optimizacija strojnega pranja opreme v … · optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem...

UNIVERZA V MARIBORU

FAKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJO

LIDIJA PUŠNIK VERDNIK

OPTIMIZACIJA STROJNEGA PRANJA OPREME

V NAMENSKEM PENICILINSKEM OBRATU

DIPLOMSKA NALOGA

Maribor, november 2012

Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 2

Diplomsko delo visoko-strokovnega študijskega programa

OPTIMIZACIJA STROJNEGA PRANJA OPREME V NAMENSKEM

PENICILINSKEM OBRATU

OPTIMIZATION OF THE WASHING MACHINE PROGRAM FOR

EQUIPMENT IN PENICILLIN DEDICATED PRODUCTION PLANT

Študentka: LIDIJA PUŠNIK VERDNIK

Študijski program: visoko-strokovni, Kemijska tehnologija

Smer: Kemijska tehnologija

Predviden strokovni naslov: dipl. inž. kem.tehnol. (VS)

Mentorica: doc. dr. ALJANA PETEK

Somentorica: red. prof. dr. DARINKA BRODNJAK-VONČINA

mag. JANEZ GROŠELJ, mag. farm. spec., Lek d.d. Ljubljana

Lektorica: Majda Jurač, slovenistka predm. uč., svetnica

Maribor, november 2012


IZJAVA

Izjavljam, da sem diplomsko delo izdelala sama s pomočjo mentorice: doc. dr. Aljane Petek in

somentorjev: red. prof. dr. Darinke Brodnjak-Vončina in mag. Janeza Grošlja,

prispevki drugih so posebej označeni.

Pregledala sem strokovno literaturo iz področja diplomskega dela po naslednjih elementih:

Vir: COBISS/COBIB

ISI Web of Knowledge

Skupina gesel:

Validacija čiščenja in kriterij določitve zaostanka aktivne učinkovine

Determining Cleaing Validation and Acceptance Limits for Pharmaceutical Manufacturing Operations

Časovno obdobje: 1993 - 2012

Število referenc: 105

Število prebranih izvlečkov: 12

Število prebranih člankov: 11

Število prebranih knjig: 2

Diplomsko delo sem opravljala v Leku, članu skupine Sandoz, v proizvodnji penicilinskih

izdelkov na Prevaljah, kjer sem tudi redno zaposlena, pod mentorstvom mag. Janeza Grošlja,

mag. farm. spec.

Maribor, november 2012 Lidija Pušnik Verdnik

_________________________


ZAHVALA

Za pomoč in vodenje pri opravljanju diplomskega dela se zahvaljujem mentorici doc. dr. Aljani Petek in somentorici red. prof. dr. Darinki Brodnjak-Vončina.

Za strokovno podporo in usmerjanje vsebine diplomskega dela se zahvaljujem somentorju mag. Janezu Grošlju.

Hvala tudi vsem sodelavkam in sodelavcem, ki so sodelovali pri testiranjih ter analizah.

Zahvala tudi domačim za potrpljenje in podporo v času izrednega študija in izdelavi diplomskega dela.


OPTIMIZACIJA STROJNEGA PRANJA OPREME V NAMENSKEM

PENICILINSKEM OBRATU

Povzetek

V proizvodnem procesu farmacevtskih izdelkov je čiščenje proizvodne opreme skrbno

nadzorovan delovni proces.

Stroga regulatorna pravila veljajo še zlasti za področje čiščenja proizvodne opreme v

penicilinskem obratu, kjer je zahtevana tudi uporaba namenske opreme. Penicilinski izdelki

spadajo namreč med izdelke z visokim varnostnim tveganjem.

Na podlagi večletnih izkušenj poznavanja procesa strojnega pranja opreme smo v okviru

diplomske naloge izvedli optimizacijo strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem

obratu. Izvedenih je bilo več testiranj v sklopu spremembe ciklov strojnega pranja ter analiza

rizika spremembe procesa strojnega pranja. V sklopu naloge smo ovrednotili optimiziran način

strojnega pranja za kontejner (vsebnik), ki velja za eno izmed specifičnih oprem v produkciji

penicilinskih izdelkov in je tudi najpogosteje v neposrednem stiku z izdelkom. Na osnovi

rezultatov kemijskih analiz, ki določajo nivo zaostanka aktivne učinkovine na opremi, smo

potrdili optimiziran program strojnega pranja opreme. Optimiziran program pranja smo potrdili

tudi na osnovi mikrobioloških analiz, ki potrjujejo odsotnost mikroorganizmov na opremi.

