................. 27 4.7.6 Demographische Angaben ................................................................................ 27 4.8 Unberücksichtigte Messinstrumente ................................................................. 27 4.9 Laborparameter ................................................................................................. 29 4.10 Zielparameter der vorliegenden Arbeit ............................................................. 29 4.11 Angewandte Statistik und Skalenniveau ........................................................... 30 4.12 Hypothesen ....................................................................................................... 31 4.12.1 Core Set RA und Hypothesen dieser Arbeit ..................................................... 32 4.13 Angewandte Testverfahren und Signifikanz ..................................................... 34 4.14 Testverfahren zur Evaluierung von Unterschiedshypothesen ........................... 35 4.14.1 Mann-Whitney-U-Test ...................................................................................... 35 4.15 Testverfahren zur Evaluierung von Häufigkeiten ............................................. 35 4.15.1 Der χ²-Test ........................................................................................................ 35
4.15.2 Fisher´s Exakter Test ........................................................................................ 36
5 Ergebnisse ........................................................................................................ 36 5.1 Demographische Auswertung - Visite 0 ........................................................... 37 5.2 Demographische Auswertung im Zusammenhang mit Krankheitsschüben -
Visite 1 bis Visite 4 ........................................................................................... 38 5.3 Medikamentenanalyse - Visite -1 und Visite 0 ................................................. 39 5.4 Medikamentenanalyse für Patienten mit stabiler Remission und Patienten mit
Remissionsverlust - Visite 1 bis Visite 4 .......................................................... 41 5.5 Testergebnisse der Forschungshypothesen ....................................................... 41 5.5.1 Remissionspatienten ......................................................................................... 42 5.5.2 DAS28-Werte ................................................................................................... 43 5.5.3 Anzahl schmerzhafter Gelenke ......................................................................... 45 5.5.4 Anzahl geschwollener Gelenke ......................................................................... 47 5.5.5 Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Patienten .............................. 49 5.5.6 Schmerzbeurteilung durch den Patienten .......................................................... 51 5.5.7 HAQ-Ergebniswerte ......................................................................................... 53 5.5.8 SF36-Ergebniswerte .......................................................................................... 55 5.5.9 RAID-Ergebniswerte ........................................................................................ 58 5.6 Graphische Auswertungen ohne Hypothesenbezug .......................................... 59 5.6.1 Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit ......................................................... 60 5.6.2 Beck-Depressionsinventar II ............................................................................. 61 5.6.3 Schmerzbeurteilung durch den Patienten .......................................................... 62 5.6.4 Global Health Arzt (GH) .................................................................................. 63
6 Diskussion ........................................................................................................ 64 6.1 Demographische Daten ..................................................................................... 64 6.2 Medikamentenanalyse ....................................................................................... 65 6.3 Graphische und statistische Ergebnisse ............................................................ 66 6.3.1 Anzahl der Remissionsverluste ......................................................................... 66 6.3.2 Disease Activity Score 28 ................................................................................. 68 6.3.3 Health Assessment Questionnaire ..................................................................... 69 6.3.4 Short Form 36 Health Survey Questionnaire .................................................... 69 6.3.5 Rheumatoid Arthritis Impact of Disease ........................................................... 70 6.3.6 Beck-Depressionsinventar II ............................................................................. 71
7 Das Zusammenwirken hochqualifizierter Forschungsprojekte ................. 71
8 Literaturverzeichnis ....................................................................................... 73
9 Abkürzungen ................................................................................................... 79
10 Danksagung ..................................................................................................... 82
11 Anhang ............................................................................................................. 83
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1 Deutsche Zusammenfassung 1.1 Hintergrund
Aktuell erreichen dreißig bis vierzig Prozent der RA-Patienten die Remission, einen Zu-
stand, der als Ziel in der Rheumatherapie definiert wird. Seit einigen Jahren rückt auch
der Remissionspatient zunehmend in das Blickfeld der Forschung. Man bemüht sich,
möglichst viele Faktoren aufzuspüren, die eine Unterdrückung der Krankheitsaktivität
beeinflussen können. Die RETRO-Studie (Reduction of therapy in patients with on-
going remission) der Medizinischen Klinik 3 der Universität Erlangen-Nürnberg forscht
an der Therapiereduktion bei Remissionspatienten und versucht mit zahlreichen etab-
lierten und validierten Messinstrumenten die Studienpatienten klinisch, serologisch aber
auch hinsichtlich ihrer Lebenssituation und psychologischen Stabilität zu erfassen. Ziel
dieser Arbeit ist die Analyse der Jahresdaten der ersten zwanzig Patienten dieser Studie.
1.2 Methoden
Die zwanzig Patienten wurden entsprechend der Kriterien des Studienprotokolls in die
Studie eingeschlossen und innerhalb des ersten Studienjahres vierteljährlich visitiert.
Die Randomisierung ergab sieben Patienten für die Kontrollgruppe, neun Patienten für
die Reduktionsgruppe 1 und vier Patienten für die Reduktionsgruppe 2. Bei den viertel-
jährlichen Visiten wurden mit standardisierten Messinstrumenten umfassende objektive
und subjektive Daten der Studienteilnehmer erhoben.
1.3 Resultate
Die demographische Analyse erbrachte Übereinstimmungen mit den Ergebnissen ande-
rer Forschungsprojekte [66, 67]. Die graphischen und statistischen Testergebnisse zeig-
ten für den Verlauf im ersten Studienjahr keine signifikanten Unterschiede zwischen
den einzelnen Gruppen.
1.4 Schlussfolgerung
Die Testergebnisse führen zu dem Schluss, dass die Therapiereduktion nicht zwangsläu-
fig zu signifikanter Verschlechterung des Patientenzustandes führt. Dies bedeutet, dass
Therapiereduktion bei Remissionspatienten vertretbar ist und das nächste Ziel der
Rheumatherapie sein sollte. Die Ergebnisse sollten allerdings mit größeren Stichproben
aus der RETRO-Studie fundiert werden.
2
2 Englische Zusammenfassung (English abstract) 2.1 Objective
Remission is one of the major goals in RA-Therapy and is nowadays achieved in
thirty to fourty percent of all patients. Recently some of the research-clinics focus on
patients in ongoing remission to find out more about their characteristics and resources.
One project aiming for this is the RETRO-Study (Reduction of therapy in patients with
ongoing remission) that was initiated and conducted by the Department of Internal
Medicine 3, Rheumatology and Immunology at the university hospital of Erlangen-
Nürnberg. This paper shows the analysis of the first year of twenty patients taking part
in the RETRO-Study.
2.2 Methods
The first twenty patients were analyzed for this thesis after passing through baseline vis-
it and quarterly follow up. Seven patients were randomised into the control group, nine
patients to reduction group 1 and four patients were randomised into reduction group 2.
Patients were monitored quarterly by standardized and validated indices concerning
their physical and psychological status. After completing the first year patients data
were analyzed graphically and statistically.
2.3 Results
Analyze of the demographic data showed accordance to recently published research
projects [66, 67]. Results of graphical and statistical analysis showed no significant dif-
ference between the reduction groups and the control group concerning the first year of
the study.
2.4 Conclusion
Test results show that reduction of therapy in patients in ongoing remission leads not
stringently to worsening of the patient´s status. Therefore reduction of therapy should
be performed as a new major goal in patients with ongoing remission. Present results
should hence be reevaluated by a larger amount of patients of the RETRO-Study to
strengthen the current results and raise their validity.
3
3 Einleitung 3.1 Rheumatoide Arthritis 3.1.1 Definition, Eigenschaften und Pathogenese
Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische, entzündliche Autoimmunerkran-
kung, die mit ihren zahlreichen klinischen Facetten eine große Herausforderung an die
Forschung und moderne Rheumatherapie stellt.
Die Erkrankung zeigt eine Prävalenz von 0.5 bis 1 Prozent [55] und gehört damit zu den
häufigsten Autoimmunkrankheiten. Bekanntermaßen sind Frauen etwa doppelt so häu-
fig betroffen wie Männer [55]. Da die Krankheit überwiegend schleichend und mit un-
spezifischen Beschwerden beginnt, wird sie vom Patienten in der Regel relativ spät
wahrgenommen. In den meisten Fällen treten erste Symptome etwa ab dem vierzigsten
Lebensjahr auf und zeigen sich im Rahmen der klassischen Entzündungszeichen (Dolor,
Calor, Rubor, Tumor, Functio laesa) vorwiegend an den Finger- und Zehengelenken.
Für das Krankheitsbild ist ein symmetrisches Verteilungsmuster an den Handwurzelge-
lenken oder Mittel- und Grundgelenken von Finger und Zehen typisch. Fingerendgelen-
ke und größere Gelenke des Körpers sind von der Rheumatoiden Arthritis seltener be-
troffen. Gewöhnlich sind die Symptome in den frühen Morgenstunden stärker ausge-
prägt als im weiteren Tagesverlauf. Dies äußert sich in der charakteristischen Mor-
gensteifigkeit der Gelenke, die je nach Krankheitsaktivität bis zu mehrere Stunden an-
dauern kann. Um krankheitsbedingte Folgeschäden für die Patienten so gering wie mög-
lich zu halten ist es von entscheidender Bedeutung, die Rheumatoide Arthritis in ihrem
Anfangsstadium zu diagnostizieren, da ihr Verlauf gerade zu Beginn häufig sehr ag-
gressiv ist und die Gelenkzerstörung rasch vorantreibt. Die Schäden zeigen sich anhand
von Erosionen, Knochen- und Knorpelabbau im Bereich der Gelenkflächen und führen
nach jahrelanger Erkrankung zu Kontrakturen und Deformitäten und schließlich zum
völligen Funktionsverlust der Extremitäten. Das Ausmaß der Gelenkzerstörung wird mit
bildgebenden Verfahren wie Röntgenaufnahmen oder Magnetresonanztomographie er-
hoben. Je nach Ausprägung imponieren die Autoimmunprozesse im Bild durch Entkal-
kungen, zystische Formen und kerbförmige Aussparungen direkt am oder in der Nähe
des Gelenkrandes. Diese Knochenveränderungen sind auf dem Röntgenbild allerdings
frühestens nach 6 bis 12 Monaten erkennbar. Mit Hilfe der Magnetresonanztomogra-
phie (MRT), Computertomographie (CT) oder Mikrocomputertomographie (µCT) kön-
nen dagegen Erosionen und weitere Anzeichen entzündlicher Prozesse wie zum Bei-
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spiel Knochenmarksödeme früher sichtbar gemacht werden. Für die Beurteilung des
Gelenkzustandes werden radiologische Gelenkscores wie der Van-der-Heijde-Sharp-
Score [63] oder der US7-Score [6] verwendet. Sie messen das Ausmaß der Gelenkero-
sion und die Verschmälerung des Gelenkspaltes (Gelenkzustand).
Zusätzlich führt die Rheumatoide Arthritis im Rahmen so genannter extraartikulärer
Manifestationen zur Beeinträchtigung weiterer Organsysteme wie des Herzkreislauf-,
des Atmungs-, des Blutbildungs- oder des Verdauungssystems. Die Folgeschäden sind
weitgreifend und für eine durchschnittlich geringere Lebenserwartung verantwortlich.
Eine weitere Besonderheit der Rheumatoiden Arthritis ist ihr schubförmiger Verlauf.
Ein Krankheitsschub kann Tage bis Monate dauern und geht mit plötzlich einsetzender,
verstärkter Symptompräsenz einher. Dazwischen erfahren die Patienten zeitweise eine
Besserung der Symptome oder zeigen sich sogar beschwerdefrei. Es gilt, die symptom-
freien Intervalle durch entsprechende medizinische Maßnahmen so weit wie möglich zu
vergrößern und auftretende Schübe zu mildern. Ziel der modernen Rheumatherapie ist
es, eine weitgehende Abwesenheit klinisch-akuter Symptome über einen längeren Zeit-
raum zu erreichen.
Der komplexe Pathomechanismus der Rheumatoiden Arthritis ist bis heute nicht voll-
ständig bekannt. Es existieren verschiedene Erklärungsmodelle für die Ursachen der
Gelenkdestruktion. Eine Theorie geht derzeit davon aus, dass es durch fehlerhafte Im-
munzellen zu einem Ungleichgewicht von Botenstoffen (Zytokinen) im Körper kommt.
Diese Stoffe dienen der Zellkommunikation und sind für ein reibungsloses Funktionie-
ren physiologischer Vorgänge unabdingbar. Allgemein wird zwischen proinflamma-
torischen und antiinflammatorischen Zytokinen unterschieden. Auf der Seite der pro-
inflammatorischen Zytokine stehen verschiedene Interleukine (IL) wie zum Beispiel
IL 1β, IL 6, 8, 10 und 12 oder Tumor Nekrose Faktor α (TNFα). Diese Botenstoffe set-
zen verschiedene Signalkaskaden in Gang, die zu Beginn einer Entzündungsreaktion im
Körper ablaufen und Abwehrzellen wie Makrophagen oder Granulozyten an den Ort des
Geschehens dirigieren. Antiinflammatorische Zytokine wirken antagonistisch auf proin-
flammatorische Zytokine und richten sich gegen Entzündungsreaktionen im Körper.
Das Wechselspiel dieser beiden Zytokin-Klassen ist bei gesunden Menschen ausgegli-
chen und präzise aufeinander abgestimmt. Die beiden Substanzgruppen können sich
nicht nur gegenseitig hemmen, sondern unterliegen im gesunden Organismus zusätzlich
einer negativen Rückkopplung. Aus einer Störung dieses Gleichgewichtes resultieren
5
dauerhafte Entzündungsreaktionen, wie sie zum Erscheinungsbild der Rheumatoiden
Arthritis gehören.
Bei der RA sind hauptsächlich die Zytokine Interleukin 1 (IL-1), Interleukin 6 (IL-6)
und Tumor Nekrose Faktor alpha (TNFα) von der Fehlregulation betroffen [11]. Defek-
te Immunzellen produzieren diese Zytokine dauerhaft und sorgen für eine überschießen-
de Entzündungsreaktion. Die chronische Entzündung der inneren Gelenkhaut (Synovi-
tis) führt zur Bildung von Pannusgewebe sowie zu einer verstärkten Osteoklastenakti-
vität. Der Begriff Pannus beschreibt die verdickte Form der Gelenkinnenhaut (Syno-
vialis) [19], die vorwiegend aus Fibroblasten und kleinen Kapillaren besteht und wu-
chernd das Gelenk angreift. Das Pannusgewebe proliferiert unkontrolliert von der Syno-
vialis in den Gelenkspalt und zerstört dort Knochen- und Knorpelgewebe. Ein
Funktionsverlust mit einhergehender struktureller Schädigung des Gelenkes ist letztlich
die Folge der immunogenen Dysbalance bei Rheumatoider Arthritis.
H.G. Fassbender beschreibt eine weitere Therorie für die Ursache der Gelenkzerstörung.
Er sieht den Grund für die Gelenkzerstörung in pluripotenten synovialen Zellen die,
einem onkologischen Prozess ähnlich, sich unkontrolliert entwickeln und gesundes
Gewebe schubweise zerstören [21]. Dabei wird die Pannusentstehung und Gelenk-
zerstörung nicht durch eine Fehlregulation von Zytokinen und Immunzellen verursacht,
sondern durch eine fehlerhafte Entwicklung der Gelenkhaut selbst, die zu einer unge-
hinderten Proliferation der Synovialis führt. Dieses Wachstum geht physiologisch mit
einem hohen Zellumsatz einher und beinhaltet somit auch Prozesse wie Zellapoptose
und Zellverdauung [46]. Durch die Vielzahl apoptotischer Abläufe kommt es auch zu
lokalen Entzündungsreaktionen und in der Folge zur Schädigung des umliegenden
Gewebes.
Die Diagnosestellung der RA erfolgt in der Regel anhand bestimmter Merkmale.
Bekannt und verbreitet sind die Kriterien des American College of Rheumatology
(ACR-Kriterien), die seit 1987 [70] gültig sind und in einer überarbeiteten Form als
American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatology Kri-
terien (ACR/EULAR-Kriterien) 2010 auf dem ACR (American College of Rheuma-
tology) Kongress vorgestellt wurden [2] [50]. Die neuen Kriterien sollen Patienten mit
RA noch rechtzeitiger als bisher identifizieren und somit irreversible Spätfolgen der Er-
krankung besser verhindern [2]. Im Anhang 1 dieser Arbeit sind die seit 2010 gültigen
Kriterien und deren Wertung in der Tabelle 12 dargestellt.
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Das Maß der Entzündung (Krankheitsaktivität), die daraus folgende Gelenkdestruktion
und die ebenso daraus folgende Bewegungseinschränkung [3] sind Dreh- und Angel-
punkt aller Forschungen, deren Ziel es ist, die Entzündung einzudämmen und Gelenk-
zerstörungen und Immobilität zu verhindern.
3.1.2 Extraartikuläre Manifestationen
Auch wenn es bis heute über den Pathomechanismus und Auslöser der Rheumatoiden
Arthritis verschiedene Meinungen gibt, sind die klinischen Erscheinungsbilder und
Komplikationen weitgehend bekannt. Dazu zählen neben dem Gelenkbefall zahlreiche
extraartikulär ablaufende Prozesse.
Eine bekannte Komplikation bei Rheumatikern ist die Vaskulitis, ein entzündlicher Pro-
zess der kleinen Gefäße und Kapillaren. Diese Mikrozirkulationsstörung führt zunächst
zur Beeinträchtigung des peripheren Nervensystems im Sinne einer Polyneuropathie.
Langfristig leiden die betroffenen Patienten durch die gestörte Gewebsversorgung an
schlecht abheilenden Ulzerationen [49], Sehnenrupturen oder im schlimmsten Fall unter
dem Verlust der betroffenen Gliedmaßen. Weitere Konsequenzen dieses Autoimmun-
prozesses können eine Peri- oder Myokarditis, oder die Entzündung des Rippen- oder
Bauchfells sein.
Die extraartikulären Manifestationen erstrecken sich auf viele Organsysteme und sind in
Form und Ausprägung variabel, was gerade bei älteren und multimorbiden Patienten die
eindeutige Zuordnung von Symptom zur Grunderkrankung erschwert. Alle genannten
Komplikationen können mit der Diagnose einer Rheumatoiden Arthritis assoziiert sein
und führen bei den Betroffenen nicht nur zu physischer sondern auch psychischer Be-
lastung in Form von Depression und Lebensqualitätsverlust.
3.1.3 Therapie der Rheumatoiden Arthritis
Dank jahrelanger Forschungsarbeit und dem daraus resultierenden pharmazeutischen
Fortschritt bei der Entwicklung effizienter Medikamente ist man in der Lage, die Krank-
heitsaktivität bei gut 30 bis 40 Prozent aller Patienten in einen Ruhezustand (Remission)
zu bringen. Die gegenwärtige Behandlung versucht, diesen Zustand bei möglichst vie-
len Patienten zu erreichen.
Die aktuellen medikamentösen Therapiemöglichkeiten umfassen drei große Klassen:
Glukokortikoide, Disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) und Biologika.
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Glukokortikoide (Synonym: Cortison/ Steroide) sind in ihren verschiedenen Formen
und Dosierungen seit ihrer Entdeckung 1948 das am häufigsten eingesetzte Arzneimit-
tel. In der Rheumabehandlung gehören sie zur Basistherapie und werden meist in nied-
riger Dosis (< 7.5mg) als Ergänzung zur laufenden Therapie verwendet [56]. Sie entfal-
ten ihre immunsuppressive Wirkung im menschlichen Körper in der Regel sehr rasch
und sind somit Mittel der Wahl im akuten Stadium der Erkrankung. Die Leitlinien der
Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRH) empfehlen am Anfang der Thera-
pie die Anwendung ausreichend hoher Steroiddosierungen zur Überbrückung der Wir-
kungslatenz von Disease modifiying antirheumatic drugs [56]. Im Hinblick auf die zahl-
reichen Nebenwirkungen von Cortison raten die Leitlinien der DGRH im weiteren The-
rapieverlauf dazu, die Dosis schrittweise zu reduzieren. Falls eine Menge von 7.5 mg
langfristig nicht unterschritten werden kann, ist der Arzt angehalten, unerwünschten
Wirkungen vorzubeugen [56].
Disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) kommen in der Basistherapie stan-
dardmäßig als sogenannte first-line Medikamente zur Anwendung, wobei der parallele
Einsatz von Steroiden die Krankheitsaktivität reduzieren soll, bis die Wirkung der
DMARDs nach meist 2 bis 3 Monaten einsetzt [56]. DMARDs haben nicht nur eine po-
sitive Wirkung auf die entzündliche Komponente der Grunderkrankung, sondern er-
möglichen den aktiven Eingriff in den Krankheitsprozess und verhindern somit Lang-
zeitschäden und fortschreitende Gelenkdestruktion. Die Leitlinien der DGRH empfeh-
len daher, diese Medikamentenklasse in der Rheumatherapie möglichst frühzeitig ein-
zusetzen und die Wirkung der ausgewählten Arzneimittel regelmäßig zu kontrollieren
[56]. Methotrexat (MTX), Azathioprin und Cyclophosphamid sind bekannte Vertreter
dieser Medikamentengruppe. Die deutsche Gesellschaft für Rheumatologie empfiehlt
für eine Ersttherapie MTX als Monotherapie oder in Kombination mit Cortison. Sollte
diese Vorgehensweise keinen Erfolg zeigen, empfiehlt sich die Eskalation mit einem
zusätzlichen DMARD und bei anhaltendem Therapieversagen als nächster Schritt der
Einsatz von Biologika [56]. DMARDs wirken als Antimetabolite oder Alkylantien. Ihre
schädigende Wirkung auf das blutbildende System, die Leber und Nieren sowie das
Stammzellgut sollte mit regelmäßigen Kotrolluntersuchungen überwacht werden.
Biologika bilden die dritte Medikamentengruppe in der Rheumatherapie. Sie wirken
hoch spezifisch gegen CD20-Antigene auf B-Lymphozyten, TNFα oder Interleukine
wie IL-1 und IL-6 und stellen eine Ausweich- und Kombinationsmöglichkeit nach er-
8
folgloser Basistherapie dar. Mit der Entwicklung von Infliximab, einem Inhibitor von
TNFα, begann der Einzug der monoklonalen Antikörper in die Rheumatherapie.
Der große Vorteil der Biologika gegenüber den anderen beiden Substanzklassen besteht
darin, dass sie in der Lage sind, die ablaufende Entzündungskaskade an einer definier-
ten Stelle zu unterbrechen und dabei nebenwirkungsarm und schnell ihre Wirkung zu
entfalten. Mittlerweile wurde eine ganze Reihe weiterer Biopharmazeutika für die
Rheumatherapie zugelassen. Sie stehen allerdings aufgrund ihrer hohen Kosten immer
noch an letzter Stelle der Therapieoptionen [56].
Insgesamt verfolgt die Therapie der Rheumatoiden Arthritis das Ziel eines langfristigen
stabilen Gesundheitszustandes im Sinne von niedriger Krankheitsaktivität und hoher
Lebensqualität.
3.2 Remission 3.2.1 Kriterien und Quantifizierung von Krankheitsaktivität
Die Remission, ein Zustand, in welchem weder Arzt noch Patient eine Aktivität der Er-
krankung feststellen können, ist Ziel derzeitiger Therapieansätze für die Rheumatoide
Arthritis [51].
Da Einzelkomponenten wie körperliche Funktionsminderung oder Schmerzen indivi-
duell bewertet werden und abhängig von Alter, Komorbiditäten und psychischer Ver-
fassung sind, bleibt eine Objektivierung schwierig. Derzeit werden klinisch basierte, pa-
tientenorientierte und bildgebende Indices herangezogen, um das Befinden des Pa-
tienten bezüglich der Erkrankung zu messen. Inwiefern solche Messmethoden diese
Aufgabe erfüllen können bleibt allerdings fraglich [65]. Eine Unterscheidung zwischen
Remissionspatienten und Erkrankten, die sich nicht in Remission befinden, reicht für
die ganzheitliche Erfassung längst nicht aus und die Veröffentlichung von Aletaha und
Smolen zeigt, dass während der Behandlung der kontinuierliche und engmaschige Ein-
satz standardisierter Messinstrumente, die in der Lage sind, verschiedene „Zustände“
(hohe, mittlere, niedrige Krankheitsaktivität oder Remission) abzugrenzen und die Kor-
relation zwischen der subjektiven Zufriedenheit und objektiven Ergebnissen zu erfas-
sen, ausschlaggebend ist [3]. Wird der jeweilige Zustand des Patienten regelmäßig mit
denselben Vergleichskriterien erfasst, so kann damit unabhängig vom zuständigen Arzt
eingeschätzt werden, inwieweit sich der Patient von seiner Krankheit beeinträchtigt
fühlt und seine Therapie verändert oder optimiert werden sollte. Instrumentarien, mit
denen diese „Zustände“ objektiv erfasst werden können, sind nach der Meinung der Au-
9
toren die drei klinisch-orientierten Indices DAS28 (Disease Activity Score 28), CDAI
(Clinical Disease Activity Index) und SDAI (Simplified Disease Activity Index) [3, 8,
25, 40, 64]. Die Tabelle 1 gibt einen Überblick über die Formeln zur Berechnung der
Krankheitsaktivität und die Interpretation der Ergebnisse von DAS28, CDAI und SDAI.
Anwendung und Auswertung des DAS28 wird im Methodenteil dieser Arbeit unter
Punkt 4.7.1 eingehend erläutert.
Tab. 1 DAS28, CDAI und SDAI mit Formeln und Messbereichen der Krankheitsaktivität Index Formel Krankheitsaktivität
DAS28 0.56 x 𝑇𝐽𝐶28 + 0.28 x 𝑆𝐽𝐶28 + 0.7 xln (BSG) + 0.014 x GH Patient
Remission niedrig mittel hoch
< 2.6 ≥ 2.6 und < 3.2 ≥ 3.2 und < 5.1 ≥ 5.1
CDAI SJC28 + TJC28 + GAP + GAU
Remission niedrig mittel hoch
< 2.8 ≥ 2.8 und < 10 ≥ 10 und < 22 ≥ 22
SDAI SJC28 + TJC28 + GAP + GAU + CRP
Remission niedrig mittel hoch
< 3.3 ≥ 3.3 und < 11 ≥ 11 und < 26 ≥ 26
DAS28 Disease Activity Score 28 TJC28 Anzahl schmerzhafter Gelenke (28 Gelenke berücksichtigt) CDAI Clinical Disease Activity Score SJC28 Anzahl geschwollener Gelenke (28 Gelenke berücksichtigt) SDAI Simplified Disease Activity Score GH Patient Globaler Gesundheitsscore aus Patientensicht BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit GAP Globale Krankheitsaktivität aus Patientensicht CRP C-‐reaktives Protein GAU Globale Krankheitsaktivität aus Untersuchersicht
Neben klinisch orientierten Messinstrumenten spielen patientenorientierte Indices in der
Rheumatologie eine große Rolle. Dafür wurden Fragebögen wie der Health Assessment
Questionnaire (HAQ-DI) oder der Rheumatoid Arthritis Impact of Disease (RAID)
entwickelt. Ihre Anwendung gestaltet sich besonders einfach und unkompliziert und
verlangt weder medizinisches Fachwissen noch den Einsatz ärztlicher Instrumentarien.
Im Mittelpunkt dieser Messinstrumente steht die Aussage des Patienten über sein mo-
mentanes Befinden und die Effizienz der Behandlung. Weil diese Punkte in klinisch
orientierten Fragebögen relativ oberflächlich behandelt werden, haben die patientenori-
entierten Messinstrumente im Zuge der ganzheitlichen Behandlung zusehends an Be-
deutung gewonnen. Allerdings können letztere aufgrund fehlender objektiver Parameter
verfälschte oder zumindest verzerrte Ergebnisse liefern. Deswegen ersetzt ein patien-
tenorientierter Index nie einen klinisch basierten Index wie den DAS28, den CDAI oder
den SDAI, sondern stellt in der Kombination mit diesem eine sinnvolle Ergänzung dar.
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Die Anwendung von HAQ und RAID wird im Methodenteil der Arbeit unter
Punkt 4.7.2 und 4.7.4 erläutert.
Die dritte Gruppe der Indices zur Einschätzung der Krankheitsaktivität sind Messungen
und Beurteilungen anhand bildgebender Verfahren. Wie bereits in Punkt 3.1.1 ange-
sprochen, werden bei Patienten mit RA Röntgenaufnahmen oder magnetresonanztomo-
graphische Bilder angefertigt um den aktuellen Gelenkstatus und die zeitlichen Verän-
derungen zu dokumentieren. Für die Auswertung wurden verschiedene Skalen ent-
wickelt wie der Van-der-Heijde-Sharp-Score für Röntgenaufnahmen [57, 63], das
Rheumatoid Arthritis MRI Scoring System (RAMRIS-Score) [5] für Beurteilungen der
magnetresonanztomographischen Aufnahmen und der Ultrasound 7 Score (US7-Score)
für Ultraschallbilder [6]. Die Anwendung des Van-der-Heijde-Sharp-Scores wird im
Methodenteil unter Punkt 4.8 eingehender erläutert. Prinzipiell handelt es sich bei den
genannten Verfahren (Röntgen, MRT und Ultraschall) um Instrumente zur Messung
von Gelenkerosionen und Gelenkspaltverschmälerungen. Die Ergebnisse der Bildge-
bung werden je nach Schweregrad in dafür vorgesehene Zahlenwerte umgewandelt und
miteinander verrechnet [63] [6]. Das Röntgenverfahren und die Magnetresonanztomo-
graphie ermöglichen die Früherkennung rheumatischer Veränderungen und sollten des-
wegen immer Teil einer umfassenden Patientenbeurteilung sein.
3.3 ACR Core Set, ICF und ICF Core Set
Die Funktionsfähigkeit und Gesundheit des menschlichen Körpers wird seit jeher welt-
weit einstimmig als hohes Gut angesehen. Die Etablierung eines Goldstandards für das
Patientenmonitoring in klinischen Studien und im Praxisalltag ist erstrebenswert und
dementsprechend zahlreich sind die Forschungsprojekte, die sich mit dieser Thematik
befassen [58, 59, 61] [45] [22] [17]. Das American College of Rheumatology formu-
lierte 1993 als erste Institution den so genannten ACR Core Set for Rheumatoid Arthri-
tis, eine Art Checkliste, die dem behandelnden Arzt als Anhaltspunkt für seine Untersu-
chung dienen sollte [22]. Tabelle 2 zeigt die Zusammensetzung des ACR Core Set von
1993 aus der Anzahl geschwollener und schmerzhafter Gelenke (Swollen Joint Count:
SJC und Tender Joint Count: TJC), je einer Beurteilung der Krankheitsaktivität durch
den Patient und den Arzt, den Angaben des Patienten zu Schmerzempfinden und kör-
perlicher Funktionsfähigkeit und dem Wert des C-reaktiven Proteins oder der BSG [45].
Um die Nutzungsmöglichkeiten des ACR Core Set zu erweitern, wurden die ACR Ver-
besserungskriterien (ACR Improvement Criteria, ACR20 Criteria), die im Anhang 2
11
dieser Arbeit unter der Abbildung 34 aufgeführt werden, entwickelt. Sie messen die ak-
tuelle Krankheitsaktivität am prozentualen Rückgang der ACR Core Set Kriterien. Ge-
fordert wird ein Rückgang der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke um mindes-
tens 20 Prozent sowie die Verbesserung von drei der restlichen fünf Parameter um eben-
falls mindestens 20 Prozent [23]. Analog dazu werden die ACR50 und ACR70 Werte
berechnet [45]. Der ACR Core Set für RA vereinigt Kriterien und Messinstrument für
die Krankheitsaktivität. Obwohl diese Entwicklung sehr fortschrittlich ist, weist sie
dennoch einige Mängel auf, denn wie sicher kann behauptet werden, ob der Grad der
empfundenen Verbesserung auch wirklich den geforderten 20 Prozent entspricht? Pro-
zentwerte sind relativ frei interpretierbar und können daher nicht als Goldstandard im
Patientenmonitoring eingesetzt werden. Zudem ist nicht sicher davon auszugehen, dass
mit den genannten acht Kriterien eine umfassende Beurteilung des Rheumapatienten
möglich ist. Tab. 2 ACR Core Set
ACR Core Set
1 Anzahl geschwollener Gelenke
2 Anzahl schmerzhafter Gelenke
3 Krankheitsaktivität beurteilt durch Untersucher
4 BSG oder CRP
5 Körperliche Funktionsfähigkeit
6 Schmerz
7 Krankheitsaktivität beurteilt durch Patienten
8 Röntgenbilder, für Studien von mehr als 1 Jahr Dauer
ACR American College of Rheumatology BSG Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit CRP C-‐reaktives Protein
Eines der jüngeren Projekte zum Thema Funktionsfähigkeit und Gesundheit des
menschlichen Körpers wurde 2001 von den Mitgliedstaaten der World Health Organi-
sation (WHO) ins Leben gerufen und nennt sich „Internationale Klassifikation von
Funktionsfähigkeit, Behinderung und Gesundheit“ (International Classification of Func-
tioning, Disability and Health - ICF). Sie strebt an, die Kriterien für Funktionsfähigkeit
und Gesundheit bei Menschen mit rehabilitativem Anspruch oder chronischen Erkran-
kungen optimal und vollständig aufzulisten und ist das Ergebnis dreijähriger internatio-
naler und multiprofessioneller Arbeit. Nach abgeschlossener Etablierung werden von
der ICF die Bereiche (1) „Körperfunktionen“, (2) „Körperstrukturen“, (3) „Aktivitäten
12
und Partizipation“ und (4) „Umweltfaktoren“ genannt und in weitere Unterkategorien
eingeteilt. Letztendlich umfasst die ICF 1454 Kategorien, wobei jede Kategorie nach In-
tensität von 0 bis ± 4 bewertet werden kann (0 = keine Ausprägung von Barriere oder
Förderfaktor der jeweiligen Kategorie; ± 4 = Barriere oder Förderfaktor in der jeweili-
gen Kategorie voll ausgeprägt) [17]. Allerdings konnte sie sich mit ihrem Umfang bis
heute noch nicht als Standard durchsetzen. Um die 1454 Kategorien sinnvoll und all-
tagstauglich zu gestalten, werden seit 2004 im Rahmen des „ICF Research Branch“ an
der Ludwig-Maximilian-Universität München sogenannte „ICF Core Sets“ für die Be-
reiche Akutkontext, Rehabilitation und Gesundheitsstörungen entwickelt. [„Unter dem
Begriff ICF Core Set versteht man Listen, die die häufigsten Probleme von Patienten
und darauf bezogene kontextuelle Einflussfaktoren für bestimmte Gesundheitsprobleme
anhand von ICF-Kategorien beinhalten.“] [17]. Die Entwicklung dieser Core Sets läuft
stufenweise ab. Am Anfang stehen verschiedene Vorstudien, danach folgen in einer ers-
ten Phase Konsensus-Konferenzen und in einer zweiten Phase die Prüfung und Validie-
rung der ICF Core Sets. Die Prüfung der Core Sets beinhaltet sowohl Befragungen, die
von Experten durchgeführt werden, als auch Datenerhebungen aus internationalen mul-
tizentrischen Studien. Letztlich hat der Arzt bei der Behandlung seiner Patienten die
Wahl zwischen einer umfassenden Version (comprehensive Core Set) und einer kurzen
Variante (brief Core Set) der ICF Core Sets. Die umfangreiche Version wird vor allem
bei zeitintensiven Arbeiten wie der Eingangsuntersuchung einer klinischen Studie ver-
wendet. Im Gegensatz dazu kann die kurze Version der ICF Core Sets helfen, den gro-
ben Rahmen für Studien und Therapiestandards in Forschungsprojekten abzustecken.
Die ICF ist eine Klassifikation und kein Messinstrument wie der DAS28, der CDAI
oder der SDAI. Der Untersucher ist also angehalten, die verschiedenen Instrumente mit
der ICF zu kombinieren. Dabei muss er auf Kongruenz von Index und Kategorie achten,
um ungenaue oder fehlerhafte Messungen und falsche Schlussfolgerungen zu vermei-
den. Fehleranfällig und verbesserungswürdig ist auch die Übertragung der Ergebnisse
des DAS28, CDAI oder SDAI in die entsprechende ICF-Kategorie von 0 bis ± 4, da
diese bisher nicht standardisiert wurde und derzeit noch der individuellen Einschätzung
des behandelnden Arztes obliegt.
Für die Rheumatoide Arthritis wurde ebenso wie für viele andere chronische Erkran-
kungen ein ICF Core Set von einem internationalen Team des „ICF research branch“
erarbeitet. Das umfassende Core Set für RA enthält 94 ICF-Kategorien, das kurze Core
Set für RA umfasst 29 ICF-Kategorien. Der Arzt kann für die Intensität des entspre-
13
chenden Merkmals eine Bewertung von „0“ bis „4" vergeben. Ist eine Kategorie nicht
anwendbar oder nicht zutreffend, so wird dies mit „8“ oder „9“ codiert. Die kurze Ver-
sion des ICF Core Set für RA findet sich im Anhang dieser Arbeit als Auflistung 1.
3.4 Remission und Therapiereduktion
Die Medikamente in der Rheumatherapie können in der Mehrzahl der Fälle eine Besse-
rung für den Patienten erreichen und die Zahl der bekannten Nebenwirkungen verringert
sich bei neueren Präparaten im Vergleich zu älteren Arzneimitteln. Biologika, die all-
gemein als relativ nebenwirkungsarm gelten, werden wie bereits erwähnt, nur als letzte
Therapieoption eingesetzt und DMARDs und Cortison, die für ihr breites Spektrum an
unerwünschten Begleitfolgen bekannt sind, angefangen von Verdauungsstörungen über
allergische Reaktionen bis hin zur Gefährdung des Stammzellgutes, werden den Biolo-
gika noch immer vorgezogen. Rheumatiker, die sich seit langem in Remission befinden,
sehen oftmals keinen hinreichenden Grund für die weitere Einnahme dieser Medika-
mente und zeigen sich unzufrieden mit der laufenden Therapie. Folglich kommt es zu
eigenständigen und konzeptlosen Therapiereduktionen ohne jegliche empirische Grund-
lage. Auch der behandelnde Arzt sieht sich ohne eine wissenschaftlich fundierte Basis
dazu gezwungen, Dosisreduktionen mehr oder weniger versuchsweise vorzunehmen.
Dieser Zustand wird mittlerweile von der Wissenschaft als bedenklich und forschungs-
bedürftig wahrgenommen. Ob, wie und wann ein Remissionspatient ohne die Hilfestel-
lung einer zytostatischen Therapie stabil in seinem Zustand gehalten werden kann sind
Kernfragen eines jungen und größtenteils unerforschten Gebietes der Rheumatologie.
Die Anzahl der bislang durchgeführten Reduktionsstudien [1, 12, 27, 37, 43, 44, 53, 54,
60, 62, 66, 67] ist im Vergleich zu den vielen Projekten, welche der Erforschung neuer
Medikamente und Therapiemöglichkeiten dienen, verschwindend gering. Auf der Inter-
netseite http://clinicaltrials.gov sind bisher 292 Phase-3-Studien für Rheumatoide Ar-
thritis registriert [32]. Damit erklären sich die gut etablierten Leitlinien der Rheuma-
therapie. Die Bedürfnisse des Remissionspatienten wurden bisher jedoch weitgehend
vernachlässigt. Es ist daher dringend nötig, den Wissensstand auf diesem Gebiet weiter
voranzutreiben um die Ärzte mit einem Instrumentarium ausstatten zu können, welches
ihnen erlaubt, langjährige Remissionspatienten systematisch und evidenzbasiert zu be-
handeln.
Eine Auseinandersetzung mit dieser Problematik fand im Rahmen der auf Seite 13 zi-
tierten und im Folgenden näher erläuterten Studienprojekte statt.
14
Im Jahr 2008 wurde die BeSt-Studie aus den Niederlanden veröffentlicht, zu der es
mittlerweile auch eine online publizierte Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2010 gibt [37].
Das Konzept der Studie teilte eine Patientenkohorte (n = 508) für drei Jahre auf vier
Gruppen mit jeweils unterschiedlicher Rheumatherapie auf. Falls sich Patienten nach
dem dritten Jahr über 6 Monate konstant in Remission befanden (Remission wurde de-
finiert mit einem DAS28-Wert < 1.6) wurde die Therapie abgesetzt. Nach Vollendung
des vierten Studienjahres wurde im Hinblick auf dauerhafte Remission ohne Therapie,
Bewegungseinschränkung und Erosionsstatus an den Gelenken Bilanz gezogen. Zu-
sammengefasst erreichten ca. 18 % der Kohorte den Zustand dauerhafter Remission oh-
ne weiterhin Medikamente einzunehmen. Der Erosionsstatus der Gelenke veränderte
sich bei Patienten, die initial eine Kombinationstherapie erhielten weitaus weniger, als
bei Studienteilnehmern mit einer Monotherapie [66].
2008 wurde in einer japanischen Studie der TNFα Antagonist Infliximab bei neun von
172 Patienten über 24 Wochen abgesetzt. Die durchschnittliche Dauer der Remission
ohne therapeutische Unterstützung lag bei 14.2 Monaten. Eine dauerhafte Remission
wurde bei keinem Patienten erreicht [44].
O. Brocq et al. setzten 2009 bei einer Patientenkohorte (n = 304) die Behandlung mit
den Tumor Nekrose Faktor α Antagonisten Infliximab, Adalimumab und Etanercept ab.
Dafür mussten die Patienten einen DAS28-Wert von < 2.6 über 6 Monate vorweisen.
Die Rückfallquote lag nach einem Jahr bei 75 %. Dennoch konnte nach Absetzen der
Therapie eine mittlere Remissionsdauer von 19.2 Monaten verzeichnet werden [12].
Im folgenden Jahr (2010) berichteten T. Miyamura et al. über zwei Patienten, deren
Medikamentengabe nach erreichter Remission erfolgreich abgesetzt wurde. Beide Pati-
enten wurden zuvor mit Etanercept behandelt und zeigten nach Therapiereduktion kei-
nen Rückfall. Im Rahmen der Kontrolluntersuchungen, die in beiden Fällen mindestens
ein Jahr lang nach Absetzen der Therapie durchgeführt wurden, zeigte sich kein Fort-
schreiten der Gelenkzerstörung [43].
Ebenfalls im Jahr 2010 wurde eine japanische Reduktionsstudie mit Infliximab ver-
öffentlicht. Das Forscherteam konnte bei 56 von insgesamt 102 Patienten (55 %) nach
Absetzen des TNFα Antagonisten Infliximab eine weiterhin niedrige Krankheitsaktivität
(DAS28 < 3.2 oder DAS28 < 2.6) über ein Jahr beobachten. Der Zustand der Gelenke
wurde radiologisch überprüft und zeigte keine Verschlechterung [60].
15
3.5 Die RETRO-Studie
Mit derselben Intention wie die in Punkt 3.4 aufgeführten Studien wurde von der Medi-
zinischen Klinik 3, Rheumatologie und Immunologie am Universitätsklinikum Erlan-
gen-Nürnberg eine offene randomisierte, kontrollierte, parallele Phase 3 Studie mit dem
Namen RETRO (Reduction of therapy in RA-patients with ongoing remission) entwi-
ckelt. Die RETRO-Studie wurde bei dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizin-
produkte in Bonn sowie bei der Zentrale für Arzneimittelüberwachung der Regierung
Oberbayern in Regensburg eingereicht. Die Durchführung des Forschungsprojektes
wurde am 12.05.2010 seitens des Paul-Ehrlich-Institutes und am 11.05.2010 von der
Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der Universität Erlangen-Nürnberg ge-
nehmigt.
An der Studie beteiligen sich die Medizinische Klinik 3 der Universität Erlangen-
Nürnberg, die Rheumaabteilung der Universitätskliniken Würzburg und Berlin sowie
3 große Praxen für Rheumatologie in Bamberg, Erlangen und Nürnberg. Geplant sind
weitere Studienzentren in Heidelberg, Bad Abbach und Wien.
Die Studie soll Zusammenhänge von Remission und Therapiereduktion sowie verschie-
dene Faktoren, die den Krankheitsverlauf beeinflussen können, erforschen. Dazu gehö-
ren die Demographie der Patientenkohorte sowie die Erfassung des psychischen Wohl-
befindens und der physischen Einschränkung der Patienten. Im Rahmen der Studie kön-
nen Patienten einer Untersuchung ihrer Humanen Leukozytären Antigene (HLA) zu-
stimmen, womit möglicherweise neue Aspekte des genetischen Einflusses sichtbar wür-
den. Röntgenbilder am Beginn und am Ende der Studienzeit dokumentieren den Ge-
lenkzustand und überprüfen die Abhängigkeiten von Therapiereduktion und Progression
der Erosionen. Die Studie könnte auch Aufschluss darüber geben, ob eine Therapie-
reduktion von 50 % oder gar 100 % das primäre Behandlungsziel bei Remissions-
patienten sein sollte.
Der Unterschied der RETRO-Studie zu den bisher durchgeführten Studien liegt neben
der größeren Anzahl zugelassener Medikamente und eingesetzter Messinstrumente
hauptsächlich in der Vorgehensweise der Therapiereduktion. Während die meisten For-
schungsprojekte die Therapie der Studienteilnehmer von 100 auf 0 Prozent abrupt ab-
setzten, geht die Reduktion der Therapie in der RETRO-Studie stufenweise vor.
Dadurch soll dem Körper des Patienten Zeit gegeben werden, sich an geringere Arz-
neimitteldosen zu gewöhnen und die Chance auf eine therapiefreie Remission erhöht
werden.
16
3.6 Inhalt der Arbeit
Die vorliegende Arbeit stellt verschiedene Analysen der ersten 20 Patienten aus der
RETRO-Studie vor. Dabei werden die Daten im zeitlichen Verlauf dargestellt, Subgrup-
pen miteinander verglichen und falls möglich erste Schlüsse aus den Ergebnissen ge-
zogen. Ziel dabei ist es, Trends und Tendenzen zur Remissionserhaltung trotz redu-
zierter Therapie herauszuarbeiten und sie mit bereits vorhandenen Studienergebnissen
zu diskutieren.
4 Material und Methoden 4.1 Studiendesign
Die RETRO-Studie ist eine offene, randomisierte, multizentrische, prospektive, kontrol-
lierte und parallele Phase-3-Studie, welche 2009 von der Abteilung für Rheumatologie
am Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg entwickelt wurde um weitere Erkenntnisse
zur Therapiereduktion bei Remissionspatienten mit Rheumatoider Arthritis zu sammeln.
Die RETRO-Studie beginnt im ersten Teil mit der Screeningphase, die auch „Visite -1“
genannt wird. Diese dauert höchstens 10 Tage und umfasst neben einer umfangreichen
Aufklärung der Patienten eine körperliche Untersuchung mit der Erfassung erster de-
mographischer Daten und eine Erhebung des DAS28-Scores. Spätestens nach 10 Tagen
folgt im Rahmen der Eingangsvisite „Visite 0“ die Randomisierung der Patienten in die
drei Behandlungsgruppen der Studie. Dazu zählen die Kontrollgruppe (KG), die Reduk-
tionsgruppe 1 (Red1) und die Reduktionsgruppe 2 (Red2). Mit Abschluss der Randomi-
sierung beginnt der zweite Teil der Studie, die Behandlungsphase. Diese Phase erstreckt
sich über ein Jahr und beinhaltet die Dosisreduktion der Therapie und vierteljährliche
Kontrollen der Studienteilnehmer. Die dreimonatigen Kontrollen werden in der
RETRO-Studie mit „Visite 1 bis Visite 4“ bezeichnet und enthalten jeweils eine körper-
liche Untersuchung und die Erhebung des psychischen und physischen Zustandes an-
hand verschiedener Messinstrumente, die nachfolgend im Einzelnen aufgeführt werden.
Sollte es während der zweiten Studienphase bei einem Patienten zu einem Schub kom-
men, so wird er auf seine Ausgangsmedikation zurückgesetzt. Er verbleibt aber weiter-
hin in der Studie und in seiner vorgesehenen Behandlungsgruppe. Im Fall eines zweiten
Krankheitsschubes wird der Patient aus der Studie ausgeschlossen, da unter diesen Be-
dingungen ein weiterer Verbleib in dem Projekt klinisch und ethisch nicht vertretbar
wäre. Teilnehmer der Kontrollgruppe werden bereits bei ihrem ersten Krankheitsschub
aus der Studie ausgeschlossen. Mit der Visite 4 wird die Behandlungsphase nach
17
12 Monaten beendet. Daran anschließend folgt im dritten Teil der RETRO-Studie eine
fünfjährige Nachbeobachtungsphase mit weiteren vierteljährlichen Verlaufskontrollen
aber ohne weitere Therapiereduktion. Diese Phase der Studie ist optional. Die Teilneh-
mer entscheiden somit selbst, ob sie sich für die kommenden fünf Jahre weiterhin von
den Studienzentren betreuen lassen wollen oder nicht.
Abbildung 1 soll das Studiendesign der RETRO-Studie verdeutlichen.
Abb. 1 Studiendesign der RETRO-‐Studie
Wie viele Patienten der jeweiligen Behandlungsgruppe zugeordnet werden und auf wel-
che Weise die Therapie in den einzelnen Gruppen reduziert wird zeigt Tabelle 3.
Tab. 3 Aufteilung und Therapieschemata der Behandlungsgruppen der RETRO-‐Studie
Kontrollgruppe (KG)
Reduktionsgruppe 1 (Red1)
Reduktionsgruppe 2 (Red2)
Anteil an gesamter Studienpopulation (318 Patienten)
⅓ = 106 Patienten ⅓ = 106 Patienten ⅓ = 106 Patienten
Therapieschema Keine Therapiere-‐
duktion Therapiereduktion zu Be-‐handlungsbeginn: 50 %
Therapiereduktion zu Behandlungsbeginn: 50 % nach 6 Monaten: 100 %
18
4.2 Studienpopulation
Die Gesamtteilnehmerzahl der RETRO-Studie beträgt 318 Patienten. Eine Verlustquote
von 5 % durch neu aufgetretene Krankheit, Umzug oder sonstige Ereignisse, die den
nachträglichen Ausschluss aus der Studie fordern, wurde bei der Berechnung der Studi-
enpopulation berücksichtigt und gewährt die Validität der RETRO-Studie. Die Auftei-
lung in die Behandlungsarme erfolgt zu gleichen Dritteln und sieht am Ende der Rekru-
tierung jeweils 106 Patienten für die Untergruppen vor. Seit Mai 2010 erheben die in
Punkt 3.5 gelisteten Zentren die Studienpopulation. Um die Einhaltung der Gruppen-
größen zu gewährleisten wurde im Studienzentrum 1, dem Universitätsklinikum Erlan-
gen, eine nummerische Randomisierungsliste entworfen, durch welche die Zuteilung in
die einzelnen Gruppen zentral gesteuert wird.
4.3 Primäre und sekundäre Endpunkte
Primärer Endpunkt der RETRO-Studie ist es, die Anzahl derjenigen Patienten festzu-
stellen, welche sich nach dem Behandlungszeitraum von einem Jahr trotz Therapiere-
duktion noch immer in Remission befinden. Am Ende soll ein umfangreiches Bild darü-
ber entstehen, welche Eigenschaften – sowohl psychisch, physisch als auch genetisch –
die Krankheitsaktivität bei Rheumatoider Arthritis günstig beeinflussen.
Sekundäre Endpunkte der RETRO-Studie sind alle Teilergebnisse, die von den jeweili-
gen Kohorten bei den vierteljährlichen Visiten gesammelt werden.
Im Folgenden werden die Endpunkte der RETRO-Studie im Wortlaut des Studienpro-
tokolls vom 20.12.2009, Versionsnummer 1, abgebildet.
Primärer Endpunkt der RETRO-Studie:
Anzahl der Patienten in jeder Gruppe, die nach zwölf Monaten, bzw. nach 6 Jahren ei-
nen Remissionsverlust erlitten haben (gemessen an einem DAS28 ≥ 2.6)
[24]„Sekundäre Endpunkte:
- Anzahl der Patienten in jeder Gruppe, die sich nach 3, 6 und 9 Monaten noch in Re-
mission befinden (gemessen an einem DAS28 < 2.6)
- Anzahl der Patienten in jeder Gruppe, die sich nach 3, 6, 9 und 12 Monaten noch in
Remission befinden (gemessen an den Pinals-Kriterien der Remission [70])
- Anzahl der Patienten mit vermehrter Krankheitsaktivität
19
- Anzahl unerwünschter Ereignisse; (siehe „Unscheduled-Visit-Bogen“)
- DAS 28 nach 3, 6, 9 und 12 Monaten
- CRP nach 3, 6, 9 und 12 Monaten
- BKS nach 3, 6, 9 und 12 Monaten
- Anzahl der geschwollenen bzw. druckschmerzsensiblen Gelenke nach 3, 6, 9 und
12 Monaten
- Selbsteinschätzung der Krankheitsaktivität nach 3, 6, 9 und 12 Monaten
- Selbsteinschätzung des Schmerzes nach 3, 6, 9 und 12 Monaten
- Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Prüfarzt nach 3, 6, 9 und 12 Monaten
- Dauer der Morgensteifigkeit nach 3, 6, 9 und 12 Monaten
- HAQ (Health Assessment Questionnaire) - Score nach 3, 6, 9 und 12 Monaten
- SF-36 (Short Form) Score nach 3, 6, 9 und 12 Monaten
- Fragebogen zur aktuellen Situationsbewältigung (Coping) nach 3, 6, 9 und
12 Monaten
- PASS (patient acceptable symptom state) nach 3, 6, 9 und 12 Monaten
- WPAI: RA (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire für RA) nach
3, 6, 9 und 12 Monaten
- BDI – II (Beck-Depressionsinventar) nach 3, 6, 9 und 12 Monaten“
4.4 Ein- und Ausschlusskriterien
Die Ein- und Ausschlusskriterien bilden die Rahmenbedingungen, unter denen die Stu-
dienpopulation erhoben wird. In den folgenden Punkten werden die Ein- und Aus-
schlusskriterien nach dem Wortlaut des Studienprotokolls der RETRO-Studie auf-
gelistet.