Ugotovili smo, da s spremenjenim programom strojnega pranja vsebnika zadostimo

zahtevanim predpisom očiščenosti enako kot pred spremembo programa (prisotnost

amoksicilin trihidrata (pod 100 µm/bris) in prisotnosti števila celokupnih mikroorganizmov (pod

50/bris). Sprememba je zajemala spremembo temperature in časa pranja v posameznih fazah

strojnega pranja ter spremembo časa ohlajanja opreme.

Optimizacija strojnega pranja je pomembna tudi z vidika zmanjševanja stroškov na račun krajšega časa pranja, saj s tem prihranimo energijo, kontejner pa lahko tudi hitreje uporabimo. Na osnovi izvedenih analiz smo potrdili spremembo optimiziranega programa strojnega pranja

opreme v obratu penicilinske proizvodnje. Rezultati predstavljajo osnovo za nadaljevanje

optimizacije programa strojnega pranja tudi za drugo namensko proizvodno opremo.

Ključne besede: optimizacija, validacija čiščenja, zaostanek aktivne učinkovine, strojno

pranje opreme, vsebnik

UDK: 577.182.22:542.058(043.2)


OPTIMIZATION OF THE WASHING MACHINE PROGRAM FOR

EQUIPMENT IN PENICILLIN DEDICATED PRODUCTION PLANT

Abstract

Cleaning of production equipment is highly controlled operation in the production process of

pharmaceutical products.

Strict regulatory rules are valid in particular in the field of cleaning manufacturing equipment in

the penicillin plant where the use of dedicated equipment is required because the penicillin

products belong among products with high security risks.

On the basis of many years experience on the process of washing equipment and the testing

performed in the frame of varying washing machine cycles and the analysis of the risk of

changing washing process machine the optimization of the machine washing equipment in the

penicillin dedicated production plant was established.

The optimized program of the washing machine for the container which is considered to be

one of the specific products available in the production of penicillin and is also the most

frequently in the direct contact with the product, was evaluated in the context of the thesis. On

the basis of the analytical results that determine the level of the active substance residue on

the equipment and on the basis of the microbiological analyses confirming the absence of

micro-organisms on the equipment, we proved that the program of washing machine for

equipment was successfully optimized.

It was found out that with the modified machine washing container program (by varying the

temperature and the time of the individual phases for the machine washing) and by varying the

time of cooling of the equipment we met the required cleaning regulations as they were set

before the change of the program (the presence of amoxicillin trihydrate below 100 µm/swab,

the presence of total micro-organisms under 50/swab).

Optimization of the machine cycle is also important from the viewpoint of reducing costs at the

expense of shorter washing time. In such a way the energy could be saved and the container

you can also be used the faster.

On the basis of analyses performed the change of the washing machine-optimized scrubbing

equipment at the plant for penicillin production was proved. The results present the basis for

the continuation of the of the washing machine program optimization for other dedicated

production equipment.

Key words: optimization, cleaning validation, residue of the active substance, process of

washing equipment, container

UDK: 577.182.22:542.058(043.2)


VSEBINA

1 UVOD IN NAMEN DELA ................................................................................................ 15

1.1 Proizvodnja izdelkov v farmaciji ............................................................................... 15

1.2 Proizvodnja penicilinskih izdelkov in značilnosti penicilinov ....................................... 15

1.3 Alergogenost penicilinskih izdelkov in odpornost bakterij na antibiotike ................... 16

2 TEORETIČNI DEL .......................................................................................................... 17

2.1 Čiščenje proizvodne opreme v farmacevtskem obratu ............................................. 17

2.1.1 Postopki čiščenja opreme in metode čiščenja ................................................................. 17

2.1.2 Ocena tveganja – analiza rizika čistilnega postopka ........................................................ 18

2.1.3 Zahteve regulatornih organov pri čiščenju namenske opreme ....................................... 19

2.2 Čiščenje proizvodne opreme v namenskem penicilinskem obratu ............................ 20

3 MATERIALI IN METODE DELA ..................................................................................... 22

3.1 Materiali ................................................................................................................... 22

3.1.1 Izdelki ............................................................................................................................... 22

3.1.2 Kontejner - vsebnik .......................................................................................................... 22

3.1.3 Pomivalni stroj - CWT ....................................................................................................... 23

3.1.4 Delovanje pomivalnega stroja ......................................................................................... 26