4.4.1 Einschlusskriterien
[24] „ Patienten, die in die Studie eingeschlossen werden sollen, müssen:
a) die Einverständniserklärung verstehen können und freiwillig unterzeichnen
b) zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung das 18. Lebensjahr vollendet haben
c) in der Lage sein, den Erfordernissen des Studienprotokolls zu folgen
d) die Diagnose einer Rheumatoiden Arthritis entsprechend den ACR-Kriterien haben,
wobei die Erkrankung seit mindestens 12 Monaten vor Studieneinschluss bestanden
haben muss
20
e) Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Randomisierung einen DAS28 von we-
niger als 2.6 aufweisen
f) Für die Patienten muss während der sechs Monate vor Randomisierung ein DAS28
von unter 2.6 (Remission) in drei aufeinanderfolgenden Visiten dokumentiert sein.
g) Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Screening-Untersuchung mindestens seit
sechs Monaten unverändert eine der folgenden Therapieformen erhalten, Kombi-
nationen mit Steroiden, sofern unter 5 mg Prednisolonäquivalent, sind zulässig:
(i) eines oder mehrere der folgenden konventionellen DMARDs: Methotrexat, Le-
flunomid, Ciclosporin A, Sulfasalazin, Azathioprin oder Hydroxychloroquin, (ii) ei-
ne Kombination eines konventionellen DMARDs (Methotrexat, Leflunomid, Cic-
losporin A, Sulfasalazin, Azathioprin oder Hydroxychloroquin) mit einem der fol-
genden Biologica: Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Tocilizumab, Golimumab,
Certolizumab (iii) eines der folgenden Biologika ohne Kombination mit einem kon-
ventionellem DMARD: Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Tocilizumab, Go-
limumab, Certolizumab“
4.4.2 Ausschlusskriterien
„Ausschlusskriterien [24]:
a) Behandlung mit Rituximab oder Abatacept weniger als 12 Monate vor Screening
b) Einnahme einer Tagesdosis von mehr als 5mg Prednisolon-Äquivalent in einem
Zeitraum unter 6 Monaten vor Randomisierung; intraartikuläre Cortison-Injektionen
stellen keinen Ausschlussgrund dar.
c) Derzeitige Behandlung mit anderen DMARDS (z. B. MMF oder in Entwicklung be-
findliche Präparate) als oben genannt.
d) Jede antiinflammatorische oder immunsuppressive Therapie aufgrund einer anderen
Ursache als RA innerhalb von 3 Monaten vor Screening
e) Jede Erkrankung oder jeder andere Zustand des Patienten, einschließlich Labor-
auffälligkeiten, die nach Meinung des Untersuchers den Patienten im Fall einer
Teilnahme an der Studie einem unakzeptablen Risiko aussetzen würde, oder die eine
Interpretation der Daten unmöglich machen würde.
f) Es darf keine zusätzliche rheumatologische Erkrankung wie beispielsweise Psoria-
sis, SLE, PSS, MCTD, M. Bechterew, M. Behcet oder M. Wegener vorliegen. Sollte
sich eine entsprechende Diagnose im Nachhinein bestätigen, fällt der Patient aus der
21
eigentlichen Studie heraus und wird gesondert weiter beobachtet („unscheduled vi-
sit-Bogen“).
g) Floride Autoimmunerkrankungen wie beispielsweise Autoimmunhepatitis oder
Hashimoto-Thyreoiditis, die einer Behandlung bedürfen
h) Minderjährige, oder Personen, die nicht in der Lage sind, dem Ziel, der Bedeutung
und den Konsequenzen der Studie zu folgen und die nicht berechtigt sind, eine
rechtsgültige Einwilligung gemäß §§ 40 Abs. 4 und § 41 Abs. 2 und Abs. 3 AMG
zu leisten.
i) Teilnahme an einer anderen Phase I-IV Behandlungsstudie zur RA
j) Es dürfen keine Schwangeren oder stillende Mütter in die Studie mit eingeschlossen
werden; bei Unklarheit ist eine Schwangerschaft mittels eines geeigneten Schwan-
gerschaftstests auszuschließen.
k) Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen im geschlechtsreifen Alter, die erstens
weder hysterektomiert noch beidseitig adnektomiert sind, und sich zweitens noch
nicht seit 24 zusammenhängenden Monaten in der Menopause befinden) müssen
während der gesamten Studiendauer eine sichere, am besten doppelte, Verhütung
gewährleisten (Pearl-Index < 1); sollte trotz der bestehenden Empfehlungen zur me-
dikamentösen RA-Therapie bei Frauen im gebärfähigen Alter der Verdacht einer
Schwangerschaft bestehen, ist diese mittels eines geeigneten Schwangerschaftstests
durch den Prüfarzt auszuschließen. Eine trotzdem eingetretene Schwangerschaft ist
dem Hauptprüfer unverzüglich mitzuteilen. Der behandelnde Rheumatologe wird
die eingetretene Schwangerschaft dann mittels SAE-Bogen erfassen und die Patien-
tin einer ihren Zustand geeigneten Therapie zuführen. Studienteilnehmerinnen, die
innerhalb des Studienzeitraums schwanger werden, fallen aus dem ursprünglichen
Behandlungsarm heraus, werden aber weiter im Rahmen der Studie beobachtet (Da-
tenerfassung mittels „Schwangerschaft und RA“-Bogen).
l) Die Schwangerschaft der Partnerin eines Studienteilnehmers ist unverzüglich mit-
zuteilen, stellt aber keinen primären Ausschlussgrund dar.
m) Patienten, die zum Hauptprüfer oder zu einem anderen Prüfarzt in einem abhän-
gigen Verhältnis stehen.
n) Non-Compliance“
22
4.5 Zugelassene Medikamente
Für die Teilnahme an der RETRO-Studie ist die Behandlung mit den zugelassenen
Rheumamedikamenten bis auf wenige Ausnahmen möglich. Patienten, die mit Rituxi-
mab oder Abatacept therapiert werden, können nicht an der Studie teilnehmen, da diese
Medikamente aufgrund ihrer langen Wirkdauer den Effekt der einjährigen Therapiere-
duktion verzerren. Tabelle 4 beinhaltet die Medikamente, die für die Teilnahme an der
RETRO-Studie zugelassen sind. Im Anhang Nummer 4 listet die Tabelle 13 detailliert
die Dosis und Nebenwirkungen von jedem einzelnen Medikament auf.
Tab. 4 Zugelassene Medikamente der RETRO-‐Studie Arava, Leflunomid Lantarel FS, Methotrexat-‐
Dinatrium Cimzia, Certolizumab Pegol
Azathioprin-‐STADA, Azathioprin Metex, Methotrexat-‐Dinatrium Enbrel, Etanercept
Azulfidine RA, Sulfasalazin Simponi, Golimumab Humira, Adalimumab
Pleon RA, Sulfasalazin Decortin H, Prednisolon Remicade, Infliximab
Immunosporin, Ciclosporin Decortin, Prednisolon RoActemra, Tocilizumab
Quensyl, Hydroxychloroquinsul-‐fat
4.6 Disease Activity Score 28 (DAS28) - zentrales Remissionskriterium
Der Disease Activity Score 28 (DAS28) ist ein etabliertes und oft verwendetes Mess-
instrument für die Krankheitsaktivität bei Rheumatoider Arthritis [7] [40]. Für die
RETRO-Studie bekommt dieses Messinstrument einen besonderen Stellenwert, weil die
Werte des DAS28 für die Vorauswahl der Patienten eine Schlüsselrolle spielen und
auch während der Studie einer der wichtigsten Indikatoren für den Remissionsverlust
oder den Remissionserhalt sind.
Ein Patient kann nur dann an der Studie teilnehmen, wenn er über einen Zeitraum von
mindestens neun Monaten (drei Arztbesuche in gleichem Zeitabstand) drei dokumen-
tierte DAS28-Werte von < 2.6 vorweisen kann. Ist dies nicht der Fall, so muss der Pati-
ent mit dem Einschluss in die Studie warten, bis dieses Kriterium erfüllt ist. Innerhalb
der Studie wird bei jeder vierteljährlichen Visite (1 bis 4) der DAS28-Wert kontrolliert.
Sobald ein Patient einen DAS28 von ≥ 2.6 aufweist, wird dies als Krankheitsschub be-
wertet und der Untersucher ist angehalten, entsprechende Maßnahmen einzuleiten (The-
rapie wieder auf die ursprüngliche Dosis erhöhen; falls nötig neue Medikamente anset-
zen), die dem Wohle des Patienten dienen. Selbstverständlich kann auch bei einem
23
DAS28 Wert von < 2.6 ein Krankheitsschub erfolgen und als solcher bewertet werden.
Es ist nicht zulässig, einen Patienten, mit einem DAS28 Wert von ≥ 2.6 in der Studie
weiter zu behandeln ohne dass eine medikamentöse Neueinstellung erfolgt.
4.7 Messinstrumente
Im Rahmen der Visiten 1 bis 4 wird vierteljährlich ein möglichst umfangreiches Bild
vom psychischen und physischen Befinden der Studienteilnehmer gewonnen. Neben
allgemeinen demographischen Daten werden Kategorien wie der Gelenkstatus, Arbeits-
und Sozialleben, Depressionsneigung und subjektive Krankheitsbewertung anhand von
acht verschiedene Messinstrumenten erfasst. Alle acht Fragebögen sind dieser Arbeit im
Anhang 7 beigefügt.
4.7.1 DAS28 - Disease Activity Score 28
Für den DAS28-Score werden insgesamt 28 Gelenke (beide Handgelenke, MCP- und
PIP-Gelenke auf beiden Seiten, beide Ellbogengelenke, beide Schulter- und beide Knie-
gelenke) auf Schwellung und Schmerz geprüft. Der DAS28 errechnet sich aus der An-
zahl schmerzhafter (Tender joint count - TJC) und geschwollener (swollen joint count -
SJC) Gelenke, der Blutsenkungsgeschwindigkeit und der Beurteilung der globalen
Krankheitsaktivität durch den Patienten anhand einer visuellen Analogskala von 0 bis
100 (GH Pat.). Abbildung 2 zeigt die Formel zur Berechnung des DAS28.
DAS 28 = 0.56 x 𝑇𝐽𝐶28 + 0.28 x 𝑆𝐽𝐶28 + 0.70 x ln (BSG) + 0.014x x GH Patient
Abb. 2 Berechnung des Disease Activity Scores 28 (DAS28)
TJC28 Anzahl schmerzhafter Gelenke von insgesamt 28 Gelenken SJC28 Anzahl geschwollener Gelenke von insgesamt 28 Gelenken BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit GH Patient Globale Gesundheitsbeurteilung durch den Patienten
Der errechnete Wert (DAS28-Wert) kann innerhalb definierter Grenzen als Remission,
niedriger, mittlerer oder hoher Krankheitsaktivitätszustand eingeordnet werden [3] [47].
Im Fall des DAS28 bedeutet ein Wert < 2.6 dass sich der Patient in Remission befindet.
Ein niedriger Krankheitsaktivitätsindex liegt zwischen > 2.6 und < 3.2, ein mittlerer
zwischen > 3.2 und < 5.1 und Messergebnisse von > 5.1 weisen auf eine hohe Krank-
heitsaktivität hin. Zusätzlich wird mit dem DAS28 in den EULAR Response Criteria
das Ansprechen der aktuellen Therapie bewertet [68]. Die Verringerung um mehr als
1.2 Punkte bei einem Ausgangswert von ≤ 2.4 ist mit einem sehr guten Behandlungser-
24
folg gleichzusetzen. Als moderat gilt eine Verringerung des DAS28-Wertes von > 1.2
Punkten, wenn der letzte Untersuchungswert zwischen 2.4 und 3.7 oder über 3.7 lag
oder wenn eine Verbesserung von 0.6 bis 1.2 Punktwerte vorliegt und der zuletzt
erhobene Untersuchungswert zwischen 2.4 und 3.7 lag. Eine Verminderung des
DAS28-Wertes von ≤ 0.6 wird als ungenügender Therapieerfolg angesehen und ver-
langt eine Änderung des aktuellen Behandlungsschemas [51]. Allerdings wurde in der
letzten Zeit über die EULAR-Remissionskriterien viel diskutiert [40], da rein rechne-
risch gesehen bei dem Patienten mehrere geschwollene Gelenke vorliegen können, und
dieser Zustand noch immer als Remission gewertet werden kann [42, 52]. Diese Er-
kenntnisse führen zu der Überlegung, den Grenzwert für Remission tiefer anzusetzen
[4]. Zudem muss bei der Auswertung des DAS28 beachtet werden, dass individuelle Pa-
rameter wie beispielsweise das Schmerzempfinden, die Erkrankungsdauer und das Ge-
schlecht auf das Messergebnis Einfluss haben und der Indexwert somit nicht einheitlich
interpretierbar ist [38].
Abbildung 3 zeigt die EULAR response Criteria mit den entsprechenden Bereichen des
DAS28 und der dazu gehörigen Interpretation des Therapienansprechens.
DAS28 Verbesserung
> 1.2 Verbesserung ≤ 1.2 und > 0.6
Verbesserung ≤ 0.6
≤ 2.4 Gutes Therapieanspre-‐chen
Kein Therapieansprechen > 2.4 und ≤ 3.7 Moderates Therapieansprechen
> 3.7
Abb. 3 Eular response Criteria; DAS28 = Disease Activity Score 28
4.7.2 HAQ - Health Assesment Questionnaire
Der 1978 an der Stanford University entwickelte Health Assesment Questionnaire ist
ein sehr beliebtes Messinstrument der Rheumaforschung [14]. Mit Hilfe diese Fragebo-
gens soll das Ausmaß der Behinderung, welches durch die rheumatische Erkrankung
verursacht wird, erfasst werden [51]. Dafür wurden 21 Fragen aus folgenden acht Funk-
tionsbereichen des Alltags generiert:
(1) Anziehen (2) Aufstehen
(3) Essen (4) Gehen
(5) Körperpflege (6) Gegenstände erreichen
(7) Greifen (8) Weitere Alltagsaktivitäten
25
Außerdem besteht die Möglichkeit, die Nutzung von Hilfsmitteln für die Bewältigung
der Alltagssituation anzugeben [15]. Diese optionale Erweiterung bleibt jedoch bei der
Berechnung in der vorliegenden Arbeit unberücksichtigt.
Die Fragen des Health Assessment Questionnaire gliedern sich in die genannten Tätig-
keitsbereiche und können vom Patienten, je nach empfundener Einschränkung, auf einer
Skala von 0 bis 3 als „problemlos, leicht, schwer oder unmöglich durchführbar“ einge-
stuft werden. Zur einfachen Berechnung des HAQ-Behinderungsindex wird der Durch-
schnitt aus den Höchstwerten der acht Themenblöcke gebildet.
Der HAQ-Behinderungsindex kann zwischen 0.0 bis 3.0 liegen [51]. Analog zum
DAS28-Fragebogen ist es auch hier möglich, die verschiedenen Werte miteinander zu
vergleichen und zu beurteilen. Der Referenzbereich hierfür ist 0.5. Eine Abnahme des
HAQ-Wertes um 0.5 Punkte (Minimalwert 0.0; Maximalwert 3.0) im Vergleich zum
Vorwert wird als signifikante Verbesserung des Patientenzustandes bewertet [13] und
spricht für eine wirkungsvolle rheumatische Therapie.
4.7.3 SF 36 - Short Form 36 Health Survey Questionnaire
Der Short Form 36 Health Survey Questionnaire legt seinen Focus auf die gesundheits-
bezogene Lebensqualität unabhängig von der Grunderkrankung des Patienten. Mit
36 Fragen – die ausführliche Version des Health Survey Questionnaire umfasst
149 Fragen – soll dieser seine psychische, soziale und körperliche Situation sowie deren
Zusammenhang mit der Krankheit im Rückblick auf die vergangenen vier Wochen re-
flektieren.
Der SF 36 wird gerne zur Einschätzung von Therapieerfolgen verwendet [39]. Inhaltlich
lässt er sich in acht Bereiche gliedern, die je zur Hälfte die körperliche Gesundheit und
das psychische Wohlbefinden erfassen. Alle Bereiche sollen vom Patienten selbst ein-
geschätzt und ausgefüllt werden. Die Antwortmöglichkeiten variieren zwischen graduell
abgestuften und einfachen „ja“/„nein“-Entscheidungen. Reliabilität und Validität des
SF36 werden von wissenschaftlicher Seite als sehr gut eingestuft. Der Fragebogen gilt
als Goldstandard und ist Messinstrument vieler Studien, wenn die Lebensqualität des
Patienten erfasst werden soll [39, 41]. Zur Berechnung des SF36 werden die Ergebnisse
des Fragebogens nummerisch codiert und anschließend mit Hilfe eines statistischen
Programmes ausgewertet. Von Interesse sind dabei die Werte der körperlichen und der
psychischen Summenskala (kSK und pSK), die beide in einem Bereich von 0 bis 100
26
liegen. Je mehr sie sich dem Maximalwert 100 annähern, desto positiver hat der Patient
seine Situation in den vergangenen vier Wochen eingestuft.
4.7.4 RAID – Rheumatoid Arthritis Impact of Disease
Der Fragebogen Rheumatoid Arthritis Impact of Disease (RAID) ist durch ein Gemein-
schaftsprojekt der EULAR 2009 entstanden [29] und 2011 [30] erfolgreich auf seine
Validität und Reliabilität überprüft worden. Nach der Meinung der Wissenschaftler
wurden einige für den Rheumatiker relevante Symptombereiche in den bisher existie-
renden Indices nicht berücksichtigt. Um diesen Mangel zu beheben, forderte man in ei-
ner europaweiten Studie geeignete Patienten dazu auf, sieben Kategorien auszuwählen,
die für sie Priorität im Umgang mit ihrer Krankheit besitzen. Die Betroffenen in diesem
Maß an der Generation eines Messinstrumentes mit einzubeziehen, wie es im Fall des
RAID-Fragebogens geschah, stellt eine Besonderheit und eine neue Art der Forschung
dar. Die Entwicklung des RAID veranschaulicht die momentane Tendenz, die Sicht der
Patienten zu berücksichtigen und medizinische Aspekte von deren Standpunkt aus zu
betrachten. Der aktuelle Fragebogen enthält nummerische Skalen von 0 bis 10 für die
Beurteilung der Schmerzen, Schlaf, Müdigkeit/Erschöpfung, Beeinträchtigung der
Funktionsfähigkeit, Psychisches Wohlbefinden, Situationsbewältigung und körperliches
Wohlbefinden. Je nach Bereich werden die Symptome durch Verstärkungsfaktoren von
0.12 bis 0.21 unterschiedlich gewichtet. Abbildung 4 stellt den Berechnungsmodus des
RAID-Fragebogens übersichtlich dar. Der Finalwert liegt in einem Bereich von 0 bis
10, wobei höhere Werte für einen schlechteren Patientenstatus sprechen und größere
Beeinträchtigung im Alltag widerspiegeln.
RAID final value = {pain NRS value (range 0 – 10) x 0.21} + {function NRS value (range 0 – 10) x 0.16} + {fatigue NRS value (range (0 – 10) x 0.15} + {physical wellbeing NRS value (range 0 – 10) x 0.12} + {sleep NRS value (range 0 – 10) x 0.12} + {emotional wellbeing NRS value (range 0 – 10) x 0.12} + {coping NRS value (range 0 – 10) x 0.12}
Abb. 4 Formel zur Berechnung des RAID
pain NRS value Grad des Schmerzempfindens function NRS value Grad der Funktionsbeeinträchtigung fatigue NRS value Grad der Müdigkeit/Erschöpfung physical wellbeing NRS value Grad des körperlichen Wohlbefindens sleep NRS value Grad des Schlafvermögens emotional wellbeing NRS value Grad des psychischen Wohlbefindens coping NRS value Grad der Fähigkeit zur eigenen Situationsbewältigung
27
4.7.5 BDI II – Beck-Depressions-Inventar II
Das bereits 1961 [10] entwickelte BDI I wurde 1996 [9] zum BDI II überarbeitet. Eine
deutsche Übersetzung dieses Fragebogens erschien im Jahr 2006 [31]. Hintergrund des
Beck-Depressions-Inventars ist die Vermutung, dass Krankheit und Depression eng
miteinander korrelieren. Der Fragebogen dient der Bestimmung aktueller Depressivität
und soll in der RETRO-Studie die wechselseitigen Abhängigkeiten von Depression,
Schmerzen und allgemeiner RA-Aktivität erfassen [33]. Es ist wichtig, herauszufinden,
wie stark die Zusammenhänge zwischen den einzelnen Komponenten sind und ob mit
regelmäßigen BDI II-Erhebungen Depressionen rechtzeitig erkannt und eine Krank-
heitsverschlimmerung gegebenenfalls abgewendet werden kann. Der Patient hat für die
21 Fragen des Tests jeweils vier Antwortoptionen die er mit 0 bis 3 Punkten gewichten
kann. Es werden Symptome untersucht, die nach Expertenmeinung für depressive Per-
sonen typisch sind. Dazu zählen unter anderem Interessensverlust, Schlaf- und Appetit-
losigkeit, fehlende Libido oder Schuldgefühle.
Die Berechnung des BDI II erfolgt durch die Bildung der Summe aus den Einzelbewer-
tungen der Bereiche des Fragebogens. Ein Ergebnis von < 14 bedeutet für den Patienten
ein minimales Depressionsrisiko. Werte zwischen 14 und 19 Punkten spiegeln eine mil-
de, der Bereich von 20 bis 28 Punkten eine moderate Depressionsgefahr wider. Ab ei-
nem Testresultat von 29 gilt der Betroffene als ernsthaft gefährdet [9].
4.7.6 Demographische Angaben
Der Demographie-Bogen wird in der Studie zum Zeitpunkt der Visite 0 erhoben und
enthält Fragen, die das Kollektiv der Studie demographisch aufschlüsseln. Es werden
persönliche Daten wie Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht und Erkrankungsdauer erfasst
aber auch soziale Aspekte der Patienten berücksichtigt wie Schulbildung, derzeitige Ar-
beitsbelastung und häusliche Situation.
4.8 Unberücksichtigte Messinstrumente
Die vorliegende Arbeit berücksichtigt aufgrund der geringen Stichprobenzahl für die
Auswertung nicht alle Messinstrumente, die in der Studie zur Anwendung kommen.
Dazu gehören der Fragebogen zur Situationsbewältigung, der PASS und der WPAI-
Fragebogen sowie der Van-der-Heijde-Sharp-Score. Die genannten Instrumentarien
werden im folgenden Absatz kurz erläutert.
28
Der Erhebungsbogen zur Situationsbewältigung (Coping-Fragebogen) umfasst 18 Krite-
rien sowie zwei Bewertungsskalen von 0 bis 10, über die der Patient die Effektivität
persönlicher Strategien zur Situationsbewältigung und seine empfundene Hilflosigkeit
einschätzen soll. Er entscheidet dabei je nach Zutreffen zwischen „nie“, „manchmal“,
„oft“ und „trifft nicht zu“.
Der Patient Acceptable Symptom State (PASS) erforscht, ob sich ein Patient damit ab-
finden könnte, wenn sein Zustand für einen vorgegebenen Zeitraum so bliebe, wie er
gerade ist [18]. So soll festgestellt werden, ob und wie stark die Zufriedenheit der Pa-
tienten von der Qualität ihrer Remission abhängt.
Der Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire (WPAI-Fragebogen)
enthält sechs Fragen mit denen beurteilt werden kann, in wieweit man durch seine
Grunderkrankung Einschränkungen im Bereich der Arbeitswelt und bei Verrichtungen
des täglichen Lebens erfährt. Der Befragte gibt dafür die Qualitätsverluste auf einer
Prozentskala (0 bis 100 Prozent) für den Zeitraum der vergangenen sieben Tage an.
Bisher gibt es nur zwei Veröffentlichungen, die diesen Fragebogen bei Patienten mit
Rheumatoider Arthritis verwendet haben [71].
Der Sharp-Score wurde 1971 [57] von dem Radiologen John T. Sharp entwickelt. Das
Prinzip dieser Methode ist die getrennte Beurteilung von Gelenkerosionen und Gelenk-
spaltverschmälerung. Aus beiden Bereichen ergibt sich ein Wert, der zum Sharp-
Gesamtscore zusammengefasst wird. Die Anzahl der Gelenke, die in die Berechnungen
einbezogen werden, variiert. Zuletzt wurde im Rahmen des modifizierten Sharp-van-
der-Heijde-Scores (SHS) 1998 [25] für den Erosionsbereich die Beurteilung von
16 Gelenken an den Händen und 6 Gelenken an den Vorfüßen und für den Gelenk-
spaltbereich die Beurteilung von 15 Gelenken an den Händen und 6 Gelenken an den
Vorfüßen vorgeschlagen. Für die Beurteilung der Erosionen ist der Anteil der betroffe-
nen Gelenkfläche ausschlaggebend. Der Gelenkspalt wird mit seiner ersten existieren-
den Abbildung verglichen. Es wird untersucht, ob ein fokaler oder generalisierter Be-
fund vorliegt, um wieviel Prozent im Vergleich zur ursprünglichen Aufnahme das Ge-
lenk an Spaltbreite eingebüßt hat, oder ob bereits eine Ankylose vorliegt.
29
4.9 Laborparameter
Die RETRO-Studie erhebt in ihren Kohorten vierteljährlich die in Tabelle 5 aufgeführ-
ten Laborparameter. Die Antikörper gegen citrullinierte Peptide (Anti-CCP) und der
Rheumafaktorstatus werden nur zu Anfang (Visite 0) und Ende (Visite 4) des Studien-
jahres bestimmt. Diese Parameter sind von Interesse, da es Hinweise auf einen Zusam-
menhang zwischen Krankheitsverlauf und positiven Antikörper- und Rheumafaktorwer-
ten gibt [20, 28, 67]. Im Gegensatz dazu werden die Blutsenkungsgeschwindigkeit und
das C-reaktive Protein (CRP) vierteljährlich erhoben, weil diese beiden Parameter sich
rasch ändern können, den Verlauf von Entzündungsvorgängen im Körper abbilden und
somit entscheidend in die Remissionsberechnungen mit einfließen.
Tab. 5 Laborparameter
Visite 0 Visite 1 Visite 2 Visite 3 Visite 4
BSG ja ja ja ja ja
CRP ja ja ja ja ja
Anti-‐CCP ja nein nein nein ja
Rheumafaktor ja nein nein nein ja
BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit CRP C-‐reaktives Protein Anti-‐CCP Antikörper gegen citrullinierte Proteine
4.10 Zielparameter der vorliegenden Arbeit
An erster Stelle der RETRO-Studie steht die Untersuchung des Zusammenhangs zwi-
schen Therapiereduktion und Krankheitsaktivität bei Rheumatoider Arthritis. Die vor-
liegende Arbeit beschäftigt sich mit verschiedenen Teilaspekten dieses Zusammenhangs
und verwendet als Anhaltspunkt die Core Set RA der ICF. Dafür wurde aus dem vorlie-
genden Datenpool eine Auswahl getroffen. Diese umfasst die vierteljährlich ermittelte
Blutsenkungsgeschwindigkeit und die Anzahl schmerzhafter und geschwollener Gelen-
ke sowie die Werte des DAS28-Bogens. Die Erfahrungen mit der Therapiereduktion aus
der Sicht des Patienten werden durch den HAQ-, den Short Form 36- und den RAID-
Fragebogen sowie das Beck-Depressions-Inventar-II berücksichtigt. Weiterhin wurden
beide Analogskalen zur Selbsteinschätzung von Schmerz und Krankheitsaktivität von
Patient und Untersucher in den Katalog der Zielparameter aufgenommen.
30
4.11 Angewandte Statistik und Skalenniveau
In der Statistik können drei Untergruppen unterschieden werden, von denen zwei für
den Ergebnisteil dieser Arbeit relevant sind.
Die deskriptive Statistik findet Anwendung bei der graphischen Datenauswertung der
Arbeit. Sie gibt einen Überblick über vorhandene Daten und illustriert Resultate in
Form von Tabellen und Diagrammen. Rechnerisch kommen bei dieser Form der Statis-
tik vor allem Mittelwerte oder Durchschnittsangaben zum Einsatz.
Die Interferenzstatistik lässt mit Hilfe angewandter Testverfahren Rückschlüsse von
einzelnen Subgruppen auf die Gesamtkohorte zu. Sie wird im Teil der Hypothesentes-
tung eingesetzt.
Die explorative Statistik schließlich dient der Darstellung von Zusammenhängen zwi-
schen verschiedenen Datengruppen und kann zur Etablierung neuer Hypothesen ver-
wendet werden. Diese dritte Form der Statistik wird in der vorliegenden Arbeit nicht
verwendet.
Grundlage für die richtige Interpretation der Ergebnisse ist die Kenntnis der Ergebnis-
güte und dessen korrekte Einordnung in die verschiedenen statistischen Skalenniveaus
[48]. Das niedrigste Niveau, die Nominalskala, kann nur eine Einteilung in Kategorien
vornehmen. Mit der Ordinalskala können Unterschiede in eine Reihenfolge gebracht
werden. Zeigen die erhobenen Daten neben einer festen Reihenfolge auch gleiche Ab-
stände zwischen den einzelnen Ausprägungen, so können diese mit Hilfe einer Inter-
vallskala abgebildet werden. Die höchste Datengüte besitzen so genannte Verhältnisda-
ten, deren Abstände definiert sind und zusätzlich einen absoluten Nullpunkt aufweisen.
Diese Daten werden in einer Verhältnisskala abgebildet. Welche Auswertung mit den
jeweiligen Daten durchgeführt werden kann, hängt maßgeblich von deren Güte ab. Die
folgende Abbildung soll die beschriebenen Unterschiede statistischer Skalenniveaus
verdeutlichen.
31
Abb. 5 Skalenniveaus der Statistik
4.12 Hypothesen
Bei der Entwicklung von Hypothesen gibt es grundsätzliche Unterschiede zwischen
Hypothesenart und -gruppe. Eine Hypothese kann gerichtet oder ungerichtet formuliert
werden und einen Unterschied oder einen Zusammenhang beschreiben. Jede Studie
formuliert vor Beginn der Forschungen eine Forschungshypothese. Es ist üblich, dass
nicht nur eine, sondern zwei sich ergänzende Hypothesen formuliert werden. Die Alter-
nativhypothese H1 soll weitere Bestätigung finden, während die Nullhypothese H0 bei
entsprechend deutlicher Ergebnislage abgelehnt wird. Die Forschungshypothese wird
am Ende der Studie anhand von statistischen Tests überprüft. Hierbei sollten ver-
schiedene Punkte berücksichtigt werden.
Die Auswahl der statistischen Testverfahren orientiert sich sinnvollerweise an der For-
schungshypothese. Es gibt unterschiedliche Tests für gerichtete und ungerichtete, Unter-
schieds- und Zusammenhangshypothesen und abhängige und unabhängige Daten. Au-
ßerdem ist auf das Skalenniveau der Untersuchungsdaten zu achten. Die Anzahl der zu
untersuchenden Kohorten und deren Beziehung zueinander sowie die Gruppengröße lie-
fern weitere Voraussetzungen für die Auswahl der statistischen Mittel zur Überprüfung
der Forschungshypothese. Neben diesen Punkten gilt es noch, die Wahrscheinlichkeit
zu beachten, mit der ein α-Fehler (Fehler 1. Art) oder ein β-Fehler (Fehler 2. Art) be-
gangen wird. Die Wahrscheinlichkeit für einen Fehler 1. Art wurde für die Hypothesen
Identität?
Ja
Rangordnung?
Nein
Nominalskala
Ja
Intervalle?
Nein
Ordinalskala
Ja
Fester Nullpunkt?
Nein
Intervallskala
Ja
Verhältnisskala
32
der RETRO-Studie auf 5 % festgelegt. Den alpha-Fehler zu begehen heißt, die Nullhy-
pothese H0 aufgrund der Stichprobendaten zu verwerfen, obwohl sie für die Population
tatsächlich zutrifft. Der Fehler 2. Art bedeutet, dass H0 angenommen wird, obwohl sie
in Wahrheit zu verwerfen wäre.
4.12.1 Core Set RA und Hypothesen dieser Arbeit
Als Anhaltspunkt für die Hypothesen dieser Arbeit dient die Liste der ICF (ICF Core
Set) für Rheumatoide Arthritis. Die Internationale Klassifikation für Funktionsfähigkeit,
Behinderung und Gesundheit listet, je nach Version, 94 bzw. 29 Kategorien auf. Da die-
se selbst kein Messinstrument darstellen, sondern vielmehr festlegen, welche Parameter
bei Rheumatoider Arthritis zu erfassen sind, ist es wichtig, die Ausprägungen bestimm-
ter Merkmale mit geeigneten Messinstrumenten zu bestimmen. Die RETRO-Studie er-
füllt mit der Verwendung des DAS28, des HAQ, des SF36 und des RAID-Fragebogens
in weiten Teilen diese Forderung. Dementsprechend konzentriert sich die Auswahl der
Forschungshypothesen auf diese vier genannten Indices. Angelehnt an die Liste der ICF
sollen sie aufzeigen, inwieweit sich wichtige Merkmale der Rheumatoiden Arthritis in
den Behandlungsgruppen der RETRO-Studie entwickeln und voneinander unterschei-
den.
Folgende Hypothesen werden im Rahmen dieser Arbeit statistisch überprüft:
Hypothese 1:
H0: Remissionspatienten kommen in den verschiedenen Behandlungsgruppen gleich
häufig vor
H1: Remissionspatienten kommen in den verschiedenen Behandlungsgruppen nicht
gleich häufig vor
Testzeitpunkte für statistische Tests dieser Hypothese sind Visite 2 für die Patienten-
gruppen KG (Kontrollgruppe) gegen Red (Reduktionsgruppen 1 und 2) und die Visite 4
für die Patientengruppen KG (Kontrollgruppe) gegen Red1 (Reduktionsgruppe 1). Eine
graphische Auswertung wurde bei der 1. Hypothese nicht durchgeführt.
33
Für alle weiteren Hypothesen gilt:
Testzeitpunkte für statistische Tests sind Visite 0 und Visite 2 für die Patientengruppen
KG (Kontrollgruppe) gegen Red (Reduktionsgruppen 1 und 2) und die Visite 4 für die
Patientengruppen KG (Kontrollgruppe) gegen Red1 (Reduktionsgruppe 1). Für die gra-
phische Analyse werden jeweils Visite 1 bei dem Vergleich der Gruppe KG gegen Red
und die Visite 3 bei dem Vergleich der Gruppe KG gegen Red1 mit berücksichtigt.
Hypothese 2:
H0: Die DAS28-Werte der Behandlungsgruppen unterscheiden sich nicht
H1: Die DAS28-Werte der Behandlungsgruppen unterscheiden sich
Hypothese 3:
H0: Die Behandlungsgruppen unterscheiden sich nicht in der Zahl schmerzhafter Gelenke.
H1: Die Behandlungsgruppen unterscheiden sich in der Zahl schmerzhafter Gelenke.
Hypothese 4:
H0: Die Behandlungsgruppen unterscheiden sich nicht in der Zahl geschwollener Gelenke.
H1: Die Behandlungsgruppen unterscheiden sich in der Zahl geschwollener Gelenke.
Hypothese 5:
H0: Die Behandlungsgruppen unterscheiden sich nicht in der individuellen Einschätzung
der Krankheitsaktivität.
H1: Die Behandlungsgruppen unterscheiden sich in der individuellen Einschätzung der
Krankheitsaktivität.
Hypothese 6:
H0: Die Behandlungsgruppen unterscheiden sich nicht im Schmerzempfinden der Patienten.
H1: Die Behandlungsgruppen unterscheiden sich im Schmerzempfinden der Patienten.
Hypothese 7:
H0: Die HAQ-Ergebniswerte der Behandlungsgruppen unterscheiden sich nicht.
H1: Die HAQ-Ergebniswerte der Behandlungsgruppen unterscheiden sich.
34
Hypothese 8:
H0: Die SF36-Ergebniswerte der Behandlungsgruppen unterscheiden sich nicht.
H1: Die SF36-Ergebniswerte der Behandlungsgruppen unterscheiden sich.
Hypothese 9:
H0: Die RAID-Ergebniswerte der Behandlungsgruppen unterscheiden sich nicht.
H1: Die RAID-Ergebniswerte der Behandlungsgruppen unterscheiden sich.
4.13 Angewandte Testverfahren und Signifikanz
Statistische Testverfahren dienen zur Überprüfung der Signifikanz verschiedener Mess-
größen oder Variablen. In Bezug auf die Testergebnisse bedeutet dies, dass Unterschie-
de der gemessenen Variablen sich ursächlich und nicht zufällig voneinander unter-
scheiden.
Da es auch bei Testverfahren zu Fehlinterpretationen kommen kann, wird vor Beginn
des Verfahrens die Irrtumswahrscheinlichkeit als Signifikanzniveau α festgelegt. Liegt
α beispielsweise bei 0.05 so bedeutet dies, dass die Wahrscheinlichkeit, eine zutreffende
Nullhypothese fälschlicherweise zu verwerfen, bei 5 % liegt [48]. Im Umkehrschluss
werden bei α = 0.05 die gewonnenen Ergebnisse mit einer Wahrscheinlichkeit von 95 %
richtig interpretiert und die Nullhypothese angenommen. Außer dem Signifikanzni-
veau α müssen für eine korrekte Testauswahl weitere Punkte berücksichtigt werden. Die
Gruppengröße des Gesamtkollektivs liegt bei 20 Patienten (n = 20). Ab einer Anzahl
von n < 30 kann bei statistischen Berechnungen nicht zwingend von einer Normal-
verteilung der vorliegenden Daten ausgegangen werden, was bedeutet, dass unter Um-
ständen kein parametrisches Rechnen möglich ist. Um die Gruppe auf eine Normal-
verteilung zu überprüfen, kann entweder der Kolmogorow-Smirnow-Test oder der
Shapiro-Wilk-Test angewendet werden. Ist das Ergebnis dieser Testverfahren signifi-
kant (p < 0.05), liegt keine Normalverteilung der Daten vor und eine Anwendung von
parametrischen Tests ist ausgeschlossen.
35
4.14 Testverfahren zur Evaluierung von Unterschiedshypothesen 4.14.1 Mann-Whitney-U-Test
Dieser Test (U-Test) kommt vorzugsweise bei kleinen Kohorten (n < 30) zur Anwen-
dung wenn von keiner Normalverteilung der Stichprobenparameter ausgegangen wer-
den kann. Das Verfahren prüft, ob sich die Werte zweier unabhängiger Gruppen unter-
scheiden. Für die Berechnungen in dieser Arbeit wird der U-Test verwendet, weil auf-
grund der kleinen Testgruppen nichtparametrische Daten erwartet werden. Eine er-
folgreiche Durchführung des Tests verlangt voneinander unabhängige Stichproben und
eine zufällige Auswahl der zu überprüfenden Elemente. Das Datenmaterial muss min-
destens Ordinalskalenniveau besitzen und die beiden Stichproben sollten der gleichen
Grundgesamtheit entstammen. Der Mann-Whitney-U-Test wurde in der Arbeit verwen-
det, um in Anlehnung an die Forschungshypothesen Unterschiede in den verschiedenen
Behandlungsgruppen festzustellen. Abbildung 6 zeigt die Formel für die Auswertung
des Mann-Whitney-U-Tests.
𝑼 = ( 𝒏𝟏 𝒙 𝒏𝟐)
𝟐− 𝒖
𝜶𝟏𝟐
𝒙 𝒏𝟏 𝒙 𝒏𝟐 𝒙 (𝒏𝟏 + 𝒏𝟐 + 𝟏)
𝟏𝟐
Abb. 6 Berechnung des Mann-‐Whitney-‐U-‐Tests
n1 Stichprobengröße 1 u U-‐Wert n2 Stichprobengröße 2 α1 Fehlerniveau 0.05
4.15 Testverfahren zur Evaluierung von Häufigkeiten 4.15.1 Der χ²-Test
Dieser Test dient dem Vergleich von erwarteten mit tatsächlich eingetretenen Häufig-
keiten. Für eine erfolgreiche Durchführung genügen Nominaldaten, jedoch muss die
Anzahl der erwarteten Häufigkeiten mindestens fünf betragen. Bei kleineren Mengen
wird auf den exakten Test nach Fischer zurückgegriffen. Mit den Berechnungen soll die
Nullhypothese widerlegt werden, die eine Unabhängigkeit der Merkmale und keinen
Unterschied der Anzahlen vorgibt. Bei der Interpretation ist der χ²-Wert von Bedeutung,
welcher positiv mit der Abweichung beider Häufigkeiten korreliert. Falls diese sich sig-
nifikant voneinander unterscheiden, kann von einer Abhängigkeit zwischen den unter-
suchten Charakteristika ausgegangen werden. Der Test kommt in der Auswertung von
36
Remissionsverlusten innerhalb der Behandlungsgruppen zum Einsatz. Abbildung 7
zeigt die Berechnung des χ²-Tests.
𝑿𝟐 = 𝒏𝒊𝒋 − 𝒏!𝒊𝒋
𝟐
𝒏!𝒊𝒋
𝒎
𝒋!𝟏
Abb. 7 Berechnung des χ²-‐Tests
j = 1, …, m verschiedene Kategorien des untersuchten Merkmals
Häufigkeiten beobachtet
Häufigkeiten erwartet (die erwartete Häufigkeit berechnet sich für jede Zeile aus dem Produkt der Zeilen-‐ und Spaltensumme geteilt durch die jeweilige Stichprobengröße)
4.15.2 Fisher´s Exakter Test
Dieses Verfahren untersucht wie der χ²-Test Häufigkeiten für Stichproben, bei der in
mindestens einer Gruppe die erwartete Häufigkeit weniger als fünf ist. Daher ist der
Test von Fisher auch bei sehr kleinen Stichproben anwendbar. Weitere Voraussetzun-
gen für das Gelingen des Tests entsprechen dem in Punkt 4.15.1 erklärten Testver-
fahren. Der Fischer-Test kommt in der Arbeit für die gleiche Fragestellung wie der χ²-
Test zum Einsatz.
5 Ergebnisse
Der Ergebnisteil dieser Arbeit umfasst die Auswertung demographischer Angaben, eine
Aufschlüsselung der Medikation des untersuchten Kollektivs, eine graphische Auswer-
tung der Zielparameter (siehe Punkt 4.10) und die Überprüfung der Forschungs-
hypothesen.
Im Gegensatz zur demographischen Datenerfassung und der Medikamentenanalyse, die
zum Zeitpunkt der Visite -1 und 0 stattfinden, können alle späteren Auswertungen der
Arbeit nur noch 18 Patienten berücksichtigen, da zwei Probanden aufgrund von Studi-
enprotokollverletzungen bereits vor der Visite 1 aus der Studie ausgeschlossen werden
mussten. Die graphischen und statistischen Ergebnisse rechnen mit den verbleibenden
Patienten in folgenden Subgruppen: Die Red1- und Red2-Gruppe bilden bis zur Visite 2
eine gemeinsame Reduktionsgruppe = Red-Gruppe (11 Personen) und werden zusam-
men mit der Kontrollgruppe KG (7 Personen) verglichen. Der Zeitraum von Visite 2 bis
Visite 4 berücksichtigt lediglich die Gruppen Red1 (7 Personen) und KG (7 Personen),
da die Personenzahl der Gruppe Red2 (4 Personen) zu klein ist, um aussagekräftige
37
Schlussfolgerungen treffen zu können und die Therapieschemata von Red1 und Red2 ab
diesem Zeitpunkt voneinander abweichen.
5.1 Demographische Auswertung - Visite 0
Die ersten 20 Patienten wurden vom 26.05.2010 bis zum 24.08.2010 in die Studie ein-
geschlossen und beendeten die Behandlungsphase im Zeitraum vom 07.06.2011 bis
zum 04.10.2011. Per Zufallsprinzip wurden sieben Studienteilnehmer dem Kontrollarm,
neun der Reduktionsgruppe 1 und vier der Reduktionsgruppe 2 zugeordnet.
Die Patienten, vierzehn Frauen (70 %) und sechs Männer (30 %) mit einem Durch-
schnittsalter von 55 Jahren (± 15.34 SD, 56 Median) hatten ein mittleres Körpergewicht
von 68.75 kg (± 11.68 SD, 68 Median) und eine durchschnittliche Körpergröße von
168.25 cm (± 7.01 SD, 169 Median). Die mittlere Erkrankungsdauer betrug zum Zeit-
punkt des Studieneintritts 8.85 Jahre (± 7.08 SD, 7.5 Median). Die Patienten befanden
sich durchschnittlich für 15.5 Monate in Remission (± 8.07 SD, 13 Median). Die durch-
schnittliche Zeit von der Erstdiagnose bis zur Verschreibung einer DMARD-Therapie
durch den Arzt dauerte 10.8 Monate (± 13.68 SD, 6 Median).
Vierzehn Patienten (70 %) waren positiv auf den Rheumafaktor getestet worden und
zwölf (60 %) hatten erhöhte Antikörpertiter gegen citrullinierte Peptide. Der gemessene
Gelenkstatus wurde bei neun Teilnehmern als erosiv (45 %) und bei elf (55 %) als
nicht-erosiv eingestuft. Bei Studieneintritt (Visite 0) gaben die Probanden auf einer vi-
suellen Analogskala von 0 bis 10 ihr derzeitiges Schmerzgefühl mit 0.55 und die
Krankheitsaktivität mit 0.69 an. Die Beurteilung des Schmerzempfindens durch den
Arzt erreichte durchschnittlich 0.49 Punkte. Die Morgensteifigkeit der Gelenke hielt am
Tag des Studieneintritts bei den Betroffenen im Mittel 7.22 Minuten an (± 10.34 SD,
0 Median). Laut Angaben der Teilnehmer arbeitete 2010 die Hälfte der 20 Patienten.
Davon gingen drei Personen ganztags und fünf halbtags ihrer Beschäftigung nach. Zwei
Patienten kreuzten bei der Frage nach einer Berufstätigkeit „Anderes“ an. Die Belastung
im Alltag durch die RA schätzten sieben der Befragten (35 %) als gering, zehn mittel-
mäßig (50 %) und drei hoch ein (15 %). Dreizehn der Patienten (65 %) leiden unter Be-
gleiterkrankungen. Achtzehn Patienten (90 %) gaben an, Alkohol zu konsumieren.
Vier Patienten (20 %) sind aktive Raucher und sieben Patienten Ex-Raucher (35 %).
38
Die hier aufgeführten, sowie weitere demographische Angaben zu Familienstand, Per-
sonenhaushalt und Bildungsabschluss finden sich detailliert aufgeschlüsselt in der Ta-
belle 14 im Anhang 5 dieser Arbeit.
5.2 Demographische Auswertung im Zusammenhang mit Krankheitsschüben -
Visite 1 bis Visite 4
Im ersten Studienjahr wurden bei den zwanzig Patienten sieben Remissionsverluste ver-
zeichnet. Dabei handelt es sich vorrangig um Erhöhungen des DAS28 ≥ 2.6 (85 %) aber
auch um ärztliche Urteile, die einen DAS28 ≥ 2.6 (15 %) nicht mit einschließen. Die
Verluste betreffen zwei Männer und fünf Frauen und verteilen sich über das gesamte
Altersspektrum der Studienteilnehmer. In Bezug auf die demographischen Variablen
Alter, Körpergröße, Krankheitsdauer, Remissionsdauer, Erwerbstätigkeit, Bildungsni-
veau und Gelenkstatus lässt sich nicht feststellen, dass die jeweiligen Parameter das
Auftreten eines Krankheitsschubs begünstigen würden. Ebenso wenig zeigt sich der
Familienstand oder der Personenhaushalt bei der Auswertung als Einflussgröße auf den
Krankheitsverlauf. Das Kollektiv mit Remissionsverlust umfasst vier verheiratete, zwei
ledige und einen verwitweten Patienten. Die Schulabschlüsse der sieben Patienten ver-
teilen sich beinahe homogen vom Hauptschulabschluss bis zum Abitur. Alle sieben Pa-
tienten verneinen die Erwerbsunfähigkeit aufgrund ihrer Erkrankung. Die Untersuchung
des Alkohol- und Nikotinkonsums konnte keinen Zusammenhang dieser Variablen zu
den Krankheitsschüben aufzeigen.
Es gibt jedoch demographische Parameter, die mit dem Auftreten erhöhter Krankheits-
aktivität assoziiert werden können. Beim Vergleich von Körpergewicht und Remissi-
onsverlust fällt auf, dass fünf der sieben Betroffenen über dem Durchschnittsgewicht
der Kohorte liegen. Des Weiteren treten 70 % der Krankheitsschübe bei Studienteil-
nehmern auf, die seropositiv für Rheumafaktor und/oder anti-CCP-Antikörper getestet
wurden. Als dritter Einflussfaktor sind begleitende Erkrankungen in Betracht zu ziehen,
denn im untersuchten Kollektiv geben fünf von sieben Patienten an, darunter zu leiden.
Von sieben Remissionsverlusten durch auftretende Krankheitsschübe entfallen vier auf
die Reduktionsgruppe 1, zwei betrafen Patienten aus der Reduktionsgruppe 2 und ein
Rückfall trat in der Kontrollgruppe auf. Die Daten sind in Tabelle 6 übersichtlich zu-
sammen gefasst.
39
Tab. 6 Demographische Analyse im Zusammenhang mit Krankheitsschüben
Variable Patienten Variable Patienten
Behandlungsgruppe KG Red1 Red2
1 4 2
Geschlecht männlich weiblich
2 5 Alter > 55 Jahre
< 55 Jahre 4 3
Körpergewicht > 68.75 kg < 68.75 kg
5 2 Körpergröße > 168 cm
< 168 cm 4 3
Krankheitsdauer > 8.8 Jahre < 8.8 Jahre
4 3 Remissionsdauer > 15.5 Monate
< 15.5 Monate 3 4
Rheumafaktor positiv negativ
5 2 Anti-‐CCP-‐Antikörper positiv
negativ 5 2
Gelenkstatus erosiv nicht erosiv
3 4 Begleiterkrankungen ja 7
Alkoholkonsum ja 7 Nikotinkonsum ja nein
1 6
Familienstand verheiratet ledig verwitwet
4 2 1
Personenhaushalt > 2 Personen < 2 Personen
4 3
Erwerbstätigkeit
ganztags mind. halbtags Rente erwerbsunfähig
1 3 3 0
Schulbildung
Gymnasium Realschule Hauptschule Oberschule
2 3 1 1
5.3 Medikamentenanalyse - Visite -1 und Visite 0
Die Medikamentenanalyse zum Zeitpunkt von Visite -1 und Visite 0 zeigt in Tabelle 7
die Häufigkeit der gewählten Medikamentenklassen: DMARD, Biologika oder NSAID.
Tab. 7 Häufigkeit verschiedener Medikamente
Gruppe Medikament Anzahl DMARD Methotrexat (MTX) 14
DMARD Hydroxychloroquin 1
DMARD Chloroquin 1
DMARD Azathioprin 1
Biologika Entanercept 5
Biologika Adalimumab 4
Biologika Tocilizumab 1
Biologika Certolizumab 1
NSAID Diclofenac & Misoprostol 2
NSAID Ibuprofen 1
NSAID Sulfasalazin 1
Glukokortikoide Cortison/Prednisolon 5
40
Tabelle 8 und 9 schlüsseln die Medikation jedes einzelnen Studienteilnehmers unter Be-
rücksichtigung der Gruppeneinteilungen zum Zeitpunkt der Visiten -1 und 0 auf. Die
Medikamente werden in allen nachfolgenden Tabellen als Wirkstoffe aufgeführt.
Tab. 8 Medikamente zum Zeitpunkt der Visite -‐1
KG (Visite -‐1 und 0) Patient 1 MTX 25mg
Patient 2 Decortin 2,5mg Chloroquin 250mg
Patient 3 MTX 20mg Decortin 5mg Patient 4 MTX 20mg
Patient 5 Adalimumab 40mg, 14tägig Diclofenac, bedarfsweise Patient 6 MTX 15mg Etanercept 50mg
Patient 7 MTX 15mg Adalimumab 40mg, 14tägig
Red-‐Gruppe *Patienten der Red2-‐Gruppe
Patient 1 Tocilizumab 480mg
Patient 2 MTX 20mg Etanercept 50mg
Patient 3 Adalimumab 40mg, 14tägig
Patient 4 Certolizumab 200mg, 14tägig
Patient 5 Etanercept 50mg, wöchentlich MTX 15mg, wöchentlich
Patient 6 Adalimumab 40mg, 14tägig Azathioprin 50mg Cortison 5mg
Patient 7 Sulfasalazin 500mg
Patient 8* MTX 10mg Etanercept 50mg
Patient 9* MTX 20mg Etanercept 50mg Decortin H 2,5mg
Patient 10* MTX 15mg
Patient 11* MTX 10mg
Tab. 9 Medikamente zum Zeitpunkt der Visite 0
Red1-‐Gruppe
Patient 1 Tocilizumab 240mg
Patient 2 MTX 10mg Etanercept 25mg
Patient 3 Adalimumab 40mg, monatlich
Patient 4 Certolizumab 200mg, monatlich
Patient 5 Etanercept 50mg, 14tägig MTX 15mg, 14tägig
Patient 6 Adalimumab 40mg, monatlich Azathioprin 25mg Cortison 2,5mg
Patient 7 Sulfasalazin 250mg
Red-‐2 Gruppe (Gruppe wird im Ergebnisteil der Arbeit nicht weiter berücksichtigt) Patient 1 MTX 5mg Etanercept 25mg
Patient 2 MTX 10mg Etanercept 25mg Decortin H 1,25mg
Patient 3 MTX 7,5mg
Patient 4 MTX 5mg
41
Da das Therapieschema der Kontrollgruppe während der gesamten Behandlungsphase
unverändert bleibt, werden diese Patienten in der Medikamententabelle für die Visite 0
nicht noch einmal aufgeführt.
5.4 Medikamentenanalyse für Patienten mit stabiler Remission und Patienten mit
Remissionsverlust - Visite 1 bis Visite 4
Neben der Analyse demographischer Einflussfaktoren im Zusammenhang mit dem
Krankheitsgeschehen wird die Medikation von Patienten mit und ohne Krankheitsschub
untersucht und im Anhang dieser Arbeit tabellarisch zusammengefasst (Tab. 15: Medi-
kamentenanalyse im Zusammenhang mit Arthritisschüben). Man sieht, dass 85 % der
Schübe in den Remissionsgruppen (Red1 und Red2) vorkommen. Weiterhin kann man
unter Berücksichtigung ihres zeitlichen Auftretens fünf Remissionsverluste der Red1-
Gruppe zuordnen, da sich die Behandlung der beiden Gruppen im ersten Studienhalb-
jahr nicht voneinander unterscheidet.
5.5 Testergebnisse der Forschungshypothesen
Für jede Hypothese (ausgenommen Hypothese 1) wurden graphische und statistische
Tests durchgeführt. Die Messpunkte der Graphiken ergeben sich aus den Mittelwerten,
die für jede Subgruppe (KG, Red und Red1) und für jeden Zeitpunkt (0, 3, 6, 9 und
12 Monate) berechnet werden. Der Maßstab der Abbildungen entspricht nicht jeweils
dem vollen Wertumfang des untersuchten Messinstrumentes, sondern dient der Über-
sichtlichkeit und besseren Differenzierung der Daten. Zahlenwerte werden nach einem
festen Schema aufgeführt:
1. Angabe der Zahl, Standardabweichung (SD) und des Medians
2. Nennung der Subgruppen (KG, Red1, Red)
3. Zeitpunkt, an dem der Wert erhoben wurde (0, 3, 6, 9, 12 Monate)
(Bsp: 0.53 ± 0.5 | Median 0.35 (KG | 6 Monate) = Der Mittelwert der Kontrollgruppe
nach einem halben Jahr beträgt 0.53 mit der Standardabweichung 0.5 und dem Median
von 0.35).
Jede graphische Darstellung erfolgt unter Einbeziehung der 95 % Konfidenzintervalle.
Überschneiden sich die Intervalle der einzelnen Gruppen, so werden sie als nicht signi-
42
fikant unterschiedlich bezeichnet. Überschneiden sich die Intervalle nicht, so liegt zwi-
schen den einzelnen Gruppen ein signifikanter Unterschied vor.
5.5.1 Remissionspatienten
H0: Remissionspatienten kommen in den Behandlungsgruppen gleich häufig vor
H1: Remissionspatienten kommen in den Behandlungsgruppen nicht gleich häufig vor
Testzeitpunkte für statistische Testverfahren sind die Visite 2 für die Patientengruppen
KG (Kontrollgruppe) gegen Red (Reduktionsgruppen 1 und 2) und die Visite 4 für die
Patientengruppen KG (Kontrollgruppe) versus Red1 (Reduktionsgruppe 1).
Messzeitpunkt: Visite 2
Für diese Testreihe wurde ein χ²-Test mit Fisher’s exakter Testanpassung durchgeführt.
Das Kollektiv dieser Testreihe besteht aus 18 Patienten. Das relative Risiko wird auf
1.222, 95 % Konfidenzintervall (95 % CI), bei einer unteren Grenze von 0.925 und ei-
ner oberen Grenze von 1.615 geschätzt.
¤χ² (1) = 1.432, p = 0.497¤
Die Ergebnisse des χ²-Tests sind nicht signifikant für die untersuchten Gruppen. Somit
wird die Hypothese H0 angenommen. Die ermittelten Werte sind in nachstehender Ta-
belle 10 aufgeführt.
Tab. 10 KG_vs_Red* Remission bis einschließlich Monat 6 Kreuztabelle;
KG Kontrollgruppe vs versus Red* gemeinsame Reduktionsgruppe von Red1 und Red2
Remission bis einschließlich Monat 6 Gesamt
nein ja
KG_vs_Red
KG Anzahl 0 7 7
Erwartete Anzahl 0.8 6.2 7.0
Red Anzahl 2 9 11
Erwartete Anzahl 1.2 9.8 11.0
Gesamt Anzahl 2 16 18
Erwartete Anzahl 2.0 16.0 18.0
43
Messzeitpunkt: Visite 4
Für diese Testreihe wurde ein χ²-Test mit Fisher’s exakter Testanpassung durchgeführt.