3.2 Metode ..................................................................................................................... 29

3.2.1 Strojno pranje kontejnerja v CWT ................................................................................... 29

3.3 Analizne metode ...................................................................................................... 30

3.4 Mesta vzorčenja za kemijsko, mikrobiološko in organoleptično metodo ................... 32

4 REZULTATI .................................................................................................................... 34

4.1 Vzorčenje stičnih površin kontejnerja: ....................................................................... 34

4.2 Kriterij kemijske, mikrobiološke in vizualne metode .................................................... 35


4.3 Plan in izvedba optimizacije strojnega pranja kontejnerja ............................................ 36

4.4 Ekonomska analiza .................................................................................................. 47

5 RAZPRAVA .................................................................................................................... 49

5.1 Sprememba programa strojnega pranja kontejnerja ................................................. 50

5.2 Ocena prihranka porabe energije zaradi krajšega časa pranja pri nižji temperaturi .. 52

6 SKLEP ............................................................................................................................ 53

7 LITERATURA ................................................................................................................. 54

8 PRILOGE ........................................................................................................................ 56

8.1 Priloga 1, primer: Analitski izvid – mikrobiološka določitev ....................................... 56

8.2 Priloga 2, primer: Analitski izvid – kemijska določitev ............................................... 57

8.3 Priloga 3, primer: Izpis programa pranja – predhodni program ................................. 58

8.4 Priloga 4, primer: Izpis programa pranja – optimiziran program ................................... 59

9 ŽIVLJENJEPIS ............................................................................................................... 60


SEZNAM SLIK

Slika 2-1: Amoksicilin: 6-[2-amino-2-(p-hidroksifenil)acetamido]3,3-dimetil-7-okso-4-tia-1-aza-

biciklo-[3.2.0]heptan-2-karboksilna kislina ........................................................................................ 20

Slika 2-2: Klavulanska kislina: (2R,5R)-3-[(Z)-2-hidroksietiliden]-7-okso-4-oksa-1-

azabiciklo[3.2.0]heptan-2-karboksilna kislina ................................................................................... 21

Slika 3-1: Kontejner - vsebnik ............................................................................................................. 23

Slika 3-2: Transport kontejnerja .......................................................................................................... 24

Slika 3-3: Notranje šobe ....................................................................................................................... 25

Slika 3-4: Zunanje šobe ....................................................................................................................... 25

Slika 3-5: Namestitev kontejnerja v CWT. ......................................................................................... 27

Slika 3-6: Upravljanje s pomivalnim strojem ..................................................................................... 28

Slika 3-7: Izpustna loputa..................................................................................................................... 29

Slika 3-8: Zgornji pokrov na kontejnerju ............................................................................................ 29

Slika 3-9: Fishbone diagram - optmizacija strojnega pranja .......................................................... 30

Slika 3-10: Vsebnik - kontejner ........................................................................................................... 32

Slika 3-11: Notranjost kontejnerja....................................................................................................... 33

Slika 3-12: Mesta vzorčenja ................................................................................................................ 33

Slika 4-1: Bris za kemijsko metodo .................................................................................................... 34

Slika 4-2: Bris za mikrobiološko metodo ........................................................................................... 35

Slika 4-3: Spreminjanje temperature v posameznih fazah pranja ................................................. 38

Slika 4-4: Spreminjanje časa v posameznih fazah pranja .............................................................. 39


SEZNAM TABEL

Tabela 4-1: Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja I.testiranje ............................................... 36

Tabela 4-2: Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja II.testiranje .............................................. 37

Tabela 4-3: Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja III.testiranje ............................................. 37

Tabela 4-4: Optimiran program pranja za oralno suspenzijo ......................................................... 37

Tabela 4-5: Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja po posameznih fazah ........................... 38

Tabela 4-6: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (obstoječi program pranja

T/90 °C) .................................................................................................................................................. 40

Tabela 4-7: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C) –

preliminarno testiranje I.. ...................................................................................................................... 40

Tabela 4-8: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C) –

preliminarno testiranje II....................................................................................................................... 41

Tabela 4-9: Rezultati kemijskega mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C), krajši

čas pranja in sušenja (I. ponovitev) .................................................................................................... 41


čas pranja in sušenja (II. ponovitev) ................................................................................................... 42


čas pranja in sušenja (III. ponovitev) ................................................................................................. 42


čas pranja in sušenja (IV. ponovitev) ................................................................................................. 43