Das Kollektiv dieser Testreihe besteht aus 14 Patienten. Das relative Risiko wird auf
0.417, 95 % Konfidenzintervall (95 %CI), bei einer unteren Grenze von 0.029 und einer
oberen Grenze von 6.064 geschätzt.
¤χ² (1) = 0.424, p = 1.000¤
Die Ergebnisse des χ²-Tests sind nicht signifikant für die untersuchten Gruppen. Somit
wird die Hypothese H0 angenommen. Die Werte dieser Testdurchführung zeigt Tabel-
le 11.
Tab. 11 KG_vs_Red1 * Remission Kreuztabelle
Remission Gesamt
keine Remission Remission
KG_vs_Red1
KG Anzahl 1 6 7
Erwartete Anzahl 1.5 5.5 7.0
Red1 Anzahl 2 5 7
Erwartete Anzahl 1.5 5.5 7.0
Gesamt Anzahl 3 11 14
Erwartete Anzahl 3.0 11.0 14.0
KG Kontrollgruppe vs versus Red1* Red1Gruppe
5.5.2 DAS28-Werte
Graphische Auswertung
Der Disease Activity Score 28 ist in dieser Studie ein zentrales Messinstrument für
Krankheitsaktivität und Remission. Je nach Ergebnis wird die Krankheitsaktivität eines
Patienten als Remissionszustand (DAS28 < 2.6), niedrig (DAS28 ≥ 2.6 und < 3.2), mit-
telstark (DAS28 ≥ 3.2 und < 5.1) oder hoch (DAS28 ≥ 5.1) eingestuft. Sind alle Einzel-
komponenten des Messinstrumentes maximal ausgeprägt (Beispiel: 28 schmerzhafte,
28 geschwollene Gelenke, BSG 140mm/h, GH Patient 10), so wird je nach Rechner ein
DAS28-Wert von 8.0 bis 9.35 erreicht [16]. In der Abbildung 8 werden die DAS28-
Werte der Gruppen KG und Red zum Zeitpunkt 0 Monate (Visite 0), 3 Monate (Visi-
te 1) und 6 Monate (Visite 2) mit den jeweiligen Fehlerbalken des 95 % Konfidenzin-
tervalls (CI 95 %) dargestellt. Abbildung 9 zeigt den Vergleich der DAS28-Werte der
44
Gruppen KG und Red1 zum Zeitpunkt 9 Monate (Visite 3) und 12 Monate (Visite 4)
mit den jeweiligen Fehlerbalken des 95 % Konfidenzintervalls (CI 95 %).
Abb. 8 DAS28, erstes Studienhalbjahr KG Kontrollgruppe
Abb. 9 DAS28, zweites Studienhalbjahr KG Kontrollgruppe,
Red Reduktionsgruppe Red1 Reduktionsgruppe1
Die DAS28-Werte liegen zu Studienbeginn bei 2.63 ± 0.34 | Median 2.38 (KG | 0 Mona-
te), 1.77 ± 0.78 | Median 1.94 (Red | 0 Monate) und zu Studienende bei 1.94 ± 0.28 | Me-
dian 1.99 (KG | 12 Monate), 2.19 ± 0.85 | Median 1.57 (Red1 | 12 Monate).
Wie aus den Graphiken ersichtlich, überschneiden sich die Fehlerbalken der 95 % Kon-
fidenzintervalle zu allen Messzeitpunkten und sind somit nicht signifikant.
Statistische Auswertung Messzeitpunkt: Visite 0
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
18 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der DAS28-Werte zum Zeitpunkt V0 in den 2 Subgruppen KG (Median 2.38)
und Red (Median 1.94).
¤U = 28.50, p = 0.365 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.907¤
45
Messzeitpunkt: Visite 2
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
18 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der DAS28-Werte zum Zeitpunkt V2 in den 2 Subgruppen KG (Median 2.18)
und Red (Median 1.89).
¤U = 24.00, p = 0.189 bei einem CI von 95 %, Z = - 1.315¤
Messzeitpunkt: Visite 4
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
14 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der DAS28-Werte zum Zeitpunkt V4 in den 2 Subgruppen KG (Median 1.99)
und Red1 (Median 2.18).
¤U = 20.00, p = 0.565 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.575¤
Die Hypothese H0 wird aufgrund der vorliegenden Ergebnisse angenommen.
5.5.3 Anzahl schmerzhafter Gelenke
Die Anzahl der druckschmerzhaften Gelenke ist für das Ergebnis des DAS28 neben der
Anzahl geschwollener Gelenke, der Blutsenkungsgeschwindigkeit und der Patientenbe-
urteilung der Krankheitsaktivität von entscheidender Bedeutung. Insgesamt wurden im
Rahmen der RETRO-Studie bei jeder Visite 28 Gelenke auf Schmerzhaftigkeit unter-
sucht.
Graphische Auswertung
Die beiden Graphiken 10 und 11 zeigen den Vergleich der Anzahl schmerzhafter Gelen-
ke der Gruppen KG und Red im ersten Studienhalbjahr mit den jeweiligen Fehlerbalken
des 95 % Konfidenzintervalls (Abbildung 10) und den Vergleich der Anzahl schmerz-
hafter Gelenke der Gruppen KG und Red1 im zweiten Studienhalbjahr mit den jewei-
ligen Fehlerbalken des 95 % Konfidenzintervalls (Abbildung 11).
46
Abb. 10 Tender Joint Count (TJC), erstes Studienhalbjahr KG Kontrollgruppe
Abb. 11 Tender Joint Count (TJC), zweites Studienhalbjahr KG Kontrollgruppe
Red Reduktionsgruppe Red1 Reduktionsgruppe1
Die Mittelwerte dieser Variablen sind insgesamt niedrig mit einem maximalen Wert von
1.3 ± 1.38 | Median 1 (KG | 0 Monate).
Die Patienten der Kontrollgruppe beginnen am Tag des Studieneinschlusses mit dem
Maximalwert von 1.3 ± 1.38 | Median 1 (KG | 0 Monate) und weisen nach 12 Monaten
einen Mittelwert von 0.4 ± 0.72 | Median 0 (KG | 12 Monate) schmerzhaften Gelenken
auf. Die Patienten der Reduktionsgruppe hingegen treten mit 0.27 ± 0.61 | Median 0
(Red | 0 Monate) schmerzhaften Gelenken in die Studie ein. Am Ende des ersten Studi-
enjahres zeigt die Reduktionsgruppe 1 einen Mittelwert von 0.7 ± 1.03 | Median 0
(Red1 | 12 Monate). Wie auch bei den DAS28-Werten in den Graphiken 8 und 9 über-
schneiden sich die Fehlerbalken der 95 % Konfidenzintervalle in den Abbildungen 10
und 11 zu allen Zeitpunkten und sind somit nicht signifikant unterschiedlich.
Statistische Auswertung Messzeitpunkt: Visite 0
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
18 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der Anzahl schmerzhafter Gelenke zum Zeitpunkt V0 in den 2 Subgruppen KG
(Median 1.00) und Red (Median 0.00).
¤U = 22.00, p = 0.074 bei einem CI von 95 %, Z = - 1.786¤
47
Messzeitpunkt: Visite 2
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
18 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der Anzahl schmerzhafter Gelenke zum Zeitpunkt V2 in den 2 Subgruppen KG
(Median 0.00) und Red (Median 0.00).
¤U = 29.00, p = 0.268 bei einem CI von 95 %, Z = - 1.107¤
Messzeitpunkt: Visite 4
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
14 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der Anzahl schmerzhafter Gelenke zum Zeitpunkt V4 in den 2 Subgruppen KG
(Median 0.00) und Red1 (Median 0.00).
¤U = 21.00, p = 0.600 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.524¤
Die Hypothese H0 wird aufgrund der vorliegenden Ergebnisse angenommen.
5.5.4 Anzahl geschwollener Gelenke
Die RETRO-Studie untersucht bei jeder Visite 28 Gelenke auf Schwellung.
Graphische Auswertung
Abb. 12 Swollen Joint Count (SJC), erstes Studienhalbjahr KG Kontrollgruppe
Abb. 13 Swollen Joint Count (SJC), zweites Studienhalbjahr KG Kontrollgruppe
Red Reduktionsgruppe Red1 Reduktionsgruppe1
48
Abbildung 12 zeigt den Vergleich der Anzahl geschwollener Gelenke der Gruppen KG
und Red zu den Zeitpunkten V0, V1 und V2 mit den jeweiligen Fehlerbalken des 95 %
Konfidenzintervalls (CI 95 %). Die Abbildung 13 zeigt den Vergleich der Anzahl ge-
schwollener Gelenke der Gruppen KG und Red1 zum Zeitpunkt der Visiten 3 und 4 mit
den jeweiligen Fehlerbalken des 95 % Konfidenzintervalls (CI 95 %).
Durchschnittlich haben die Patienten der Kontrollgruppe bei der Visite 0 der Studie
0.4 ± 0.49 | Median 0 (KG | 0 Monate) geschwollene Gelenke und zeigen am Ende des
ersten Studienjahres nur noch einen Wert von 0.1 ± 0.34 | Median 0 (KG | 12 Monate).
Der Mittelwert der Red-Gruppe beträgt 0.09 ± 0.28 | Median 0 (Red | 0 Monate) ge-
schwollene Gelenke bei Studieneintritt. Nach 12 Monaten liegt der Durchschnittswert
der Gruppe Red1 bei 0.3 ± 0.45 | Median 0 (Red1 | 12 Monate). Die Mittelwerte der ge-
schwollenen Gelenke liegen ebenso wie bei den schmerzhaften Gelenken in sehr niedri-
gen Bereichen mit einem Maximalwert von 0.4 ± 0.49 | Median 0 (KG | 0 Monate). Die
Fehlerbalken der Konfidenzintervalle überschneiden sich in beiden Graphiken zu allen
Messzeitpunkten und zeigen damit an, dass die Anzahl der untersuchten Symptome in
den verschiedenen Behandlungsgruppen zu keinem Zeitpunkt signifikant unterschied-
lich ist.
Statistische Auswertung Messzeitpunkt: Visite 0
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
18 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der Anzahl geschwollener Gelenke zum Zeitpunkt V0 in den 2 Subgruppen
KG (Median 0.00) und Red (Median 0.00).
¤U = 25.50, p = 0.103 bei einem CI von 95 %, Z = - 1.633¤
Messzeitpunkt: Visite 2
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus 18
Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der Anzahl geschwollener Gelenke zum Zeitpunkt V2 in den 2 Subgruppen
KG (Median 0.00) und Red (Median 0.00).
¤U = 34.50, p = 0.615 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.502¤
49
Messzeitpunkt: Visite 4
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
14 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der Anzahl geschwollener Gelenke zum Zeitpunkt V4 in den 2 Subgruppen
KG (Median 0.00) und Red1 (Median 0.00).
¤U = 21.00, p = 0.530 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.628¤
Die Hypothese H0 wird aufgrund der vorliegenden Ergebnisse angenommen.
5.5.5 Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Patienten
Mit Hilfe einer visuellen Analogskala (VAS) von 0 bis 10 cm wurde in vierteljähr-
lichem Abstand die Beurteilung der Krankheitsaktivität (Global Health = GH) durch die
Patienten erfasst. Mit der visuellen Skala gibt der Patient eine Zahl zwischen 0 und 10
an, die seiner Meinung nach der momentanen Krankheitsaktivität entspricht.
Graphische Auswertung
Abb. 14 Global Health Pat., erstes Studienhalbjahr KG Kontrollgruppe
Abb. 15 Global Health Pat., zweites Studienhalbjahr KG Kontrollgruppe
Red Reduktionsgruppe Red1 Reduktionsgruppe1
Das Balkendiagramm der Abbildung 14 zeigt vergleichend die Einschätzung der Krank-
heitsaktivität durch die Patienten der Gruppen KG und Red zum Zeitpunkt V0, V1 und
V2 mit den jeweiligen Fehlerbalken des 95 % Konfidenzintervalls (CI 95 %). In der
Abbildung 15 wird die Untersuchung dieses Parameters unter gleichen Bedingungen für
die Gruppen KG und Red1 zum Zeitpunkt der Visiten 3 und 4 wiedergegeben.
50
Zu Beginn der Studie (Visite 0) schätzen die Patienten der Gruppe KG ihre Krankheits-
aktivität auf durchschnittlich 0.95 ± 1.27 | Median 0 (KG | 0 Monate) und die Patienten
der Reduktionsgruppe auf 0.59 ± 0.85 | Median 0 (Red | 0 Monate).
Bei Studienabschluss liegt der mittlere Wert der Einschätzung der Krankheitsaktivität
bei 0.58 ± 0.83 | Median 0.15 (KG | 12 Monate) in der Kontrollgruppe und bei
1.3 ± 1.59 | Median 0.4 (Red1 | 12 Monate) in der Reduktionsgruppe 1. Der Maximalwert
dieses Parameters liegt bei 1.57 ± 3.44 | Median 0 (KG | 9 Monate). Die Fehlerbalken der
95 % Konfidenzintervalle überlappen zu allen Messzeitpunkten in den untersuchten
Gruppen, womit die Beurteilung der Krankheitsaktivität der Patienten zu keinem Mess-
zeitpunkt als signifikant unterschiedlich beurteilt werden muss.
Statistische Auswertung Messzeitpunkt: Visite 0
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
18 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der Einschätzung der Krankheitsaktivität zum Zeitpunkt V0 in den 2 Subgrup-
pen KG (Median 0.00) und Red (Median 0.00).
¤U = 37.50, p = 0.914 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.108¤
Messzeitpunkt: Visite 2
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
18 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der Einschätzung der Krankheitsaktivität zum Zeitpunkt V2 in den 2 Subgrup-
pen KG (Median 0.00) und Red (Median 0.30).
¤U = 34.00, p = 0.633 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.435¤
Messzeitpunkt: Visite 4
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
14 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der Einschätzung der Krankheitsaktivität zum Zeitpunkt V4 in den 2 Subgrup-
pen KG (Median 0.10) und Red1 (Median 0.40).
51
¤U = 17.50, p = 0.360 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.916¤
Die Hypothese H0 wird aufgrund der vorliegenden Ergebnisse angenommen.
5.5.6 Schmerzbeurteilung durch den Patienten
Die Schmerzbeurteilung des Patienten wurde bei der vierteljährlichen Visite mit einer
visuellen Analogskala (VAS) von 0 bis 10 cm erhoben. Mit der Skala gibt der Patient
eine Zahl zwischen 0 und 10 an, die seinem momentanen Arthritisschmerz entspricht.
Graphische Auswertung
Die beiden Graphiken der Abbildungen 16 und 17 stellen die Schmerzbeurteilung der
Patienten der Gruppen KG und Red innerhalb des ersten Studienhalbjahres und der
Gruppen KG und Red1 innerhalb des zweiten Studienhalbjahres mit den jeweiligen
Fehlerbalken des 95 % Konfidenzintervalls (CI 95 %) dar.
Abb. 16 Schmerz (VAS), erstes Studienhalbjahr KG Kontrollgruppe
Abb. 17 Schmerz (VAS), zweites Studienhalbjahr KG Kontrollgruppe
Red Reduktionsgruppe Red1 Reduktionsgruppe1
In den Gruppen bleibt die Schmerzwahrnehmung über das erste Studienjahr hinweg in
einem Wertebereich von 0 bis 2.1. Die Anfangswerte der Gruppen liegen bei
0.76 ± 1.65 | Median 0 (KG | 0 Monate) und 0.37 ± 0.61 | Median 0 (Red | 0 Monate) und
liegen nach 12 Monaten bei 1.14 ± 1.38 | Median 0.4 (KG | 12 Monate) und 1.99 ± 2.16 |
Median 1.2 (Red1 | 12 Monate). Die Schmerzwahrnehmung nimmt folglich im Verlauf
des ersten Studienjahres in den getesteten Gruppen zu. Die Fehlerbalken der 95 % Kon-
fidenzintervalle überschneiden sich zu allen gemessenen Zeitpunkten. Dementspre-
52
chend liegt bei der Schmerzbeurteilung der Patienten im Gruppenvergleich kein signifi-
kanter Unterschied vor.
Statistische Auswertung Messzeitpunkt: Visite 0
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
18 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der Beurteilung des Schmerzes zum Zeitpunkt V0 in den 2 Subgruppen KG
(Median 0.00) und Red (Median 0.00).
¤U = 36.50, p = 0.829 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.216¤
Messzeitpunkt: Visite 2
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
18 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der Beurteilung des Schmerzes zum Zeitpunkt V2 in den 2 Subgruppen KG
(Median 0.50) und Red (Median 0.20).
¤U = 37.50, p = 0.926 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.093¤
Messzeitpunkt: Visite 4
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
14 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der Beurteilung des Schmerzes zum Zeitpunkt V4 in den 2 Subgruppen KG
(Median 0.40) und Red1 (Median 1.20).
¤U = 17.50, p = 0.368 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.900¤
Die Hypothese H0 wird aufgrund der vorliegenden Ergebnisse angenommen.
53
5.5.7 HAQ-Ergebniswerte
Der Health Assessment Questionnaire testet, wie sehr sich die Betroffenen durch ihre
Rheumatoide Arthritis im Alltag eingeschränkt fühlen. Dazu werden systematisch acht
Bereiche des täglichen Lebens abgefragt wie das morgendliche Aufstehen, die Tätig-
keiten der Körperpflege oder das Greifen nach Gegenständen.
Graphische Auswertung
In den beiden folgenden Abbildungen werden die Ergebnisse des HAQ dargestellt.
Links (Abb.18) der Vergleich der Gruppen KG und Red zum Messzeitpunkt V0, V1
und V2. Abbildung 19 zeigt die Gegenüberstellung von Reduktionsgruppe 1 und Kon-
trollgruppe zum Zeitpunkt der Visiten 3 und 4. Alle Darstellungen berücksichtigen die
Fehlerbalken des 95 % Konfidenzintervalls.
Abb. 18 HAQ, erstes Studienhalbjahr
Abb. 19 HAQ, zweites Studienhalbjahr
KG Kontrollgruppe KG Kontrollgruppe Red Reduktionsgruppe Red1 Reduktionsgruppe1
Die Werte des Health Assessment Questionnaire können in einem Bereich von 0 bis 3
liegen. In den untersuchten Gruppen kommt es innerhalb des ersten Studienjahres zu
minimalen Werten von 0.03 ± 0.05 | Median 0 (KG | 0 Monate) in der Kontrollgruppe
und 0.05 ± 0.12 | Median 0 (Red | 6 Monate) in der Reduktionsgruppe. Die maximalen
Werte liegen bei 0.16 ± 0.15 | Median 0.125 (KG | 6 Monate) in der Kontrollgruppe und
0.17 ± 0.31 | Median 0 (Red1 | 9 Monate) in der Reduktionsgruppe 1. Die 95 % Konfi-
denzintervalle der untersuchten Gruppen überlappen sich mit ihren Fehlerbalken zu al-
len Zeitpunkten und sind somit als nicht signifikant unterschiedlich zu bewerten. Diese
54
Beobachtung führt zu der Annahme, dass sich die Beurteilung der krankheitsbedingten
Einschränkungen im Alltag unabhängig von einer Therapiereduktion verändert.
Statistische Auswertung Messzeitpunkt: Visite 0
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
18 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der HAQ-Ergebniswerte zum Zeitpunkt V0 in den 2 Subgruppen KG (Me-
dian 0.00) und Red (Median 0.00).
¤U = 34.50, p = 0.661 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.438¤
Messzeitpunkt: Visite 2
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
18 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der HAQ-Ergebniswerte zum Zeitpunkt V2 in den 2 Subgruppen KG (Medi-
an 0.125) und Red (Median 0.00).
¤U = 24.00, p = 0.116 bei einem CI von 95 %, Z = - 1.570¤
Messzeitpunkt: Visite 4
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
14 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der HAQ-Ergebniswerte zum Zeitpunkt V4 in den 2 Subgruppen KG (Medi-
an 0.00) und Red (Median 0.00).
¤U = 21.50, p = 0.593 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.535¤
Die Hypothese H0 wird aufgrund der vorliegenden Ergebnisse angenommen.
55
5.5.8 SF36-Ergebniswerte
Der SF36 misst die gesundheitsbezogene Lebensqualität des Patienten und liefert für
die Auswertung zu jedem Messzeitpunkt zwei Werte. Die körperliche und die psychi-
sche Summenskala (pSk und kSk). Beide Messgrößen liegen in einem Bereich von
0 bis 100. Je mehr sie sich dem Maximum annähern, desto positiver ist das Ergebnis für
den Patienten zu bewerten. Die Resultate der beiden Skalen werden in den Graphiken
20 bis 23 abgebildet.
Graphische Auswertung
Die Abbildungen 20 und 21 der körperlichen Summenskala zeigen den Vergleich von
Gruppe KG und Red nach 0, 3 und 6 Monaten (Abbildung 20) und den Vergleich von
Gruppe KG und Red1 im zweiten Studienhalbjahr (Abbildung 21). Die Abbildungen
berücksichtigen auch die Fehlerbalken des 95 % Konfidenzintervalls in den untersuch-
ten Kollektiven.
Abb. 20 kSk, erstes Studienhalbjahr
Abb. 21 kSk, zweites Studienhalbjahr
KG Kontrollgruppe KG Kontrollgruppe Red Reduktionsgruppe Red1 Reduktionsgruppe1
Die Werte der körperlichen Summenskala bewegen sich in einem Bereich von minimal
47.5 ± 13.22 | Median 53.29 (KG | 6 Monate) und maximal 54 ± 4.07 | Median 54.8 (KG |
3 Monate). Die Werte der Reduktionsgruppe liegen zum Zeitpunkt 0 Monate bei
52.19 ± 4.81 | Median 53.74 (Red | 0 Monate) und zum Zeitpunkt 6 Monate bei
49.86 ± 8.44 | Median 54.3 (Red | 6 Monate). Die Reduktionsgruppe 1 beendet das erste
Studienjahr mit durchschnittlich 52.84 ± 6.1 | Median 53.66 (Red1 | 12 Monate). Da die
Fehlerbalken der 95 % Konfidenzintervalle sich in den untersuchten Gruppen zu allen
56
Messzeitpunkten überschneiden, sind die Unterschiede der körperlichen Summenskala
in den einzelnen Gruppen zu keinem gemessenen Zeitpunkt signifikant.
Die Abbildungen 22 und 23 vergleichen analog die psychischen Summenskalen der
Gruppen KG, Red und Red1.
Abb. 22 pSk, Wertverlauf erstes Studienhalbjahr
Abb. 23 pSk, zweites Studienhalbjahr
KG Kontrollgruppe KG Kontrollgruppe Red Reduktionsgruppe Red1 Reduktionsgruppe1
Der minimale Wert der psychischen Summenskala liegt hier bei 47.5 ± 8.93 | Medi-
an 52.01 (Red1 | 12 Monate) und der maximale Wert liegt bei 55.5 ± 3.6 | Median 56.37
(KG | 12 Monate). Die Werte bei Studieneintritt (0 Monate) liegen in der Kontrollgruppe
bei 52.6 ± 6.4 | Median 52.41 (KG | 0 Monate) und in der Reduktionsgruppe bei
51.64 ± 5.11 | Median 52.35 (Red | 0 Monate). Die Fehlerbalken der Konfidenzintervalle
der Gruppen KG, Red und Red1 überschneiden sich zu allen gemessenen Zeitpunkten
und zeigen somit keine Signifikanz.
Statistische Auswertung Messzeitpunkt: Visite 0
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
18 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der SF36-Ergebniswerte der kSk zum Zeitpunkt V0 in den 2 Subgruppen KG
(Median 52.2721) und Red (Median 53.2908).
¤kSk: U = 33.00, p = 0.618 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.498¤
57
Ebenso zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hinsichtlich
der SF36-Ergebniswerte der pSk zum Zeitpunkt V0 in den 2 Subgruppen KG (Medi-
an 52.4078) und Red (Median 52.3483).
¤pSk: U = 34.00, p = 0.684 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.408¤
Messzeitpunkt: Visite 2
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
18 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der SF36-Ergebniswerte der kSk zum Zeitpunkt V2 in den 2 Subgruppen KG
(Median 53.2908) und Red (Median 54.2967).
¤kSk: U = 37.00, p = 0.892 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.136¤
Ebenso zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hinsichtlich
der SF36-Ergebniswerte der pSk zum Zeitpunkt V2 in den 2 Subgruppen KG (Medi-
an 49.4105) und Red (Median 55.2589).
¤pSk: U = 28.00, p = 0.342 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.951¤
Messzeitpunkt: Visite 4
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
14 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der SF36-Ergebniswerte der kSk zum Zeitpunkt V4 in den 2 Subgruppen KG
(Median 51.1762) und Red (Median 53.6599).
¤kSk: U = 19.00, p = 0.482 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.703¤
Ebenso zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hinsichtlich
der SF36-Ergebniswerte der pSk zum Zeitpunkt V4 in den 2 Subgruppen KG (Medi-
an 56.3704) und Red (Median 52.0125).
¤pSk: U = 10.00, p = 0.064 bei einem CI von 95 %, Z = - 1.853¤
Die Hypothese H0 wird aufgrund der vorliegenden Ergebnisse angenommen.
58
5.5.9 RAID-Ergebniswerte
Der RAID misst den Grad der reduzierten Lebensqualität, die der Patient durch seine
Krankheit erfährt. Die verwendeten Parameter und die Vorgehensweise zur Ergebnis-
berechnung sind auf Seite 26 dieser Arbeit ausführlich erläutert.
Graphische Auswertung
Abbildung 24 vergleicht die Ergebnisse des RAID-Fragebogens in den beiden Gruppen
KG und Red zum Zeitpunkt V0, V1 und V2. Die zweite Abbildung 25 vergleicht die
Ergebnisse des RAID-Bogens in den beiden Gruppen KG und Red1 zum Zeitpunkt der
Visiten 3 und 4. Beide Abbildungen wurden mit Berücksichtigung der Fehlerbalken des
95 % Konfidenzintervalls erstellt.
Abb. 24 RAID, erstes Studienhalbjahr
Abb. 25 RAID, zweites Studienhalbjahr
KG Kontrollgruppe KG Kontrollgruppe Red Reduktionsgruppe Red1 Reduktionsgruppe1
Die Gruppe KG zeigt im Verlauf Werte von: 1.35 ± 1.68 | Median 0.49 (KG | 0 Monate)
und 1.49 ± 1.42 | Median 0.85 (KG | 12 Monate). Die Reduktionsgruppen zeigen Werte
von: 1.28 ± 1.05 | Median 1.1 (Red | 0 Monate), 1.65 ± 1.72 | Median 0.81 (Red | 6 Mona-
te) und 2.01 ± 1.57 | Median 1.76 (Red1 | 12 Monate). Die Fehlerbalken der 95 % Kon-
fidenzintervalle überschneiden sich in den untersuchten Kollektiven zu allen Messzeit-
punkten. Somit sind die Ergebnisse des RAID-Fragebogens in dieser Auswertung als
nicht signifikant unterschiedlich zu bewerten.
59
Statistische Auswertung Messzeitpunkt: Visite 0
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
18 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der RAID-Ergebniswerte zum Zeitpunkt V0 in den 2 Subgruppen KG (Medi-
an 0.49) und Red (Median 1.07).
¤U = 34.50, p = 0.961 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.49¤
Messzeitpunkt: Visite 2
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
18 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der RAID-Ergebniswerte zum Zeitpunkt V2 in den 2 Subgruppen KG (Medi-
an 1.25) und Red (Median 0.77).
¤U = 34.00, p = 0.922 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.098¤
Messzeitpunkt: Visite 4
Für diese Testreihe wurde ein nichtparametrischer, zweiseitiger Mann-Whithey-U-Test
für unabhängige Stichproben durchgeführt. Das Kollektiv für diesen Test besteht aus
14 Patienten. Es zeigte sich im entsprechenden Test kein signifikanter Unterschied hin-
sichtlich der RAID-Ergebniswerte zum Zeitpunkt V2 in den 2 Subgruppen KG (Medi-
an 0.85) und Red1 (Median 1.76).
¤U = 19.00, p = 0.480 bei einem CI von 95 %, Z = - 0.706¤
Die Hypothese H0 wird aufgrund der vorliegenden Ergebnisse angenommen.
5.6 Graphische Auswertungen ohne Hypothesenbezug
Neben den Forschungshypothesen der Arbeit, die sowohl statistisch als auch graphisch
getestet wurden, wurden weitere wichtige Parameter graphisch auf ihre Signifikanz un-
tersucht. Dazu zählen die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit in mm/h (BSG), das
Beck-Depressions-Inventar 2 (BDI-II), die Schmerzbeurteilung durch den Patien-
ten (VAS Patient) und die Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Untersu-
cher/Arzt (GH Arzt). Die Graphiken dieser Parameter wurden mit den Mittelwerten zu
60
denselben Messzeitpunkten erstellt, wie die Graphiken aus Punkt 5.5. Ebenso wird die
Schreibweise der Zahlenwerte beibehalten (siehe Punkt 5.5).
5.6.1 Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit
Die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) wird in mm/h angegeben. Je nach
Alter gibt es für Männer und Frauen unterschiedliche Normwerte. Bei einem Alter unter
50 Jahren sollte die Geschwindigkeit in der ersten Stunde für Männer < 15 mm, für
Frauen < 20 mm betragen. Ab einem Alter von 50 Jahren liegt die Blutsenkungsge-
schwindigkeit < 20 mm bei Männern und bei Frauen < 30 mm im Normalbereich.
Graphische Auswertung
Die beiden folgenden Balkendiagramme stellen jeweils die Kontrollgruppe den Reduk-
tionsgruppen gegenüber. Abbildung 26 zeigt den Vergleich von der KG und Red-
Gruppe zum Zeitpunkt 0, 3 und 6 Monate. Abbildung 27 vergleicht die KG mit der
Red1-Gruppe zum Zeitpunkt 9 und 12 Monate. Beide Darstellungen berücksichtigen je-
weils die Fehlerbalken des 95 % Konfidenzintervalls (95 % CI).
Abb. 26 BSG, erstes Studienhalbjahr
Abb. 27 BSG, zweites Studienhalbjahr
KG Kontrollgruppe KG Kontrollgruppe Red Reduktionsgruppe Red1 Reduktionsgruppe1 In den Abbildungen 26 und 27 überschneiden sich die Fehlerbalken des 95 % Konfi-
denzintervalls in den untersuchten Gruppen zu jedem Zeitpunkt. Dies lässt darauf
schließen, dass die Unterschiede der Blutsenkungsgeschwindigkeit in den untersuchten
Gruppen nicht signifikant sind.
61
Die Werte der Reduktionsgruppe liegen zu Beginn bei 13.8 ± 9.9 | Median 13 (Red |
0 Monate) nach 6 Monaten bei 13.4 ± 9.4 | Median 12 (Red | 6 Monate) und bei Studien-
abschluss bei 11.3 ± 7.0 | Median 11 (Red1 | 12 Monate). Die Werte aus der Kontroll-
gruppe liegen bei 11 ± 7.4 | Median 7 (KG | 0 Monate), 12.8 ± 9.0 | Median 10 (KG |
6 Monate) und 12.1 ± 7.3 | Median 9 (KG | 12 Monate).
5.6.2 Beck-Depressionsinventar II
Die Werteskala dieses Fragebogens umfasst einen Bereich von 0 bis 63 Punkten, wobei
0 bis 13 Punkte als minimale, 14 bis 19 Punkte als milde, 20 bis 28 Punkte als moderate
und 29 bis 63 Punkte als stark ausgeprägte Depression zu bewerten sind [9].
Graphische Auswertung
Die beiden Abbildungen 28 und 29 prüfen die Ergebnisse des BDI II in der Kontroll-
gruppe und den Remissionsgruppen auf ihre Signifikanz. Dafür wurden in beiden Gra-
phiken die Fehlerbalken des 95 % Konfidenzintervalls eingefügt und auf Überschnei-
dungsbereiche der Intervalle geachtet. Die Balken der Subgruppen bilden die Ergebnis-
se der Messzeitpunkte zum Monat 0, 3 und 6 (Abbildung 28), sowie zum Monat 9 und
12 (Abbildung 29) ab. Verglichen werden die Gruppen KG und Red im ersten Studien-
halbjahr und KG und Red1 im zweiten Studienhalbjahr.
Abb. 28 BDI-‐II, erstes Studienhalbjahr
Abb. 29 BDI-‐II, zweites Studienhalbjahr
KG Kontrollgruppe KG Kontrollgruppe Red Reduktionsgruppe Red1 Reduktionsgruppe1 Anhand der Abbildungen 28 und 29 lassen sich deutlich die Überschneidungen der
95 % Konfidenzintervalle zu allen Messzeitpunkten ablesen. Somit sind die Bewertun-
62
gen des BDI-II in den einzelnen Gruppen zu keinem Zeitpunkt signifikant. Der maxi-
male Wert des BDI-II liegt bei 5.71 ± 7.99 | Median 3 (KG | 6 Monate). Der minimale
Wert des Fragebogens liegt bei 2.57 ± 2.25 | Median 2 (KG | 12 Monate). Die Werte die-
ses Fragebogens bewegen sich demnach in allen Gruppen über das ersten Studienjahr
hinweg im untersten Wertebereich (0 bis 13 Punkte = minimale Depression).
5.6.3 Schmerzbeurteilung durch den Patienten
Die Schmerzbeurteilung des Patienten wurde bei der vierteljährlichen Visite mit Hilfe
einer visuellen Analogskala (VAS) erhoben. Auf dieser gibt der Patient in einem Be-
reich zwischen 0 und 10 cm den Wert an, der seinem gegenwärtigen Arthritisschmerz
entspricht.
Graphische Auswertung
Die Graphiken 30 und 31 sollen die Signifikanz der Schmerzbeurteilung durch den Pa-
tienten verdeutlichen. Messzeitpunkte und verglichene Gruppen entsprechen denen der
vorangegangenen Abbildungen. Die Fehlerbalken der 95 % Konfidenzintervalle werden
auch hier auf Überschneidungsbereiche geprüft.
Abb. 30 Schmerz (VAS), erstes Studienhalbjahr
Abb. 31 Schmerz (VAS), zweites Studienhalbjahr
KG Kontrollgruppe KG Kontrollgruppe Red Reduktionsgruppe Red1 Reduktionsgruppe1
In allen Gruppen bleibt die Schmerzwahrnehmung während des ersten Studienjahrs
hinweg in einem Bereich von 0 bis 3.5. Der Maximalwert dieser Variable liegt bei
2.14 ± 2.55 | Median 0.9 (Red1 | 9 Monate), das Minimum bei 0.4 ± 0.61 | Median 0 (Red |
63
0 Monate). Die Anfangswerte der Gruppen betragen 0.76 ± 1.65 | Median 0 (KG |
0 Monate) bzw. 0.4 ± 0.61 | Median 0 (Red | 0 Monate) und liegen nach 12 Monaten bei
1.14 ± 1.38 | Median 0.4 (K | 12 Monate) bzw. 1.99 ± 2.16 | Median 1.2 (Red1 | 12 Mona-
te). Demzufolge nimmt die Schmerzwahrnehmung in den untersuchten Kollektiven im
Verlauf des ersten Studienjahres zu. Bei Betrachtung der 95 % Konfidenzintervalle
sieht man, dass die Schmerzbeurteilung der Patienten zu keinem Messzeitpunkt signifi-
kant unterschiedlich ist, da die Intervalle bei Monat 0 bis 12 gemeinsame Schnittmen-
gen aufweisen.
5.6.4 Global Health Arzt (GH)
Die Krankheitsbeurteilung durch den Arzt wird ebenso wie die Schmerzeinschätzung
mit Hilfe einer visuellen Analogskala (VAS) von 0 bis 10 cm in vierteljährlichem Ab-
stand vorgenommen. Dabei zeigt 10 die höchste und 0 die niedrigste Krankheits-
aktivität an.
Graphische Auswertung
Die Abbildungen 32 und 33 zeigen analog zu den vorangegangenen Abbildungen die
Krankheitsaktivitätsbeurteilung des Arztes im ersten Studienjahr. In beiden Graphiken
wurden zur Testung der Signifikanz die Fehlerbalken der 95 % Konfidenzintervalle ein-
gefügt.
Abb. 32 GH Arzt, erstes Studienhalbjahr
Abb. 33 GH Arzt, zweites Studienhalbjahr
KG Kontrollgruppe KG Kontrollgruppe Red Reduktionsgruppe Red1 Reduktionsgruppe1
64
Bei einem Maximalwert von 1.18 ± 2.74 | Median 0 (KG | 9 Monate) wird die Krank-
heitsaktivität bei allen 3 Gruppen vom Untersucher als niedrig eingeschätzt. Die Werte
bewegen sich innerhalb des ersten Studienjahres in einem Rahmen von 0.08 ± 0.2 | Me-
dian 0 (KG | 12 Monate) und 1.18 ± 2.74 | Median 0 (KG | 0 Monate). Der erste Wert der
Kontrollgruppe liegt bei 0.61 ± 0.83 | Median 0 (KG | 0 Monate) und bei Studien-
abschluss bei 0.08 ± 0.2 | Median 0 (KG | 12 Monate). Die Ergebnisse liegen bei der
Red1-Gruppe zu Studienbeginn bei 0.26 ± 0.57 | Median 0 (Red | 0 Monate) und zu Stu-
dienabschluss bei 0.7 ± 0.71 | Median 0.5 (Red1 | 12 Monate). Die 95 % Konfidenzinter-
valle dieses Parameters überschneiden sich zu allen gemessenen Zeitpunkten und sind
somit als nicht signifikant zu bewerten.
6 Diskussion
Die Remission bei der Rheumatoiden Arthritis ist ebenso wie die Krankheitsursache ein
nicht vollständig verstandenes Phänomen. Welche Patienten wann und wie lange diesen
Zustand erreichen und welche Gründe dafür verantwortlich gemacht werden können, ist
Gegenstand vieler Forschungsprojekte und Studien [1, 12, 27, 35, 37, 43, 44, 53, 54, 60,
62, 66, 67, 69]. Dabei werden neben klinischen, hämatologischen sowie psychischen
und physischen Variablen insbesondere demographische Konstellationen als mögliche
Einflussfaktoren auf den Krankheitsverlauf untersucht.
6.1 Demographische Daten
Um demographische Einflüsse auf den Krankheitsverlauf zu erforschen, verwendet die
RETRO-Studie einen Erhebungsbogen, der neben üblichen Daten wie Alter, Geschlecht
und Vorerkrankungen auch soziale Faktoren wie Familienstand, Bildungsniveau und
Arbeitsbelastung erfasst. Bei der Auswertung der untersuchten Variablen ergeben sich
für die sieben Patienten mit Remissionsverlust Gemeinsamkeiten jedoch nur in Bezug
auf ihr Geschlecht und Körpergewicht, die Seropositivität für Rheumafaktor und Anti-
CCP-Antikörper sowie begleitende Erkrankungen. Da die Stichprobengröße des unter-
suchten Kollektivs der RETRO-Studie sehr klein ist, helfen bei der Ergebnisbewertung
Vergleiche mit Resultaten früherer Reduktionsstudien.
Ahern, M. et al. konnte 1984 in seiner Therapiereduktionsstudie keine einzelnen sero-
logischen Marker mit prädiktivem Wert für den Krankheitsverlauf identifizieren [1].
Van der Kooij, S. M. et al. zeigte in seiner Publikation von 2009, dass die Variablen
männliches Geschlecht, Seronegativität und kurze Krankheitsdauer unabhängig vonein-
65
ander mit einer stabilen Remissionssituation unter Therapiereduktion assoziiert
sind [66]. Miyamura T. et al., die RRR (remission induction by Remicade in RA study)
[60] und Van der Kooij kamen zu dem Ergebnis, dass Remissionsverluste nicht
zwangsläufig mit einem Voranschreiten der Gelenkzerstörung assoziiert werden [43,
66]. Saleem B. et al. fanden die Dauer von den ersten Symptomen bis zum Einsatz der
Therapie als einzigen klinischen prädiktiven Wert [53]. Das Review von van der Woude
D. (2009) betrachtet die Ergebnisse zweier großer Studien [67]. Diesen Untersuchungen
zufolge sind eine kurze Symptomdauer bis zur ersten Therapie, akutes Auftreten der Er-
krankung, geringe Gelenkzerstörung, Seronegativität für Rheumafaktor-IgM und Sero-
negativität für anti-CCP-Ak die Einflussgrößen für einen positiven Krankheitsverlauf
und Remissionserhalt unter Therapiereduktion.
Ein Zusammenhang von Krankheitsverlauf und Krankheitsdauer kann aus den bisher
ausgewerteten Daten der RETRO-Studie nicht herausgelesen werden. Ob sich diese Be-
obachtung bei einer größeren Stichprobe den Forschungsergebnissen der genannten
Studien anpasst oder davon abweicht bleibt abzuwarten. Bereits jetzt können Über-
einstimmungen im Bereich der Laborparameter (RF, anti-CCP-Ak), Gelenkstatus und
der Geschlechterverteilung zu den Ergebnissen der genannten Forschungsprojekte ver-
zeichnet werden. Die Seropositivität für RF und anti-CCP-Ak sowie das Geschlecht
sind demnach als stark prädiktiv zu bewerten. Die Entwicklung der übrigen demogra-
phischen Variablen bleibt der Betrachtung einer größeren Stichprobe überlassen und
kann zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht validiert werden.
6.2 Medikamentenanalyse
Im Rahmen der Ergebnisse wurde eine Tabelle erstellt, die die Medikation von Patien-
ten mit Remissionsverlust der Medikation von Patienten ohne Remissionsverlust gegen-
überstellt (Tabelle 15: Medikamentenanalyse im Zusammenhang mit Arthritisschüben).
Sie zeigt, dass 85 % der Krankheitsschübe in den Reduktionsgruppen auftreten, und be-
stärkt die Annahme, dass die Therapiereduktion ausschlaggebend für den Remissions-
verlust ist. Diese Beobachtung macht allerdings noch keine Aussage darüber, ob ein be-
stimmtes Therapieschema den Krankheitsverlauf beeinflusst. Die Einteilung der Patien-
ten in die verschiedenen Behandlungsgruppen der RETRO-Studie beeinflusst maßgeb-
lich den Krankheitsverlauf und ist daher bei der Bewertung der Medikamentenklassen
und der Schubraten der Patienten unbedingt zu berücksichtigen. Da die Zahl der Krank-
heitsschübe (n = 7) relativ gering ist und die Gruppeneinteilung eine große Rolle spielt,
66
lässt sich zum jetzigen Zeitpunkt noch keine Aussage darüber treffen, welche Therapie
sich unter Studienbedingungen positiv oder negativ auf das Krankheitsgeschehen aus-
wirkt. Allerdings zeigt die Tabelle 15, dass Patienten, die sich während der Studie stabil
in Remission befanden, mehrheitlich geringere Medikamentendosen für den Erhalt ihres
Krankheitszustandes benötigen als die Studienteilnehmer, die innerhalb des Behand-
lungsjahres diesen Zustand nicht aufrecht erhalten konnten. Der Einfluss der Therapie
auf den Krankheitsverlauf muss zu einem späteren Zeitpunkt mit größeren Stichproben
diskutiert werden. Bis zu diesem Zeitpunkt gelten die Ergebnisse der bisher durchge-
führten Reduktionsstudien.
6.3 Graphische und statistische Ergebnisse 6.3.1 Anzahl der Remissionsverluste
Die Häufigkeitsverteilung der Remissionsverluste wurde per χ²-Test untersucht. Dafür
wurden zwischen der Kontroll- und der Reduktionsgruppe 1 alle drei Monate während
der Behandlungsphase Vergleiche gezogen.
Die Testergebnisse erbringen keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeitsver-
teilung von Remissionsverlusten. Allerdings zeigt die Tabelle 15 im Anhang dieser Ar-
beit, dass 85 % der Rückfälle in den Reduktionsgruppen auftreten. Da die vorliegenden
Ergebnisse der RETRO-Studie aufgrund der geringen Stichprobengröße für eine defini-
tive Aussage nicht ausreichend valide sind, hilft bei der Interpretation der bisher vor-
liegenden Resultate ein Vergleich mit relevanten Forschungsergebnissen neueren Da-
tums.
Die Übersichtsarbeit von van der Broek et al. [62] führt vier aktuelle Studien auf, die
von Remission bei oder nach Therapiereduktion berichten. Demnach erreichen 17 % bis
29 % der Patienten ohne medikamentöse Unterstützung diesen Zustand, der jedoch nur
für 9 % bis 16 % der Betroffenen über einen längeren Zeitraum anhält. Im Zentrum für
Früharthritis der Universität Leiden (EAC) blieben 15 % der Patienten weiter in Remis-
sion, obwohl die Therapie abgesetzt wurde. Die Early Arthritis Studie aus Eng-
land (ERAS) [36] konnte diesen Erfolg für 9.4 % der Patienten verzeichnen, und die
CIMESTRA-Studie aus Dänemark kam zu dem Ergebnis, dass 17 % ihrer Studienteil-
nehmer auch ohne weitere Medikation beschwerdefrei blieben [34].
Van der Kooij et al. berichten in der BeSt-Studie [66] von 115 therapiefreien Remis-
sionspatienten (23 %) und einer Rückfallquote von 46 %. Etwa die Hälfte der Patienten
konnte demnach auf Medikamente verzichten.
67
Im Patientenkollektiv der RETRO-Studie traten während der ersten 12 Monate des Pro-
jekts sieben (38 %) Krankheitsschübe mit einer durchschnittlichen Remissionsdauer
von 6.8 Monaten auf. Davon entfallen sechs auf die Patienten aus den Reduktionsgrup-
pen. Der Mittelwert für Symptomfreiheit unter Therapiereduktion liegt bei 6 Monaten.
Um festzustellen, ob die Zahl der Rückfälle mit der Therapiereduktion zeitlich zusam-
menhängt, wurden andere Forschungsprojekte unter diesem Aspekt geprüft.
Die Studie von Ahern et al. verglich in einer Kontroll- und Reduktionsgruppe jeweils 19
Patienten miteinander. 17 Patienten (89 %) der Kontrollgruppe blieben im Rahmen der
Studie asymptomatisch, wogegen die Zahl der Krankheitsschübe in der Reduktions-
gruppe bei 15 (78 %) Personen lag. Die Zeit bis zum Auftreten eines Rückfalls variierte
in der letztgenannten Gruppe zwischen zwei und sieben Monaten und ergibt einen
Durchschnittswert von 3.3 Monaten [1].
Das Projekt von Brocq et al. zeigte ähnliche Ergebnisse. Im Durchschnitt lagen
14.7 Wochen (3.4 Monate) zwischen dem Beginn der Therapiereduktion und der Wie-
derkehr der Krankheitsaktivität. Nach 6 Monaten befanden sich noch 9 (45 %) von
20 Studienteilnehmern in Remission, nach 12 Monaten wurde eine Rückfallquote von
75% des Studienkollektivs verzeichnet [12].
Klarenbeek et al. berichten bei ihrem Studienkollektiv (n = 53) von einer Remissions-
verlustquote von 46 %. Die Teilnehmer wurden durchschnittlich nach 5 Monaten wie-
der symptomatisch [37].
Nawata et al. verfolgten die Entwicklung von 9 Patienten bei reduzierter Therapie und
verzeichneten eine mittlere Remissionsdauer von 14.2 Monaten [44].
Zusammengefasst zeigt die Mehrheit der betrachteten Forschungsprojekte einschließlich
der RETRO-Studie, dass die Krankheitsschübe innerhalb der ersten sechs Monate nach
Reduktion oder Absetzen der Therapie auftreten. Demzufolge besteht Grund zu der An-
nahme, dass das erste Halbjahr nach Verminderung der gewohnten Therapiedosis für
den Krankheitsverlauf entscheidend ist und dass Patienten, die sechs Monate nach einer
Therapiereduktion in Remission bleiben, diesen Zustand langfristig beibehalten werden.
Da die betrachteten Kollektive (n = 9, 19, 20, 53) bis auf die Studie von Klaren-
beek et al. relativ klein sind, empfiehlt sich zu einem späteren Zeitpunkt eine Reevalua-
tion der Aussage mit einer größeren Stichprobe aus der RETRO-Studie.
68
6.3.2 Disease Activity Score 28
Der DAS28 berücksichtigt die Anzahl der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke
(Tender Joint Count (TJC) und Swollen Joint Count (SJC)), die Einschätzung der
Krankheitsaktivität durch den Patienten und den Wert der Blutsenkungsgeschwindig-
keit. Zusätzlich erfasst dieser Fragebogen die Beurteilung der Krankheitsaktivität durch
den Untersucher und die eigene Schmerzbeurteilung des Patienten.
Die Ergebnisse der beiden angewandten Testverfahren (Graphik und Statistik) fallen
eindeutig aus. Für die untersuchten Merkmale konnte zwischen den Vergleichsgruppen
zu keinem Zeitabschnitt ein signifikanter Unterschied errechnet werden. Da die Größe
der untersuchten Gruppen (n = 11 und 7) relativ gering ist, ist der Vergleich mit den Re-
sultaten anderer bereits abgeschlossener Forschungsprojekte für die Interpretation der
vorliegenden Ergebnisse sinnvoll.
In der Reduktionsstudie RRR, die 2010 in Japan durchgeführt wurde und deren Gegen-
stand das Absetzen des Medikamentes Infliximab ist, beobachteten Tanaka et al. keine
signifikante Veränderung der vier Komponenten des DAS28 als Antwort auf die Thera-
piereduktion [60]. Diese Beobachtung teilt auch die Studie von Brocq et al. aus dem
Jahr 2009 [12].
In den beiden Fallberichten aus dem Jahr 2009 von Miymura veränderten sich die
Komponenten des DAS28 nach Absetzen der Therapie über einen Zeitraum von
16 Monaten (Fall 1) bzw. 14 Monaten (Fall 2) nicht signifikant [43]. Über die weitere
Entwicklung dieser Parameter werden in der Veröffentlichung keine Angaben gemacht.
Allerdings reicht dieser Zeitraum für den Vergleich mit den Ergebnissen der RETRO-
Studie aus.
Die vorliegenden Ergebnisse der Studien von 2009/10 bestätigen die Resultate der
RETRO-Studie und unterstützen die Annahme, dass eine Therapiereduktion nicht zwin-
gend mit der Verschlechterung der Parameter des DAS28 zusammenhängt. Diese Aus-
sage beschränkt sich bisher nur auf die ersten 12 Monate der Studie. Es bleibt abzuwar-
ten, wie sich die Parameter in der Beobachtungsphase entwickeln und ob sich zu einem
späteren Zeitpunkt ein Zusammenhang der ausgewerteten Parameter und der Therapie-
reduktion zeigt. Ein weiterer wichtiger Aspekt im Vergleich der Studienergebnisse gilt
dem Studiendesign und damit der Vorgehensweise bei der Therapiereduktion. Bisher
wird keine Aussage darüber getroffen, ob die Art der Therapiereduktion eine Variable
im Zusammenhang von DAS28-Parametern und Therapiereduktion ist. Der Vergleich
der bereits abgeschlossenen Studien ist daher nicht ohne Einschränkung gültig und
69
dementsprechend muss die Auswertung größerer Stichproben der RETRO-Studie ab-
gewartet werden, um die jetzigen Ergebnisse aussagekräftig zu bewerten.
6.3.3 Health Assessment Questionnaire
Der Health Assessment Questionniare testet die Einschränkung in acht verschiedenen
Bereichen des alltäglichen Lebens.
Die Auswertungen des HAQ zeigen deutliche Schnittmengen beim Vergleich der Sub-
gruppen und somit keine signifikanten Unterschiede der Ergebnisse. Daraus kann man
schließen, dass die patienteneigene Beurteilung der empfundenen Einschränkung im all-
täglichen Leben ähnlich wie die Parameter des DAS28 nicht durch die Therapieredukti-
on beeinflusst ist.
Diese Beobachtung wurde auch in der Reduktionsstudie aus dem Jahr 2009 von
Brocq et al. gemacht, in welcher die Therapie mit TNFα-Antagonisten bei den Studien-
patienten abgesetzt wurde [12]. Bei der RRR-Studie von Tanaka et al. zeigten sich die
HAQ-Ergebnisse der Studienpatienten ebenfalls unabhängig von der Therapieredukti-
on [60]. Die Studie von Saleem et al. aus England [53] und die BeSt-Studie aus dem
Jahr 2008 der Universität Leiden [66] kamen allerdings beide zu dem Ergebnis, dass
niedrigere HAQ-Werte, die mehr oder weniger mit Werten aus der gesunden Bevölke-
rung vergleichbar sind, mit einer erfolgreichen Therapiereduktion und stabilen Remissi-
on nach Therapiereduktion zusammenhängen.
Die vorliegenden Ergebnisse der abgeschlossenen Studien sind im Fall des Health As-
sessment Questionnaire nicht so eindeutig wie bei Punkt 6.3.2. Ob und in wieweit ein
Zusammenhang der Einschränkung im Alltag des Patienten mit der Therapiereduktion
und einer stabilen Remission nach einer Therapiereduktion besteht sollte weiter und vor
allem mit Hilfe größerer Stichproben überprüft werden.
6.3.4 Short Form 36 Health Survey Questionnaire
Der Short Form 36 Health Survey Questionnaire untersucht die Lebensqualität des Pati-
enten in den Bereichen der körperlichen Gesundheit und des psychischen Wohlbefin-
dens.
Die Fehlerbalken der 95 % Konfidenzintervalle in den vier entsprechenden Graphiken
des Ergebnisteils zeigen Überschneidungen zu allen Messzeitpunkten. Die Patienten
dieser Behandlungsgruppen bewerten folglich sowohl ihre körperliche als auch die ei-
gene psychische Lebensqualität während der Behandlungsphase der RETRO-Studie
70
nicht signifikant unterschiedlich, obwohl zwei Subgruppen (Red und Red1) nur die
Hälfte der ursprünglichen Medikamentendosis verabreicht bekommen. Die statistischen
Ergebnisse der kSk und pSk sind ebenfalls nicht signifikant.
In der Studie von Saleem et al. wurde nicht der SF36 sondern der Rheumatoid Arthritis
Quality of Life Questionnaire (RAQoL) ausgewertet. Die Veröffentlichung beschreibt
einen Zusammenhang zwischen erfolgreicher Remission bei Therapiereduktion und
niedrigen Werten des RAQoL [53].
Die hier vorliegenden Ergebnisse sprechen allerdings nicht für einen Zusammenhang
von Veränderungen des SF36 und Therapiereduktion. Da der Short Form 36 Health
Survey Questionnaire in den für die Diskussion ausgewählten Vergleichsstudien nicht
untersucht wurde, können die vorliegenden Ergebnisse nur zu einem späteren Zeitpunkt
bei der Auswertung größerer Kohortenzahlen aus der RETRO-Studie oder anhand eines
neuen Forschungsprojektes bestätigt oder widerlegt werden. Das Resultat von Saleem
et al. kann bei der Interpretation der jetzigen Analyse aus der RETRO-Studie nur be-
dingt berücksichtigt werden, da sich die Messinstrumente SF36 und RAQoL voneinan-
der unterscheiden.
6.3.5 Rheumatoid Arthritis Impact of Disease
Der Rheumatoid Arthritis Impact of Disease ist ein Messinstrument, dessen Ergebnis al-
lein von der Einschätzung des Patienten abhängt.
Die graphischen und statistischen Ergebnisse zeigen keine signifikanten Divergenzen
zwischen den untersuchten Patientengruppen und führen ebenfalls zu der Annahme,
dass kein Zusammenhang zwischen einer Therapiereduktion und einer Veränderung der
Parameter des RAID besteht. Im Gegensatz zu den Parametern des DAS28 oder des
Health Assessment Questionnaire gibt es derzeit keine Studie, die den RAID im Zu-
sammenhang mit Therapiereduktion untersucht. Somit fehlen Anhaltspunkte in der me-
dizinischen Literatur, welche die aktuellen Ergebnisse der RETRO-Studie untermauern
oder widerlegen würden.