Tabela 4-13: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/30°C),

krajši čas pranja in sušenja ................................................................................................................. 43


krajši čas pranja in sušenja za peroralno suspenzijo ...................................................................... 44


krajši čas pranja in sušenja, prvič ....................................................................................................... 45


krajši čas pranja in sušenja, drugič .................................................................................................... 45



krajši čas pranja in sušenja, tretjič ...................................................................................................... 46

Tabela 4-18: Količinski izračun porabe medijev glede na čas strojnega pranja vsebnika ......... 47

Tabela 4-19: Količinski izračun porabe medijev glede na posamezne faze strojnega pranja

vsebnika.................................................................................................................................................. 47

Tabela 4-20: Čas obratovanja pomivalnega stroja v enem dnevu ................................................ 48

Tabela 4-21: Poraba in prihranek energije na letnem nivoju .......................................................... 48

Tabela 4-22: Prikaz porabe in prihranek električne energije v € glede na ceno industrijske

kWh na letnem nivoju ........................................................................................................................... 48


UPORABLJENI SIMBOLI

V prostornina -volumen L

A površina m²

p tlak bar

T temperatura ºC

tmax maksimalni čas min

h ura

t čas sek, min


UPORABLJENE KRATICE

CGMP Curent Good Manufacturing Practice - Dobra proizvodna praksa

DPP Dobra proizvodna praksa

EMEA Evropska agencija za zdravila (European Medicines Agency)

FDA Agencija za hrano in zdravila (Food and Drug Administration)

WHO Svetovna zdravstvena organizacija (World Health Organization)

CWT Pomivalni stroj – Der Container das Waschen und Trocknen

PPI Proizvodnja penicilinskih izdelkov

SP Splošni postopek

Št. Številka

KKL Kalijev klavulanat

o.s. oralna suspenzija

max maksimum

min minimum

tbl tableta

pmd pod mejo zaznavnosti

notr.obri. notranje obrizgavanje

zun.obri. zunanje obrizgavanje

demi demineralizirano

notr. notranje

zun. zunanje

ppm parts per million


1 UVOD IN NAMEN DELA

1.1 Proizvodnja izdelkov v farmaciji

Zdravila so izdelki posebnega pomena, zato želi družba zagotoviti varna, kakovostna in učinkovita zdravila. Farmacevtska industrija sodi zaradi tega med najbolj regulirane industrijske panoge. Regulatorni organi so farmacevtski industriji v okviru registracij zdravil postavili stroga pravila v razvoju, proizvodnji in kontroli zdravil. Ta pravila za farmacevtsko industrijo so sicer upravičena zaradi posebnega statusa, ki ga imajo zdravila, vendar pa lahko imajo tudi neželene učinke, predvsem na področju optimizacij, s katerimi lahko znižamo stroške in povečamo produktivnost. Ta pravila so se v zadnjih letih nekoliko omilila v smislu, da z optimizacijami izboljšamo delovni proces, kakovost zdravila pa ostaja nespremenjena [1].

Farmacevtska industrija se mora vedno odzvati na regulatorne in tržne razmere, ki jih pogojujejo spremembe na podlagi regulatornih oblasti: (FDA, EMEA, WHO,…). Regulatorna pravila se morajo upoštevati pri uvajanju novih tehnologij osnovanih na obvladovanju tveganj na eni strani, na drugi strani pa so prisotni konkurenčni pritiski v generični industriji, ki zahtevajo strogo obvladovanje stroškov.

1.2 Proizvodnja penicilinskih izdelkov in značilnosti penicilinov

Za izdelavo penicilinskih izdelkov je potrebna namenska oprema. Razlogi za izbor namenske opreme pa so odvisni od lastnosti učinkovine. Namenska oprema se uporablja predvsem za izdelke, ki so slabo topni in se težko čistijo, ter za izdelke z visokim varnostnim tveganjem, kot so penicilinski izdelki. V proizvodnji farmacevtskih izdelkov s penicilinskimi antibiotiki obstaja večja nevarnost za paciente zaradi navzkrižne kontaminacije z ostalimi farmacevtskimi izdelki, ki niso penicilinske narave. Penicilinski izdelki namreč spadajo v skupino izdelkov z visokim varnostnim tveganjem zaradi svoje alergogenosti.

Penicilini spadajo v skupino -laktamskih antibiotikov in so šibke organske kisline. Pri zdravljenju se uporabljajo v obliki alkalijskih soli. Delujejo na sestavino mikroorganizma, ki je sesalci nimamo in blokirajo sintezo celične stene. Penicilini delujejo baktericidno na bakterije, ki so v fazi razmnoževanja, medtem ko na bakterije v stanju mirovanja nimajo vpliva [6].