Da die Gruppengröße des untersuchten Kollektivs mit 7 bis 11 Patienten klein ist, sollte
die Interpretation der aktuellen Resultate später mit einer größere Stichprobe aus der
RETRO-Studie reevaluiert werden.
71
6.3.6 Beck-Depressionsinventar II
Das BDI II ist ein Maß für die Einschätzung der Depressionsstärke bei Patienten und
wird in der RETRO-Studie angewendet, um einen möglichen Zusammenhang zwischen
Depression und Therapiereduktion zu erfassen.
Der Fragebogen wurde nur mit den Graphiken unter der Darstellung des 95 % Konfi-
denzintervalls ausgewertet. Diese zeigen Schnittmengen in den untersuchten Gruppen
zu allen Messzeitpunkten und werden somit für den Verlauf des gesamten ersten Studi-
enjahres als nicht signifikant unterschiedlich bewertet.
Auch hier fehlen Vergleichsstudien für die Diskussion. Bisher blieb der Zusammenhang
einer Veränderung des Beck Depressionsinventars II und einer Therapiereduktion bei
Rheumatikern in der Forschung unberücksichtigt. Eine abschließende Beurteilung der
Ergebnisse zum aktuellen Zeitpunkt ist deshalb schwierig. Vorläufig darf man davon
ausgehen, dass die Stärke der Depression bei den Patienten nicht mit einer Therapiere-
duktion in Zusammenhang steht.
7 Das Zusammenwirken hochqualifizierter Forschungsprojekte
Die optimale Therapie und die ganzheitliche Erfassung des Patienten ist das Ziel moder-
ner Projekte in der Rheumaforschung. Dabei geht es längst nicht mehr nur um die In-
novation und Weiterentwicklung neuer Medikamente, sondern auch um die Prävention
und den Schutz des Menschen vor Überdosierungen und Übertherapie. Diese Aufgabe
haben sich internationale multizentrische Projekte wie die RETRO-Studie oder die
ICF Core Sets zum Ziel gesetzt. Beide Forschungsprojekte arbeiten unabhängig vonei-
nander und trotzdem miteinander, denn die Entwicklung der ICF Core Sets verfolgt das
Ziel, herauszufinden, was alles im Fall einer chronischen Erkrankung wie der Rheu-
matoiden Arthritis erfasst werden sollte [17]. Die RETRO-Studie hingegen misst mit
einem etablierten Instrumentarium die von dem ICF Core Set für RA als relevant einge-
schätzten Parameter und beantwortet somit Fragen nach geeigneten Evaluationsmetho-
den bei chronischen Erkrankungen. So werden beispielsweise Teile der Kapitel „Body
functions“ und „Body structures“ aus dem ICF Core Set für RA (vgl. Auflistung 1 im
Anhang der Arbeit) mit Hilfe des DAS28-Fragebogens erfasst. Die Rubrik „Activities
and Participation“ wird durch den HAQ, RAID und Short Form 36-Questionnaire in
weiten Teilen abgedeckt. Eine Verteilung verschiedener Aufgabenbereiche löst jedoch
nicht die Frage nach einer geregelten Auswertung. „Wenn Assessment-Instrumente zur
Erfassung von ICF-Kategorien und zur Erstellung eines Patientenprofils verwendet
72
werden, müssen die Ergebnisse der jeweiligen Messverfahren in Werte der Beurtei-
lungsmerkmale übertragen werden. Dies stellt heute noch eine erhebliche Herausforde-
rung dar, da es keine Übersetzungsregeln gibt. Bis solche Regeln existieren, muss die-
ser Übertragungsprozess der klinischen Erfahrung überlassen werden.“ [17]. Dennoch
bildet ein Zusammenwirken hochqualifizierter Projekte heute die Basis für erfolgreiche
und valide Forschung und wird in der zukünftigen Forschung die Regel und nicht die
Ausnahme sein.
73
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9 Abkürzungen
Maß der Verschiebung
Abb. Abbildung
ACR American College of Rheumatology
anti-CCP(-Ak) Anti-cyclisch-citrullinierte-Peptide(-Antikörper)
BDI II Beck-Depressions-Inventar II
BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit
bzw beziehungsweise
CD20 Cluster of Differentiation 20
CDAI Clinical Disease Activity index
CI Konfidenzintervall
CRP C-reaktives Protein
CT Computertomographie
µCT Mikro-Computertomoraphie
DAS28 Disease Activity score 28
DGRH Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie
DMARD Disease modifying drug
EULAR European league against Rheumatism
GAP Globale Krankheitsaktivität aus Patientensicht
GAU Globale Krankheitsaktivität aus Untersuchersicht
GH Arzt Global Health aus Arztsicht
GH Patient Global Health aus Patientensicht
H0 Nullhypothese
H1 Alternativhypothese
HAQ Health Assessment Questionnaire
HLA Humanes Leukozytenantigen
ICF International Classification of Functioning, Disability and Health
IgM Immunglobulin M
IL Interleukin
IL-1 Interleukin 1
IL-6 Interleukin 6
j verschiedene Kategorien des untersuchten Merkmals
KG Kontrollgruppe
MCP-Gelenk Metacarpo-Phalangeal-Gelenk
80
mind. mindestens
MRT Magnetresonanztomographie
MTX Methotrexat
Stichprobengröße
Häufigkeiten erwartet
Häufigkeiten beobachtet
n1 Stichprobengröße 1
n2 Stichprobengröße 2
NRS Numerical rating scale
NSAID Non steroidal anti-inflammatory drug
p P-Wert
Pat. Patient/en
PASS Patient acceptable symptom state
PIP-Gelenk Phalango-Interphalangeal-Gelenk
pSk psychische Summenskala
RA Rheumatoide Arthritis
RAID Rheumatoid Arthritis impact of Disease
RAMRIS Rheumatoid Arthritis-MRI (Magnetresonanztomographie)-
Scoring System
Red Reduktionsgruppe
Red1 Reduktionsgruppe 1
Red2 Reduktionsgruppe 2
RETRO Reduction of therapy in patients with ongoing remission
RF Rheumafaktor
SDAI Simplified Disease Activity score
SENS Simplified Erosion and Narrowing Score
SHP specific health problem
SHS Sharp-van-der-Heijde-Score
SJC Swollen joint count
sSk körperliche Summenskala
Tab. Tabelle
TJC Tender joint count
TNFα Tumor Nekrose Faktor α
81
U U-Wert
US -7 Ultrasound-7-Score
V-1 Visite -1
V0 Visite 0
V1 Visite 1
V2 Visite 2
V3 Visite 3
V4 Visite 4
VAS Visuelle Analogskala
verh. verheiratet
verw. verwitwet
WPAI Work productivity and activity impairment
WHO World Health Organisation
χ²-(Test) Chi-Quadrat-(Test)
Z Z-Wert
α Signifikanzniveau
Einheiten
% Prozent
g Gramm
h Stunde
mg Milligramm
min Minute
mm Millimeter
82
10 Danksagung
Zuerst danke ich dem Direktor der Medizinischen Klinik 3 am Universitätsklinikum Er-
langen, Herrn Prof. Dr. med. Georg Schett, der mir die Arbeit an dieser Dissertation mit
den vorliegenden Daten der RETRO-Studie ermöglicht hat.
Des Weiteren bedanke ich mich bei allen Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern der Stu-
dien-ambulanz der Medizinischen Klinik 3 für die intensive Betreuung. Besonders her-
vorheben möchte ich dabei das mir entgegengebrachte Engagement von Frau Dr. med.
Monika Ronneberger, Herrn Dipl.-Psych. Matthias Engelbrecht, Frau Dr. med. Stepha-
nie Finzel, Frau Michaela Reiser und Herrn OA Dr. med. Jürgen Rech, Leiter der Studi-
enambulanz.
Abschließend möchte ich mich bei allen Teilnehmern der RETRO-Studie bedanken.
83
11 Anhang Appendix 1 Tab. 12 ACR/ EULAR Response Criteria 2010
ACR/ EULAR Klassifikationskriterien für die Rheumatoide Arthritis 2010
Betroffene Gelenke
1 großes Gelenk 2 – 10 große Gelenke 1 – 3 kleine Gelenke* 4 – 10 kleine Gelenke*
> 10 Gelenke (mindestens 1 kleines Gelenk) * mit oder ohne Beteiligung großer Gelenke
0 1 2 3
5
Serologie
Negative RF und negative anti-‐CPP-‐Ak Niedrig positive RF oder niedrig positive anti-‐CPP-‐Ak Hoch positive RF oder hoch positive anti-‐CPP-‐Ak
0 2 3
Akute Phase Reaktion
CRP und BSG im Normalbereich CRP oder BSG nicht im Normalbereich
0 1
Dauer der Symptome
< 6 Wochen ≥ 6 Wochen
0 1
RF = Rheumafaktor Anti-‐CCP-‐Ak = Antikörper gegen citrullinierte Peptide CRP = C reaktives Protein BSG = Blutsenkungsgeschwindigkeit
> 5 gesichert RA ≤ 5 nicht sicher diagnostiziert;
Patienten sollen in bestimmten Zeitabständen bei ihrem behandelnden Rheumatologen wieder vorstellig werden.
Appendix 2 (nächste Seite)
Abb. 34 ACR 20 Effektivitätsparameter [70]
85
Appendix 3: Auflistung 1 Brief ICF Core Set for Rheumatoid Arthritis Kurzfassung: ICF Core Set for Rheumatoid Arthritis (ICF code und ICF Kategoriebezeichnung) Body Functions b134 Sleep functions b280 Sensation of pain b455 Exercise tolerance functions b710 Mobility of joint functions b730 Muscle power functions b740 Muscle endurance functions b770 Gait pattern functions b780 Sensations related to muscles and movement functions Body Structures s710 Structure of head and neck region s720 Structure of shoulder region s730 Structure of upper extremity s750 Structure of lower extremity s760 Structure of trunk s810 Structure of areas of skin Activities and Participation d230 Carrying out daily routine d410 Changing basic body position d430 Lifting and carrying objects d440 Fine hand use d445 Hand and arm use d450 Walking d470 Using transportation d510 Washing oneself d540 Dressing d550 Eating d770 Intimate relationships d850 Remunerative employment d859 Work and employment, other specified and unspecified d920 Recreation and leisure Environmental Factors e110 Products or substances for personal consumption e115 Products and technology for personal use in daily living e120 Products and technology for personal indoor and outdoor mobility and transportation e150 Design, construction and building products and technology of buildings for public use e155 Design, construction and building products and technology of buildings for private use e310 Immediate family e355 Health professionals e540 Transportation services, systems and policies e570 Social security services, systems and policies e580 Health services, systems and policies
86
Appendix 4 Tab. 13 Medikamente und Nebenwirkungen Medikament: Name, Wirkstoff
Applikationsform Unerwünschte Wirkungen [26]
Arava, Leflunomid 10mg/20mg/100mg Filmtabletten
- Infektionen - Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie - Eosinophilie, Leukopenie, Panzytopenie - leichte allerg. Reakt. - Vaskulitis - CK-‐Erhöhung, Hyperlipid-‐, Hypokali-‐, Hypo-‐phosphatämie, LDH-‐Erhöhung
- Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien - Blutdruckerhöhung - Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, aphthöse Stomatitis, Mundulzera, Bauchschmerzen
- erhöhte Leberparameter (Transaminasen [insbes. ALT], seltener γ-‐GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin)
- Häufig verstärkter Haarausfall, Ekzem - Häufig Sehnenscheidenentzündung - Nierenversagen - Verringerung der Spermienkonzentration, Gesamtzahl und Spermienbeweglichkeit
Azathioprin-‐STADA, Aza-‐thioprin
25mg/50mg Filmtabletten
- Knochenmarkdepression mit Leukopenie Thrombozytopenie, Leukozytose, Anämie
- Infektionen - Übelkeit und Erbrechen - Tumorerkrankungen, Lymphome - Pankreatitis, Cholestase, Cholangitis, noduläre regenerative Hyperplasie
- schwere allergische Reaktionen - Steatorrhö, Diarrhö - Alopezie - Blutdruckabfall - Schwindel - Hautausschlag, Exanthem, Myalgie, Arthral-‐gie, Vaskulitis
Azulfidine RA, Sulfasala-‐zin
500mg Filmtablet-‐ten
- Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit - Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Erbre-‐chen, Diarrhö, Dyspepsie, Magenbeschwer-‐den
- Müdigkeit, Schläfrigkeit, Benommenheit, Konzentrationsstörungen, Schlaflosigkeit
- reversible Oligospermie, vorübergehend
87
eingeschränkte Zeugungsfähigkeit - Folsäuremangel-‐Anämie - Leukopenie, Panzytopenie, Thrombozyto-‐penie, hämolytische Anämie, Methämo-‐globinämie
- Störungen des Geschmackssinnes und Ge-‐ruchssinnes
- Husten - Pruritus, Exantheme, Arthralgie, Urtikaria, Quincke-‐Ödeme, Photosensibilität, Enan-‐them
- Erhöhte Leberenzymwerte - Tachykardie - Bronchialasthma, Dyspnoe - Alopezie - Hypertonie - Depression
Pleon RA, Sulfasalazin 500mg Filmtablet-‐ten
- Haarausfall - Enantheme, Juckreiz - Blutdrucksteigerung Tachykardie, Myocardi-‐tis
- Nephrotisches Syndrom - Störungen des Geschmacks-‐ u. Geruchsin-‐nes, metallischer Geschmack
- zentrale Neuropathie, - Gelbfärbung der Augen - Husten, Bronchiolitis obliterans - Übelkeit, Stomatitis, Pankreatitis - Hämaturie, gelb-‐orange Verfärbung des Urins
- aplastische Anämie, Eosinophilie - gelb-‐orange Verfärbung der Haut - Raynaud-‐Syndrom, Induktion von Auto-‐Antikörpern, Hypogammaglobulinämie
- Anaphylaxie, Fieber - Schläfrigkeit - erhöhte Leberenzymwerte, Hepatitis
Immunosporin, Ciclos-‐porin
25mg/50mg/100mg Weichkapseln
- Infektionen - Lymphome oder lymphoproliferative Er-‐krankungen
- Hyperlipidämie, Hyperurikämie, Hyperkali-‐ämie
- Tremor, Kopfschmerzen - Hypertonie - Nierenfunktionsstörungen
88
- Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Gastritis, Leberfunkti-‐onsstörungen
- Hypertrichose - Anämie, Thrombozytopenie - Hyperglykämie, Gicht - Konvulsionen, Enzephalopathie - Agitation, Schlafstörungen - Akne, Hautausschlag oder allergische Haut-‐erscheinungen
Quensyl, Hydroxychlo-‐roquinsulfat
200mg Filmtablet-‐ten
- Corneale Veränderungen, Ödeme, Horn-‐hauttrübungen, Verschwommensehen
- Retinopathien - Appetitlosigkeit, Magenschmerzen, Übel-‐keit, Blähungen, Diarrhöen mit Gewichts-‐verlust und Erbrechen
- Schlafstörungen, Unruhe, Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheitszustände, Kopf-‐schmerzen
- Myopathien - Hautausschläge, Juckreiz, Photosensibilisie-‐rung, Pigmentstörungen oder Haarausfall
- Auslösung od. Verstärkung eines Leber-‐schadens (veränderte Leberenzym-‐ u. Bili-‐rubinwerte)
- Knochenmarkdepression - Urtikaria, Angioödem und Bronchospasmen
Lantarel FS, Methotr-‐exat-‐Dinatrium
Fertigspritze - Eosinophilie, Neutropenie - Lymphadenopathie, lymphoproliferative Erkrankungen
- Pankreatitis, Entzündungen und Ulzeratio-‐nen der Rachenschleimhaut
- Infektionen - akute Lebernekrose - Perikarditis - erythemat. Hautausschläge - Unfruchtbarkeit, fetale Missbildungen, Abort, fetaler Tod
- Enzephalopathie Metex, Methotrexat-‐Dinatrium
2,5mg Tabletten - Exantheme, Erytheme, Juckreiz - Photosensibilität, Urtikaria, verstärkte Pig-‐mentierung der Haut, Haarausfall
- Stevens-‐Johnson-‐Syndrom, toxische epi-‐dermale Nekrolyse (Lyell-‐ Syndrom)
- Arthralgie, Myalgie, Osteoporose
89
- Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit, Depressionen, Krampfanfälle
- Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack)
- Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Entzündungen und Ulze-‐rationen der Mundschleimhaut, Diarrhö, Ul-‐zerationen des Magen-‐Darm-‐Traktes
- Anstieg der Leberenzyme (ALT, AST, AP) und des Bilirubins
- Leberverfettung, -‐fibrosen und -‐zirrhosen - Diabetische Stoffwechsellage - Vaskulitis - Allergische Vaskulitis - Lungenkomplikationen auf Grundlage einer interstitiellen Alveolitis/Pneumoniti, Lun-‐genfibrose
- Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anä-‐mie, Panzytopenie, Agranulozytose, Störun-‐gen der Hämatopoese
- Störungen der Nierenfunktion bis zum akuten Nierenversagen
- Oligospermie oder Menstruationsstörungen - Schwere allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock
Metex, Methotrexat-‐Dinatrium
10mg/ml Injekti-‐onslösung
- Siehe Metex 2,5mg Tabletten
Decortin H, Prednisolon 1mg/5mg Tabletten - Striae rubrae, Atrophie der Haut, Telean-‐giektasien, Steroidakne, verzögerte Wund-‐heilung
- Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Arz-‐neimittelexanthem
- Muskelatrophie, Osteoporose - Depressionen, Schlafstörungen - Katarakt, Glaukom - Adrenale Suppression und Induktion eines Cushing-‐Syndroms
- verminderte Glucosetoleranz, Diabetes mel-‐litus, Gewichtszunahme, Hypercholesteri-‐nämie, Hypertriglyceridämie
- Wachstumshemmung bei Kindern - Blutdruckerhöhung, Hypertonie - Erhöhung des Arteriosklerose-‐ und Throm-‐boserisikos
90
- Schwächung der Immunabwehr, Erhöhtes-‐Risiko für opportunistische Infektionen
- Allergische Reaktionen Decortin, Prednisolon 1mg/5mg Tabletten Siehe Decortin H Decortin, Prednisolon 5mg Rheuma Tab-‐
letten Siehe Decortin H
Cimzia, Certolizumab Pegol
200mg Injektions-‐lösung
- Infektionen - eosinophile Erkrankungen, Leukopenie - Kopfschmerzen - Hypertonie - Hepatitis - Ausschlag
Enbrel, Etanercept 50mg Fertigspritze - Reaktionen an der Injektionsstelle - Infektionen - Vaskulitis, SJS, Erythema multiforme, TEN - Thrombozytopenie, Anämie, Leukozytope-‐nie, Neutropenie, Panzytopenie, aplast. Anämie
- erhöhte Leberenzyme - Pruritus, Urtikaria - schwere allergische Reaktionen
Humira, Adalimumab 40mg Fertigspritze - Reaktionen an der Injektionsstelle - Infektionen des Respirationstraktes - Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytose
- erhöhte Blutfettwerte - Kopfschmerzen, Abdominalschmerzen - Übelkeit und Erbrechen - Erhöh. d. Leberenzyme - Systemische und Organinfektionen - Neoplasma, Hautkrebs außer Melanom - Hypokaliämie, erhöhte Harnsäurewerte, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hypophos-‐phatämie
- Stimmungsschwankungen, Ängstlichkeit, Schlaflosigkeit
- Parästhesien - Tachykardie, Blutdruckerhöhung - Husten, Asthma, Dyspnoe, - Blutungen im Gastrointestinaltrakt, Dyspep-‐sie, Sicca-‐Syndrom
- Pruritus, Urtikaria, Dermatitis - eingeschränkte Nierenfunktion - Koagulations-‐ und Blutungsstörungen
91
Remicade, Infliximab 100mg Pulver für Injektionslösung
- Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit - Übelkeit, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Dyspepsie,
- Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria - Bakterielle und virale Infektionen - Depression, Schlaflosigkeit, - Leberfunktionsstörungen - Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Lymphozytose, Lym-‐phopenie, Neutropenie
- allergische Reaktionen - Alopezie
RoActemra, Tocilizumab 20mg/ml Konzent-‐rat für Injektionslö-‐sung
- Infektionen und parasitäre Erkrankungen - Husten, Dyspnoe - Mundulzera, Magengeschwür, Gastritis, Stomatitis
- Hypothyreoidismus - Nephrolithiasis - Exanthem, Pruritus, Urtikaria - Kopfschmerzen, Schwindel - Erhöhung der Lebertransaminasen, Ge-‐samtbilirubins
- Gewichtszunahme - Hypertonie - Leukopenie, Neutropenie - Hypercholesterinämie
Simponi, Golimumab 50mg Fertigspritze - Infektionen der oberen Atemwege - Bakterielle und virale Infektionen - Anämie - allergische Reaktionen - Depression, Schlaflosigkeit - Schwindel, Parästhesien - Kopfschmerzen - Hypertonie - Alopezie - Dermatitis, Juckreiz
92
Appendix 5 Tab. 14 Demographische Daten der ersten 20 Patienten
20
m
74
4 36
22
170
69
verh
.
2
Rea
l- sc
hule
Ren
te
mitt
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66
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1
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17
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1
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67
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2
Rea
l- sc
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71
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3
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14
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4
Gym
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halb
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11
8 5 162
58
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.
4
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hule
Ren
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.
5
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schu
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11
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46
10
18
3 167
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3
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le
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halb
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10
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61
4 18
6 163
60
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.
2
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ganz
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0
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ja
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ja
K
9 m
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4 12
6 178
71
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.
2
Hau
pt-
schu
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Ren
te
mitt
el
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ja
nein
nein
K
8 m
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6 36
18
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3
Hau
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7 w
57
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2
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64
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2
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10
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95
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.
5
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g
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1
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Red1
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22
10
6 3 176
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ledi
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3
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0
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51
33
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0 154
53
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3
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Geschlecht
Alter
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Körpergewicht (kg)
Familien
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körperliche
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fähigkeit
aufgrund
v. A
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Flare
Begleiterkrankun
gen
Nikotinab
usus
Alkoho
lkon
sum
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ndlung
sgrupp
e
93
Appendix 6 Tab. 15 Medikamentenanalyse im Zusammenhang mit Arthritisschüben Patienten ohne Remissionsverlust Patienten mit Remissionsverlust/ Zeitpunkt des Krank-‐
heitsschubes
Reduktionsgruppe 1 Tocilizumab 480mg Reduktionsgruppe 1/ Visi-‐te 1
Methex 15mg
Reduktionsgruppe 1 Methex 20mg, Etaner-‐cept 50mg
Reduktionsgruppe 1/ Visi-‐te 3
Adalimumab 40mg alle 2 Wochen
Reduktionsgruppe 1 Certolizumab 200mg alle 2 Wochen
Reduktionsgruppe 1/ Visi-‐te 1
Methex 22,5mg, Hydro-‐xychloroquin 250mg, Cor-‐tison 2,5mg, Ibuprofen 600mg und Diclofenac 75mg Bedafsweise
Reduktionsgruppe 1 Methex 15mg wöchent-‐lich, Etanercept 50mg wöchentlich
Reduktionsgruppe 1/ Visi-‐te 2
Sulfasalazin 500mg
Reduktionsgruppe 1 Adalimumab 40mg alle 2 Wochen, Azathioprin 50mg, Prednisolon 5mg
Reduktionsgurppe 2 Methex 15mg Reduktionsgruppe 2/ Visi-‐te 3
Methex 10mg, Etanercept 50mg
Reduktionsgruppe 2 Methex 10mg Reduktionsgruppe 2/ Visi-‐te 2
Methex 20mg, Etanercept 50mg, DecortinH 2,5mg
Kontrollgruppe Methex 25mg Kontrollgruppe/ Visite 4 Methex 25mg, Coloroquin 250mg, Decortin 2,5mg
Kontrollgruppe MTX 20mg, Decortin 5mg
Kontrollgruppe MTX 20mg
Kontrollgruppe Adalimumab 40mg alle 2 Wochen, Diclofenac Be-‐darfsweise
Kontrollgruppe MTX 15mg, Etanercept 50mg
Kontrollgruppe MTX 15mg, Adalimumab 40mg alle 2 Wochen
Appendix 7 (nächste Seiten)
Die Fragebogen der RETRO-Studie
Protocol No. UKER00109STUM3 EudraCT No. 2009-015740-42
Site Number □□ Subject Number □□□□
Subject Initials □□□ first last
Visit 0 Date: __ __ - __ __ __ - __ __ __ __ day month year
07/Feb/2011 Template – BDI V0 (Version 2)
BDI – II Fragebogen Dieser Fragebogen besteht aus 21 Gruppen von Aussagen. Lesen Sie jede dieser
Gruppen von Aussagen sorgfältig durch und suchen Sie sich dann in jeder Gruppe ei-
ne Aussage, die am besten beschreibt, wie Sie sich in den letzten zwei Wochen,
einschließlich heute, gefühlt haben. Kreuzen Sie das Kästchen neben der Aus-
sage an, die Sie sich herausgesucht haben. Wenn in einer Gruppe mehrere Aussa-
gen gleichermaßen auf Sie zutreffen, kreuzen Sie das weiter unten liegende Kästchen
an. Achten Sie bitte darauf, dass Sie in jeder Gruppe nicht mehr als eine Aussage an-
kreuzen, das gilt auch für Gruppe 16 und 18.
1. Ich bin nicht traurig.
Ich bin oft traurig.
Ich bin ständig traurig.
Ich bin so traurig oder unglücklich, dass ich es nicht aushalten kann.
2. Ich bin nicht mutlos, was meine Zukunft angeht.
Ich bin mutloser als früher, was meine Zukunft angeht.
Ich glaube nicht, dass sich meine Lage verbessert.
Ich habe das Gefühl, dass es keine Hoffnung gibt für meine Zukunft und es nur
noch schlimmer wird.
3. Ich fühle mich nicht als Versager.
Ich habe öfter versagt als ich wollte.
Wenn ich zurück blicke, sehe ich eine Menge Misserfolge.
Ich fühle mich persönlich als totaler Versager.
4. Ich habe so viel Freude wie immer an den Dingen, die mir Spaß machen.
Ich habe nicht mehr so viel Spaß an den Dingen wie früher.
Ich habe sehr wenig Freude an den Dingen, die mir früher Spaß gemacht haben.
Ich habe keine Freude an den Dingen, die mir früher Spaß gemacht haben.
Protocol No. UKER00109STUM3 EudraCT No. 2009-015740-42
Site Number □□ Subject Number □□□□
Subject Initials □□□ first last
Visit 0 Date: __ __ - __ __ __ - __ __ __ __ day month year
07/Feb/2011 Template – BDI V0 (Version 2)
5.
Ich habe keine besonderen Schuldgefühle.
Ich habe bei vielen Dingen, die ich getan habe oder hätte tun sollen, Schuldgefühle.
Ich habe die meiste Zeit Schuldgefühle.
Ich habe ständig Schuldgefühle.
6.
Ich habe nicht das Gefühl, für etwas bestraft zu werden.
Ich habe das Gefühl, dass ich vielleicht für etwas bestraft werde.
Ich glaube, dass ich für etwas bestraft werde.
Ich habe das Gefühl, für etwas bestraft zu werden.
7. Meine Gefühle mir gegenüber sind die gleichen geblieben.
Ich habe das Vertrauen in mich verloren.
Ich bin von mir selbst enttäuscht.
Ich mag mich nicht.
8. Ich bin mir selbst gegenüber nicht kritischer als sonst und mache mir nicht mehr
Vorwürfe als sonst.
Ich bin mir selbst gegenüber kritischer als früher.
Ich mache mir Vorwürfe für alle meine Fehler.
Ich gebe mir für die Schuld, für alles Schlimme, was passiert.
9. Ich denke nie daran, mich umzubringen.
Ich habe Selbstmordgedanken, aber ich würde sie nicht ausführen.
Ich möchte mich umbringen.
Ich würde mich umbringen, wenn ich die Möglichkeit hätte.
10. Ich weine nicht mehr als früher.
Ich weine mehr als früher.
Ich weine wegen jeder Kleinigkeit.
Mir ist nach Weinen zumute, aber ich kann nicht.