1.3 Alergogenost penicilinskih izdelkov in odpornost bakterij na

antibiotike

Penicilini najpogosteje povzročajo alergične reakcije. Dokazano je, da kar 50% alergij povzročajo ravno penicilinska zdravila. Alergije nastopijo v 0,7 do 4% zdravljenj, možne so tudi komplikacije v obliki anafilaktičnega šoka. Le te so na srečo redkejše, in sicer od 0,004% do 0,04%. Ocenjujejo, da na svetu letno umre okoli 300 bolnikov zaradi alergijskih reakcij.

Alergijsko delovanje penicilinov pripisujejo penicilojski kislini, ki nastane ob odprtju -laktamskega obroča. Ta reagira s proteini in tako spodbudi imunski sistem za razvoj alergične reakcije [6, 21, 26].

Odpornost bakterij na β-laktamske antibiotike temelji na inaktivaciji -laktamaz, ki izničijo učinek antibiotikov. Odpornost bakterij zaradi beta laktamaz je pridobljena, pojavi se samo pri nekaterih sevih znotraj vrste zaradi mutacije ali prenosa nove genetske informacije za sintezo encimov. Potencialni vzroki za pridobljeno odpornost bakterij so pretirana poraba antibiotikov in nepravilni odmerki [6].


2 TEORETIČNI DEL

2.1 Čiščenje proizvodne opreme v farmacevtskem obratu

Agencija za hrano in zdravila (FDA) je leta 1978 prvič objavila načela dobre proizvodne

prakse. Pred tem se je čiščenje proizvodne opreme obravnavalo kot delovna operacija, ki se

je izvajala konec dneva, zanjo pa so bili zadolženi delavci z najmanj delovnimi izkušnjami.

Postopki čiščenja niso bili nadzorovani, pogosto slabo predpisani in delavcem tudi

nerazumljivi. Postopek čiščenja je bil običajno opisan dokaj preprosto, npr: »operi s čistilom«.

V primeru, da oprema ni bila čista, se je pred ponovno uporabo ponovno očistila. Čiščenje ni

bilo nadzorovani proces. Zaradi tega je pogosto prihajalo do navzkrižne kontaminacije

izdelkov, ki so se izdelovali na večnamenski proizvodni opremi. Regulatorne oblasti so zaradi

tega pričele izdajati priporočila za čiščenje proizvodne opreme in za validacijo predpisanih

čistilnih postopkov. Čiščenje proizvodne opreme je tako postalo regulirano in nadzorovano.

Čiščenje opreme še vedno ostaja del razvoja farmacevtskega postopka, s tem pa se vključuje

tudi v sistem zagotavljanja kakovosti, varnosti in učinkovitosti farmacevtskih izdelkov.

Čiščenje je proces odstranjevanja vizualnih nečistoč ter kemijskih in mikrobioloških

onesnaževalcev (kontaminantov) s površine proizvodne opreme. S tem tudi onemogočimo

možnost kontaminacije naslednjega izdelka pri nadaljnji uporabi opreme.

Dobra proizvodna praksa zahteva, da mora biti oprema očiščena tako, da je zagotovljena

kakovost, varnost in učinkovitost naslednje serije, ki se uporablja v isti opremi [8, 9, 19, 22].

2.1.1 Postopki čiščenja opreme in metode čiščenja

Čiščenje opreme lahko izvajamo:

- ročno,

- pol - avtomatizirano,

- avtomatizirano - strojno čiščenje.

Glede na kontaminiranost uporabljene opreme lahko izberemo različne metode čiščenja, in sicer mehansko čiščenje, kemijsko čiščenje ali termično čiščenje.

Čiščenje opreme se izvaja po predpisanem čistilnem postopku, kjer je podrobno opisan postopek čiščenja. Izvajalci, ki izvajajo čiščenje, morajo biti pred tem ustrezno izobraženi.


2.1.2 Ocena tveganja – analiza rizika čistilnega postopka

Pri določitvi obsega čiščenja moramo izvesti oceno tveganja čistilnega postopka (ang. risk assessment). Kriteriji, ki jih moramo upoštevati, so naslednji [14]:

topnost oziroma netopnost učinkovin ter pomožnih snovi,

odmerek učinkovine oziroma njegova toksičnost,

stična ali nestična površina,

enonamenska ali večnamenska oprema,

kritična ali nekritična površina,

adsorpcija na površini opreme,

sterilna ali nesterilna farmacevtska oblika,

enoserijska ali večserijska proizvodnja,

kampanjska proizvodnja,

oprema kot samostojna enota ali kompleksna linija,

primarna ali sekundarna vloga opreme,

trda, tekoča, poltrdna farmacevtska oblika,

nizko ali visoko tveganje izdelka,

seriji izdelka z manjšim odmerkom sledi serija enakega izdelka z večjim odmerkom in obratno,

velikost serij in menjava izdelkov,

čas in pogoji stanja opreme, ki ni v uporabi,

intervali čiščenja,

uporaba ali neuporaba detergenta,

mikrobiološka kontaminacija,

uporaba ali neuporaba dezinfekcije,

varnostno tveganje za pacienta.

Čistilni postopek mora biti vedno natančno opredeljen in izvajan tako, da se preprečijo vsa tveganja, ki bi lahko vplivala na proizvodni proces ter na končnega uporabnika.

Glavni temelj DPP v farmacevtski proizvodnji je uporaba čiste opreme. FDA v svojih navodilih glede čiščenja opreme za farmacevtsko industrijo navaja, da mora biti oprema čista in redno vzdrževana.

Na osnovi tega se je začela uvajati validacija čiščenja. Validacija čiščenja je dokumentiran proces, ki zagotavlja, da je izbrani in potrjeni čistilni postopek ustrezen in zagotavlja opremo čisto ter primerno za uporabo v proizvodnji. Z validiranim procesom čiščenja tudi preprečimo kemijsko navzkrižno kontaminacijo ter zagotovimo predpisano stopnjo mikrobiološke čistosti opreme [22].


2.1.3 Zahteve regulatornih organov pri čiščenju namenske opreme

Za alergene farmacevtske izdelke, kamor sodijo tudi penicilini, mora biti čiščenje opreme in vzorčenje po čiščenju izvedeno zelo natančno. Za analizo določanja zaostankov moramo izbrati najbolj občutljivo analitsko metodo, da preprečimo kontaminacijo ostalih farmacevtskih izdelkov, če seveda uporabljamo enako opremo za več izdelkov. Veliko lažje je, če se za določene farmacevtske proizvode uporablja samo namenska oprema. Čiščenje namenske opreme mora biti prav tako natančno in učinkovito, kot se zahteva za večnamensko proizvodnjo, obseg validacije čiščenja in kriteriji sprejemljivih zaostankov pa so za namensko opremo manj strogi kot za večnamensko, saj se izdelujejo izdelki z enako učinkovino. Tako za potrditev čistosti namenske opreme zadostuje kriterij vizualno čisto [14, 19]. Do leta 1992 se je v splošnem uporabljalo zelo veliko pristopov določanja neizogibnih količin zaostankov. Glede na nadaljnje študije pa se od leta 1993 [5, 14, 22] za določanje neizogibnih količin zaostankov uporabljajo predvsem naslednji kriteriji:

0,1 % dnevnega terapevtskega odmerka v naslednjem izdelku,

ne več kot 10 ppm v naslednjem izdelku,

ni vidnih zaostankov, pri čemer se upošteva kriterij 100 μg/bris [5]. Kriterij »vizualno čisto« zadostuje tudi za potrditev čistosti v proizvodnji aktivne učinkovine, ker je oprema namenska. V primeru visoke toksičnosti aktivne učinkovine je sprejemljiv kriterij »ne več kot 10 ppm« v naslednjem izdelku [15].

Kriterij vizualno čisto pomeni, da na proizvodni opremi ni vidnih zaostankov predhodnega

izdelka. Študije so pokazale, da je mogoče zaostanke izdelka na opremi opaziti v

koncentracijah od 1,0 – 4,0 µg/cm². Za veliko sestavin farmacevtskih izdelkov, ki jih

kategorizirajo kot netoksične, je to primeren kriterij čistosti opreme in lahko strategijo

vizualnega kriterija uporabimo tudi pri določanju mej zaostankov na namenski opremi [5, 22].

a) Ameriška zakonodaja: FDA

V smernicah Agencije za hrano in zdravila FDA glede čiščenja se navaja, da pri čiščenju med

serijami istega izdelka zadostuje kriterij vizualno čista oprema.