Protocol No. UKER00109STUM3 EudraCT No. 2009-015740-42
Site Number □□ Subject Number □□□□
Subject Initials □□□ first last
Visit 0 Date: __ __ - __ __ __ - __ __ __ __ day month year
07/Feb/2011 Template – BDI V0 (Version 2)
11.
Ich bin nicht unruhiger oder erregter als sonst.
Ich bin unruhiger oder erregter als sonst.
Ich bin so unruhig und erregt, dass es schwer ist, mich nicht zu bewegen.
Ich bin so unruhig und erregt, dass ich ständig in Bewegung bleiben oder etwas tun
muss.
12. Ich habe das Interesse an anderen Menschen oder an Tätigkeiten nicht verloren.
Ich bin weniger an anderen Menschen oder Dingen interessiert als vorher.
Ich habe mein Interesse an anderen Menschen oder Dingen zum größten Teil verlo-
ren.
Es ist schwer, für irgendetwas Interesse aufzubringen.
13. Ich treffe Entscheidungen etwa so leicht wie immer.
Es fällt mir schwerer als sonst, Entscheidungen zu treffen.
Ich habe viel größere Schwierigkeiten, Entscheidungen zu treffen, als früher.
Ich habe Mühe, überhaupt Entscheidungen zu treffen.
14. Ich fühle mich nicht wertlos.
Ich halte mich nicht für so wertvoll und nützlich wie früher.
Ich habe das Gefühl, weniger wert zu sein als andere Menschen.
Ich habe das Gefühl, völlig wertlos zu sein.
15. Ich habe so viel Energie wie immer.
Ich habe weniger Energie als früher.
Ich habe nicht genügend Energie, sehr viel zu tun.
Ich habe nicht genügend Energie, irgendetwas zu tun.
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07/Feb/2011 Template – BDI V0 (Version 2)
16.
Meine Schlafgewohnheiten haben sich nicht geändert.
Ich schlafe etwas mehr als sonst.
Ich schlafe etwas weniger als sonst.
Ich schlafe viel mehr als sonst.
Ich schlafe viel weniger als sonst.
Ich schlafe die meiste Zeit des Tages.
Ich wache 1-2 Stunden zu früh auf und kann dann nicht mehr einschlafen.
17. Ich bin nicht reizbarer als sonst.
Ich bin reizbarer als sonst.
Ich bin viel reizbarer als sonst.
Ich bin ständig reizbar.
18.
Mein Appetit hat sich nicht geändert.
Mein Appetit ist etwas kleiner als sonst.
Mein Appetit ist etwas größer als sonst.
Mein Appetit ist viel kleiner als vorher.
Mein Appetit ist viel größer als vorher.
Ich habe überhaupt keinen Appetit.
Ich habe ständig großen Hunger.
19. Ich kann mich so gut konzentrieren wie immer.
Ich kann mich nicht so gut konzentrieren wie sonst. .
Es fällt mir schwer, mich sehr lange auf etwas zu konzentrieren.
Ich kann mich auf gar nichts konzentrieren.
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07/Feb/2011 Template – BDI V0 (Version 2)
20. Ich bin nicht müder als sonst.
Ich werde schneller müde als sonst.
Ich bin für viele Dinge, die ich früher gern getan habe, zu müde.
Ich bin für die meisten Dinge, die ich früher getan habe, zu müde.
21.
Ich habe in letzter Zeit keine Veränderungen meines Interesses am Sex bemerkt.
Ich habe weniger Interesse am Sex als früher.
Ich habe jetzt viel weniger Interesse am Sex.
Ich habe das Interesse am Sex völlig verloren.
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07/Feb/2011 Template – BDI V0 (Version 2)
Situationsbewältigung:
Im folgenden Abschnitt geht es um mögliche mentale Strategien, um mit Ihrer rheumatoiden Arthritis umzugehen. Bitte geben Sie an, in welchem Ausmaß Sie in der letzten Woche von diesen Strategien gebraucht gemacht haben.
1.) Strategien zur Situationsbewält igung nie selten manch-mal
oft tr i f f t nicht zu
Ich erinnerte mich, wie viel schlimmer die Dinge sein könnten.
Ich dachte an einen Bekannten, der sich in ei-ner schlimmeren Situation befindet.
Ich bemerkte, dass ich in mancher Hinsicht in einer günstigeren Lage bin als andere.
Ich habe wiederentdeckt, was im Leben wichtig ist.
Ich habe mich als Person zum Positiven verän-dert und habe mich weiterentwickelt.
Ich ließ andere nicht wissen, wie schlecht es mir ging.
Ich versuchte meine Schmerzen für mich zu behalten.
Ich ließ es nicht an mich herankommen; wollte nicht zu viel darüber nachdenken.
Ich machte weiter als ob nichts gewesen wäre.
Ich nahm die Situation leicht; wollte mich nicht darüber ärgern.
Ich versuchte andere Dinge nicht zu sehr durch meine Schmerzen beeinträchtigen zu lassen.
Ich sprach mit jemandem darüber, wie ich mich fühlte.
Ich zeigte meine Verärgerung.
Ich zeigte meine Gefühle offen.
Ich nahm Anteilnahme und Verständnis von jemand anderem an.
Ich legte mir einen Plan zurecht und befolgte ihn.
Konzentrierte mich auf das, was ich tun musste – den nächsten Schritt.
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Ich wusste was ich zu tun hatte, also erhöhte ich meine Anstrengungen, um die Dinge ins Laufen zu bringen.
2.) Effektivität der Situationsbewält igung
Wenn Sie insgesamt die Wirksamkeit aller zuvor erwähnter Strategien bewerten müssten, um mit Ih-rer rheumatoiden Arthritis zurechtzukommen, welcher Wert würde für Sie am ehesten zutreffen? Bitte
kreuzen Sie in der folgenden Skala den Wert gemäß Ihrer Meinung an! (0 = überhaupt nicht effektiv; 10 = sehr effektiv)
überhaupt nicht effektiv
sehr effektiv
3.) Empfundene Hil f losigkeit trotz Bewält igungsstrategien
Wie hilflos fühlten Sie sich aufgrund Ihrer rheumatoiden Arthritis in der letzten Woche, obwohl Sie
diese Bewältigungsstrategien angewendet haben? Bitte kreuzen Sie den für Sie zutreffenden Wert an! (0 = überhaupt nicht hilflos; 10 = sehr hilflos)
überhaupt nicht hilflos
sehr hilflos
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
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07/Feb/2011 Template – BDI V0 (Version 2)
DAS 28 – Disease Activity Score
rechts links
Schmerz Schwellung Schmerz Schwellung
Schulter 0 1 0 1 0 1 0 1
Ellbogen 0 1 0 1 0 1 0 1
Handgelenk 0 1 0 1 0 1 0 1
MCP I 0 1 0 1 0 1 0 1
MCP II 0 1 0 1 0 1 0 1
MCP III 0 1 0 1 0 1 0 1
MCP IV 0 1 0 1 0 1 0 1
MCP V 0 1 0 1 0 1 0 1
IP 0 1 0 1 0 1 0 1
PIP II 0 1 0 1 0 1 0 1
PIP III 0 1 0 1 0 1 0 1
PIP IV 0 1 0 1 0 1 0 1
PIP V 0 1 0 1 0 1 0 1
Kniegelenk 0 1 0 1 0 1 0 1
1. Anzahl schmerzhafter Gelenke im 28 joint count ________(1) 2. Anzahl geschwollener Gelenke im 28 joint count ________(2) 3. Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit in der 1.Stunde ________(3)
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4. Patientenbeurteilung des Schmerzes:
Wenn Sie alle Krankheitsauswirkungen zusammennehmen, wie stark war Ihr Arthritis-
schmerz in der vergangenen Woche?
________(4)
kein Schmerz stärkst möglicher Schmerz
5. Patientenbeurteilung der Krankheitsaktivität:
Wenn Sie alle Krankheitsauswirkungen zusammennehmen, wie aktiv war Ihre rheumato-
ide Arthritis in der vergangenen Woche?
________(5)
keine Aktivität stärkst mögliche Aktivität
6. Ärztliche Beurteilung der Krankheitsaktivität: ________(6)
keine Aktivität stärkst mögliche Aktivität
Modifizierter DAS mit 4 Variablen:
DAS28 = 0,56 x √(1) + 0,28 x √(2) + 0,70 x ln (3) + 0,0143 x (5) = _________
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18/Nov/2009 Template - HAQ V1 (Version 1)
Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI) Bitte markieren Sie mit einem Kreuz (Q) die Antwort, die am besten Ihre normalen Tätigkei-ten während der letzten Woche beschreibt. 1. Anziehen und Körperpflege Sind Sie in der Lage,
ohne Schwierig-
keiten
mit etwas Schwierig-
keiten
mit großen Schwierig-
keiten unmöglich
− sich anzukleiden, einschließlich dem Binden von Schnürsenkeln und dem Schließen von Knöpfen?
− Ihre Haare zu waschen? ____ 2. Aufrichten Sind Sie in der Lage,
ohne Schwierig-
keiten
mit etwas Schwierig-
keiten
mit großen Schwierig-
keiten unmöglich
− von einem Stuhl ohne Armlehne auf-zustehen?
− sich ins Bett zu legen und wieder auf-zustehen? ____
3. Essen Sind Sie in der Lage,
ohne Schwierig-
keiten
mit etwas Schwierig-
keiten
mit großen Schwierig-
keiten unmöglich
− Fleisch zu schneiden? − ein volles Glas zum Mund zu heben? − eine neue Milchtüte (oder Wasch-
pulverkarton) zu öffnen? ____ 4. Gehen Sind Sie in der Lage,
ohne Schwierig-
keiten
mit etwas Schwierig-
keiten
mit großen Schwierig-
keiten unmöglich
− auf ebenem Grund spazieren zu ge-hen?
− fünf Treppenstufen zu steigen? ____ Bitte kreuzen Sie die Hilfsgeräte an, die Sie üblicherweise zur Verrichtung irgendei-ner dieser Tätigkeiten benutzen:
Stock Hilfsgeräte zum Anziehen (Knopfhaken, Reißver-schlusshilfe, verlängerter Schuhlöffel, etc.)
Gehhilfe Orthopädische oder andere spezielle Geräte Krücken Spezialstuhl oder orthopädischer Stuhl Rollstuhl andere
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18/Nov/2009 Template - HAQ V1 (Version 1)
Bitte kreuzen Sie die Bereiche an, in denen Sie normalerweise Hilfe anderer Perso-nen benötigen:
Ankleiden Essen
Aufrichten Gehen 5. Hygiene Sind Sie in der Lage,
ohne Schwierig-
keiten
mit etwas Schwierig-
keiten
mit großen Schwierig-
keiten unmöglich
− Ihren ganzen Körper zu waschen und abzutrocknen?
− ein Bad zu nehmen? − sich auf die Toilette zu setzen und wie-
der aufzustehen ____ 6. Erreichen (von Gegenständen) Sind Sie in der Lage,
ohne Schwierig-
keiten
mit etwas Schwierig-
keiten
mit großen Schwierig-
keiten unmöglich
− einen 2 kg schweren Gegenstand (z.B. einen Sack Kartoffeln) in einem knapp über Ihrem Kopf befindlichen Regal zu greifen und runterzuheben?
− sich zu bücken, um Kleidungsstücke vom Boden aufzuheben? ____
7. Greifen Sind Sie in der Lage,
ohne Schwierig-
keiten
mit etwas Schwierig-
keiten
mit großen Schwierig-
keiten unmöglich
− Autotüren zu öffnen? − Gläser zu öffnen, die vorher schon
aufgemacht wurden?
− Wasserhähne auf- und zuzudrehen? ____ 8. Aktivitäten Sind Sie in der Lage,
ohne Schwierig-
keiten
mit etwas Schwierig-
keiten
mit großen Schwierig-
keiten unmöglich
− Besorgungen zu machen? − ins Auto zu steigen und auszusteigen? − Hausarbeiten zu machen, wie z.B.
Staubsaugen, leichte Haus- und Gar-tenarbeit?
____
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18/Nov/2009 Template - HAQ V1 (Version 1)
Bitte kreuzen Sie die Hilfsgeräte an, die Sie üblicherweise zur Verrichtung irgendei-ner dieser Tätigkeiten benutzen:
erhöhter Toilettensitz Geländer in der Badewanne
Sitz für die Badewanne Langstielige Geräte zum Erreichen von Gegenständen
Geräte zum Öffnen von (Konserven-) Gläsern (die vorher schon geöffnet waren) andere
Bitte kreuzen Sie die Bereiche an, in denen Sie normalerweise Hilfe anderer Perso-nen benötigen:
Hygiene Greifen und Öffnen Erreichen von Gegenständen Besorgungen und Hausarbeiten
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18/Nov/2009 Template – PASS V1 (Version1)
PASS – Patient Acceptable Symptom State Wenn Ihr Gesundheitszustand in den kommenden Monaten so bleiben würde, wie er in den
letzten 48 Stunden war, wäre das für Sie akzeptabel oder inakzeptabel?
akzeptabel
inakzeptabel
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18/Nov/2009 Template – RAID V1 (Version 1)
RAID (Rheumatoid Arthritis Impact of Disease)
Dieser Fragebogen erfasst Informationen, die nicht aus Bluttests, Röntgenaufnahmen oder
anderen Informationsquellen entnommen werden können und daher eine Befragung unserer
Patienten erfordert. Bitte beantworten Sie jede Frage, auch wenn Sie der Meinung sind, dass
diese nicht vollkommen auf Sie zutrifft. Es gibt keine richtigen oder falschen Antworten. Bitte
antworten Sie genau so, wie Sie denken oder fühlen. Vielen Dank! 1) In welchem Jahr traten die ersten Symptome Ihrer rheumatoiden Arthritis
auf? _________
2) Auswirkungen Ihrer Erkrankung: Wir bitten Sie, im Folgenden anzugeben, wie sehr Ihre rheumatische Erkrankung (rheumatoide Arthri-
tis) Ihr Befinden in den nachfolgend aufgeführten Bereichen beeinträchtigt (s. Kasten unten). Punktevergabe Stellen Sie sich vor, dass Sie durch eine einfache Punktevergabe die Möglichkeit hätten, einige oder
sämtliche im folgenden Kasten genannten Bereiche zu verbessern. Ihnen stehen hierfür insgesamt
100 Punkte zur Verfügung, durch deren Verteilung Sie deutlich machen können, welche Bereiche Sie
am liebsten verbessert hätten. Vergeben Sie hierbei mehr Punkte auf Bereiche, in denen Ihnen eine
Verbesserung wichtig wäre und weniger Punkte auf Bereiche deren Verbesserung für Sie unwichtiger
ist.
Wichtig:
§ Sie müssen nicht auf jeden Bereich Punkte vergeben!
§ Die Summe Ihrer vergebenen Punkte muss 100 ergeben!
§ Bitte lesen Sie zunächst al le Bereiche aufmerksam durch, bevor Sie mit der
Punktevergabe beginnen!
11.1.1.1 Symptom Punkte
Schmerz (Allgemeiner muskulo-skelettaler Schmerz in Gelenken und Muskeln)
I__I__I
Funktionseinschränkung (auch im Alltag) (Möglichkeit alltägliche Aktivitäten auszuführen, Verlust von Unabhängigkeit)
I__I__I
Müdigkeit (körperliche oder geistige Müdigkeit, Energiemangel)
I__I__I
Allgemeines körperliches Wohlbefinden (Unwohlsein, nicht bezüglich auf Schmerz oder Müdigkeit)
I__I__I
Schlafstörungen (Schlafqualität, Schlafunterbrechungen)
I__I__I
Emotionales Wohlbefinden (Emotionaler und psychischer Zustand, inklusive Selbstwertgefühl)
I__I__I
11.1.1.2
11.1.1.3 Gesamtpunktzahl (muss 100 ergeben)
100
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18/Nov/2009 Template – RAID V1 (Version 1)
3) Schmerzen: Kreuzen Sie den Wert an, der am besten beschreibt, wie stark Ihre Schmerzen aufgrund Ihrer rheumatoiden Arthritis in der letzten Woche waren.
keine Schmerzen
extreme Schmerzen
4) Beeinträchtigung der Funktionsfähigkeit: Kreuzen Sie den Wert an, der am besten beschreibt, wie groß die Schwierigkeiten waren, die Sie aufgrund Ihrer rheumatoiden Arthritis während Ihrer alltäglichen körperlichen Tä-tigkeiten in der letzten Woche hatten. keine Schwie-
rigkeiten extreme
Schwierigkeiten 5) Müdigkeit/Erschöpfung: Kreuzen Sie den Wert an, der am besten beschreibt, wie stark ihre Müdigkeit aufgrund Ihrer rheumatoiden Arthritis in der letzten Woche war.
keine Müdigkeit
völlige Erschöpfung
6) Schlaf: Kreuzen Sie den Wert an, der am besten beschreibt, wie viel Schwierigkeiten sie mit Schlaf (insbesondere nächtlichem Durchschlafen) aufgrund Ihrer rheumatoiden Arthritis in der letzten Woche hatten. keine Schwie-
rigkeiten extreme
Schwierigkeiten
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
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18/Nov/2009 Template – RAID V1 (Version 1)
7) Körperliches Wohlbefinden: Wie würden Sie Ihr körperliches Wohlbefinden in der vergangenen Woche einschätzen, wenn Sie Ihre Arthritis insgesamt beurteilen? Kreuzen Sie den Wert auf der Skala an, der am besten das Ausmaß Ihres körperlichen Wohlbefindens beschreibt!
sehr gut sehr
schlecht 8) Psychisches Wohlbefinden: Wie würden Sie Ihr psychisches Wohlbefinden in der vergangenen Woche einschätzen, wenn Sie Ihre Arthritis insgesamt beurteilen? Kreuzen Sie den Wert auf der Skala an, der am besten das Ausmaß Ihres psychischen Wohlbefindens beschreibt!
sehr gut sehr
schlecht 9) Situationsbewältigung: Wie schwierig war es für Sie, mit Ihrer Erkrankung zurechtzukommen, wenn Sie insge-samt an Ihre Arthritis denken? Kreuzen Sie den Wert an, der am besten beschreibt, in-wiefern Sie die mit Ihrer rheumatoiden Arthritis verbundenen Beschwerden in der letzten Woche meistern konnten. keine Schwie-
rigkeiten extreme
Schwierigkeiten
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
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18/Nov/2009 Template – RAID V1 (Version 1)
SF-36 Erhebung über den Gesundheitsstatus
In dieser Erhebung werden Sie gebeten, Ihre Beurteilung über Ihren jetzigen und vergangenen Gesundheitszustand abzugeben. Wir versuchen herauszufinden, wie Sie sich fühlen und wie gut Sie in der Lage sind, Ihre alltäglichen Aktivitäten auszu-führen. Wenn Sie sich bei der Beantwortung einer Frage unsicher sind, beantworten Sie die Frage so gut wie möglich.
Bitte kreuzen Sie bei jeder Frage das Kästchen an, das am besten auf Sie zutrifft. Wie würden Sie Ihren Gesundheitszu-stand im Allgemeinen beschreiben?
Ausge-zeichnet
Sehr gut
Gut Weniger gut
Schlecht
Im Vergleich zum vergange-nen Jahr, wie würden Sie Ihren derzeitigen Gesundheits-zustand beschreiben?
Derzeit viel bes-ser
Derzeit etwas besser
Etwa wie vor einem Jahr
Derzeit etwas schlech-ter
Derzeit viel schlech-ter
Im folgenden sind einige Tätigkeiten beschrieben, die Sie vielleicht an einem normalen Tag ausüben. Sind Sie durch Ihren derzeitigen Gesundheitszustand bei diesen Tätigkeiten eingeschränkt? Wenn ja, wie stark? (Bitte kreuzen Sie in jeder Zeile nur eine Zahl an) Ja, stark ein-
geschränkt Ja, etwas ein-geschränkt
Nein, über-haupt nicht eingeschränkt
a. anstrengende Tätigkeiten, z.B. schnell laufen, schwere Gegenstände heben, anstrengen-den Sport treiben
b. mittelschwere Tätigkeiten, z.B. einen Tisch verschieben, staubsaugen, kegeln, Golf spielen
c. Einkaufstaschen heben oder tragen
d. mehrere Treppenabsätze steigen
e. einen Treppenabsatz steigen
f. sich beugen, knien, bücken
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18/Nov/2009 Template – RAID V1 (Version 1)
g. mehr als 1 Kilometer zu Fuß gehen h. mehrere Straßenkreuzungen weit zu Fuß gehen
i. eine Straßenkreuzung weit zu Fuß ge-hen
j. sich baden oder anziehen
Bitte kreuzen Sie bei jeder Frage das Kästchen an, das am besten auf Sie zutrifft.
Hatten Sie in den vergangenen 4 Wochen aufgrund Ihrer körperlichen Gesundheit irgend-welche Schwierigkeiten bei der Arbeit oder anderen alltäglichen Tätigkeiten im Beruf bzw. zu Hause? Ja Nein a. Ich konnte nicht so lange wie üblich tätig sein ....................... b. Ich habe weniger geschafft als ich wollte .............................. c. Ich konnte nur bestimmte Dinge tun ...................................... d. Ich hatte Schwierigkeiten bei der Ausführung ....................... Hatten Sie in den vergangenen 4 Wochen aufgrund seelischer Probleme irgendwelche Schwierigkeiten bei der Arbeit oder anderen alltäglichen Tätigkeiten im Beruf bzw. zu Hause (z.B. weil Sie sich niedergeschlagen oder ängstlich fühlten)? Ja Nein a. Ich konnte nicht so lange wie üblich tätig sein ....................... b. Ich habe weniger geschafft als ich wollte .............................. c. Ich konnte nicht so sorgfältig wie üblich arbeiten ..................
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18/Nov/2009 Template – RAID V1 (Version 1)
Überhaupt nicht
Etwas Mäßig Ziemlich Sehr Wie sehr haben Ihre körperliche Gesund-heit oder seelischen Probleme in den vergangenen 4 Wochen Ihre normalen Kontakte zu Familienangehörigen, Freun-den, Nachbarn oder zum Bekanntenkreis beeinträchtigt?
Bitte kreuzen Sie bei jeder Frage das Kästchen an, das am besten auf Sie zutrifft.
Keine
Schmerzen Sehr leicht
Leicht Mäßig Stark Sehr stark
Wie stark waren Ihre Schmerzen in den vergangenen 4 Wochen?
Überhaupt
nicht Ein bisschen
Mäßig Ziemlich Sehr Inwieweit haben die Schmerzen Sie in den vergangenen 4 Wo-chen bei der Ausübung Ihrer Alltagstätigkeiten zu Hause und im Beruf behindert?
Inwieweit trifft jede der folgenden Aussagen auf Sie zu? Trifft
ganz zu Trifft weit-gehend zu
Weiß nicht
Trifft weit-gehend nicht zu
Trifft über-haupt nicht zu
a. Ich scheine etwas leichter als an-dere krank zu werden
b. Ich bin genauso gesund wie alle anderen, die ich kenne
c. Ich erwarte, dass meine Gesund-heit nachlässt
d. Ich erfreue mich ausgezeichneter Gesundheit
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18/Nov/2009 Template – RAID V1 (Version 1)
In diesen Fragen geht es darum, wie sie sich fühlen und wie es Ihnen in den vergangenen 4 Wochen gegangen ist. Immer Meistens Ziemlich
oft Manchmal Selten Nie
a. voller Schwung?
b. sehr nervös?
c. so niedergeschlagen, dass Sie nichts aufheitern konnte?
d. ruhig und gelassen?
e. voller Energie?
f. entmutigt und traurig?
g. erschöpft?
h. glücklich?
i. müde?
Bitte kreuzen Sie bei jeder Frage das Kästchen an, das am besten auf Sie zutrifft. Manchmal Immer Meistens Selten Nie Wie häufig haben Ihre körperliche Gesundheit oder seelischen Probleme in den vergangenen 4 Wochen Ihre Kontakte zu anderen Menschen (Besuche bei Freunden, Verwandten usw.) beeinträchtigt?
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18/Nov/2009 Template – RAID V1 (Version 1)
WPAI RA (Work Productivity and Activity Impairment: Rheumatoid Arthritis) Die folgenden Fragen betreffen die Auswirkung Ihrer rheumatoiden Arthritis auf Ihre Fähig-keiten zu arbeiten und Ihren normalen Aktivitäten nachzugehen. Bitte tragen Sie, falls zutref-fend, die geforderte Information ein oder kreisen Sie die entsprechende Zahl ein.
1. Arbeiten Sie momentan (bezahlte Arbeit)? □ ja □ nein Falls Sie diese Frage mit nein beantwortet haben, fahren Sie bitte mit Frage 6 fort.
Die nächsten Fragen betreffen die letzten sieben Tage, ausgenommen heute.
2. Wie viele Stunden Arbeit haben Sie versäumt wegen Problemen, die mit Ihrer rheu-matoiden Arthritis zusammenhängen? ______________ Stunden Berücksichtigen Sie hier Stunden, die Sie an Krankentagen versäumt haben, Verspätungen, vorzeiti-ges Nachhausegehen usw. wegen Ihrer rheumatoiden Arthritis. Zählen Sie nicht die Stunden dazu, die Sie wegen der Teilnahme an dieser Studie versäumt haben.
3. Wie viele Stunden Arbeit haben Sie aus anderen Gründen versäumt, wie z.B. Urlaub, Feiertage, Zeit zur Teilnahme an dieser Studie? ______________ Stunden
4. Wie viele Stunden arbeiteten Sie tatsächlich? ______________ Stunden Falls „0“, fahren Sie bitte mit Frage 6 fort.
5. Wie stark hat sich Ihre rheumatoide Arthritis auf Ihre Produktivität bei der Arbeit ausgewirkt? Denken Sie an Tage, an denen Sie in der Menge oder Art der Arbeit, die Sie schaffen konnten, einge-schränkt waren, Tage, an denen Sie weniger schafften, als Sie wollten, oder Tage, an denen Sie Ihre Arbeit nicht so sorgfältig wie üblich erledigen konnten. Wenn sich die rheumatoide Arthritis nur gering-fügig auf Ihre Arbeit ausgewirkt hat, wählen Sie eine niedrige Zahl. Wenn sich die rheumatoide Arthritis stark auf Ihre Arbeit ausgewirkt hat, wählen Sie eine hohe Zahl. Bitte berücksichtigen Sie dabei ausschließlich, wie sehr sich Ihre rheumatoide Arthritis auf die Pro-duktivität bei der Arbeit ausgewirkt hat.
Rheumatoide Arthritis hatte keine Auswir-
kungen auf mei-ne Arbeit
Rheumatoide Arthritis hat mich völlig am Arbei-ten gehindert
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
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18/Nov/2009 Template – RAID V1 (Version 1)
6. Wir stark hat sich Ihre rheumatoide Arthritis auf Ihre Fähigkeit ausgewirkt, Ihren normalen täglichen Aktivitäten nachzugehen, ausgenommen Berufstätigkeit? Unter normalen Aktivitäten verstehen wir die üblichen Aktivitäten, die Sie erledigen, wie z.B. Hausar-beit, Einkaufen, Kinderbetreuung, Gymnastik / körperliche Bewegung, Lernen, usw. Denken Sie an Zeiten, als Sie in der Menge oder Art der Aktivitäten, die Sie erledigen konnten, eingeschränkt waren, Zeiten, als Sie weniger schafften, als Sie wollten, oder Tage, an denen Sie Ihre Arbeit nicht so sorgfäl-tig wie üblich erledigen konnten. Wenn sich die rheumatoide Arthritis nur geringfügig auf Ihre Aktivitäten ausgewirkt hat, wählen Sie ei-ne niedrige Zahl. Wenn sich die rheumatoide Arthritis stark auf Ihre Aktivitäten ausgewirkt hat, wählen Sie eine hohe Zahl. Bitte berücksichtigen Sie dabei ausschließlich, wie sehr sich Ihre rheumatoide Arthritis auf Ihre Fä-higkeit ausgewirkt hat, Ihren normalen täglichen Aktivitäten nachzugehen, ausgenommen Berufstä-tigkeit.
Rheumatoide Arthritis hatte keine Auswir-
kungen auf mei-ne täglichen Ak-
tivitäten
Rheumatoide Arthritis hat mich völlig an meinen
täglichen Aktivitä-ten gehindert
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10