Smernice navajajo, da morajo biti kriteriji za določevanje količine ostankov predhodnega

izdelka osnovani na poznavanju vstopajočih materialov dokazljivi in znanstveno podprti,

penicilinska proizvodnja pa naj bi bila fizično ločena od proizvodnje nepenicilinskih izdelkov

zaradi visokega tveganja za paciente [22].

b) Evropska zakonodaja

Evropska komisija jasno definira pričakovanja glede validacije čiščenja, vendar pa glede validacije čiščenja med serijami istega izdelka ne omenja posebnih zahtev, zahteva pa uporabo ocene rizika za validacijo čiščenja ter validacijo čiščenja površin opreme, ki pridejo v stik z izdelkom [4].


c) Interne zahteve

Med interne zahteve sodi uporaba ocene rizika za določitev obsega validacije čiščenja. Pri validaciji namenske opreme se lahko validacija čiščenja reducira na odsotnost detergentov in mikrobiološko kontaminacijo. Oprema mora zadostiti kriteriju »vizualno čisto«. Na osnovi analize rizika je potrebno določiti intervale čiščenja, da se prepreči nabiranje zaostanka izdelka ali njegovih razpadnih produktov na opremi [14].

Evropska in ameriška zakonodaja – (EMEA in FDA) v svojih regulatornih zahtevah glede čiščenja proizvodne opreme v farmacevtski industriji priporočata, da se uporablja ocena rizika glede na čistilni postopek, ki je predpisan za posamezno strojno opremo [25].

2.2 Čiščenje proizvodne opreme v namenskem penicilinskem obratu

V namenskem penicilinskem obratu, ki ga obravnavamo, se izdelujejo izdelki, ki vsebujejo dve aktivni učinkovini:

- penicilinski antibiotik amoksicilin, - inhibitor beta laktamaz, to je klavulanska kislina v obliki kalijevega klavulanata - KKL.

AMOKSICILIN

Je širokospektralni penicilinski antibiotik in deluje baktericidno. Veže se na bakterijske beljakovine, ki vežejo penicilin in tako zavira nastajanje sten bakterijskih celic. Amoksicilin razgrajuje beta laktamaza - penicilaza, zato mu dodajajo klavulansko kislino, ki ga ščiti pred razgradnjo [3].

Slika 2-1: Amoksicilin: 6-[2-amino-2-(p-hidroksifenil) acetamido] 3,3-dimetil-7-okso-4-tia-1-aza-

biciklo-[3.2.0] heptan-2-karboksilna kislina

KLAVULANSKA KISLINA

Klavulanska kislina je ireverzibilni inhibitor beta laktamaz, encimov, ki jih proizvajajo bakterije. Kalijev klavulanat učinkuje šibko protibakterijsko in ne vpliva na mehanizem delovanja amoksicilina [3].


Slika 2-2: Klavulanska kislina: (2R,5R)-3-[(Z)-2-hidroksietiliden]-7-okso-4-oksa-1-azabiciklo[3.2.0]

heptan-2-karboksilna kislina

Za čiščenje opreme – v našem primeru strojno pranje vsebnika (kontejnerja) v namenski proizvodnji penicilinskih izdelkov velja naslednje [20]:

gre za namensko opremo,

za čiščenje stičnih površin se uporablja samo voda brez detergenta,

tehnologija izdelave je za izdelke v osnovi enaka, gre za suho tehnologijo priprave izdelkov, ki poteka pod kontroliranimi pogoji (temperatura okolja do 25ºC in relativna vlaga do 30%),

oprema, ki se čisti, je iz nerjavečega materiala,

površine so gladke in enostavne za čiščenje.

Za določitev neizogibnih količin zaostankov po čiščenju opreme so upoštevani naslednji kriteriji [5]:

kriterij 0,1 % dnevnega terapevtskega odmerka v naslednjem izdelku,

kriterij 10 ppm,

kriterij 100 µg/25 cm².

Sprejemljivo količino zaostankov po čiščenju opreme po predpisanem postopku čiščenja predstavlja najmanjša količina ostanka, ki je dobljena z enim od navedenih zgornjih kriterijev.

Iz navedenih stališč je namen diplomske naloge:

Izvesti optimizacijo - spremembo procesa strojnega pranja opreme – na kontejnerju kot

specifični opremi v produkciji penicilinskih izdelkov, ki je najpogosteje v neposrednem

stiku z izdelkom.

Potrditi in validirati optimiziran - spremenjen program strojnega pranja z ustreznimi

rezultati po kemijski in mikrobiološki metodi določevanja najmanjše možne količine

zaostanka amoksicilina in odsotnosti mikroorganizmov na izdelku z najvišjo možno

količino aktivne učinkovine (amoksicilin trihidratom), in sicer za granulat za 1000 mg

tablete in za oralno suspenzijo 600/42,9 mg.

Oceniti prihranek časa pranja in energije zaradi spremenjenega programa strojnega

pranja opreme.


3 MATERIALI IN METODE DELA

3.1 Materiali

3.1.1 Izdelki

granulat za tablete 1000 mg:

- amoksicilin trihidrat - kalijev klavulanat - pomožne snovi (avicel, aerosil, poliplasdon, acdisol, magnezijev stearat)

zmes za peroralno suspenzijo 600/42,9 mg:

- amoksicilin trihidrat - kalijev klavulanat - pomožne snovi (avicel, aerosil, siloid, manitol, citronska kislina, natrijev citrat, gumi ksantan, natrijev saharinat, arome)

3.1.2 Kontejner - vsebnik

Vsebnik – kontejner (slika 3 - 1), je izdelan iz nerjavečega jekla razreda AISI 316 in je v

proizvodnji penicilinskih izdelkov ena izmed najbolj specifičnih oprem, ki je največkrat v

neposrednem stiku z izdelkom. S tega stališča je tudi največkrat uporabljena oprema v

obratovalnem času, saj se tudi največkrat čisti oziroma strojno opere v pomivalnem stroju.


Slika 3-1: Kontejner (vsebnik)

3.1.3 Pomivalni stroj - CWT

Pomivalni stroj - CWT je namenjen za pomivanje in sušenje kontejnerjev in ostale večje nerjaveče opreme [13]. Izbira programa pranja je odvisna od vrste opreme in stopnje umazanosti. Rezervoarji in celotna komora so toplotno izolirani, stroj je izdelan iz nerjavečih materialov. Pomivalni stroj omogoča pranje v naslednjih fazah:

- predpomivanje, - pomivanje, - izpiranje s pitno vodo, - izpiranje z demineralizirano vodo, - izpihovanje in - sušenje.

Osnovni shematični prikaz transporta kontejnerja v pomivalni stroj in pranje sta prikazana na sliki 3 - 2.


Shema transporta kontejnerja pri strojnem pranju:

Slika 3-2: Transport kontejnerja

Predpomivanje Za predpomivanje se uporablja demineralizirana voda, ki je bila uporabljena za zadnje izpiranje z demineralizirano vodo in sveža pitna voda, s katero se je dopolnil rezervoar predpomivanja. V rezervoarju je vgrajen parni grelec tako, da se lahko izbira med hladnim in toplim predpomivanjem. Pri kontejnerjih se uporablja notranje vbrizgavanje. Pnevmatski cilinder potisne vrtljivo šobo (360 ºC), (slika 3 - 3), v notranjosti kontejnerja. Količina vode v rezervoarju je 400 L, temperatura vode pa je nastavljiva do maksimalno 90 ºC.

POMIVALNI

STROJ

UMAZAN

KONTEJNER

POMIVALNI STROJ ČISTI KONTEJNER


Slika 3-3: Notranje šobe

Pomivanje Za pomivanje se uporablja ogreta voda v pomivalnem rezervoarju. Voda se ogreva s parnim grelcem, temperatura je nastavljiva do maksimalno 90 ºC. Zunanje vbrizgavanje se izvaja najprej s šobami nameščenimi na šobnem sistemu (slika 3 - 4). Notranje vbrizgavanje pa se izvaja z vrtljivo šobo (slika 3 - 3), podobno kot pri predpomivanju.

Slika 3-4: Zunanje šobe


Izpiranje Faza izpiranja se izvaja enako kot faza predpomivanja, le da se tu uporabi čista pitna voda.

Izpiranje z demineralizirano vodo Za izpiranje se uporablja demineralizirana voda iz internega omrežja. Demineralizirana voda se ogreje na želeno temperaturo pri prehodu skozi ploščni grelnik. Najprej se izvaja zunanje vbrizgavanje, zatem pa še notranje, temperatura vode je nastavljiva do maksimalno 90 ºC.

Izpihovanje Na sobnem sistemu v komori stroja je tudi razvod komprimiranega zraka. Na tem razvodu so šobe, s katerimi se odpihne zaostala voda na vdolbinah in mrtvih kotih kontejnerja. Izpihovanje se izvaja posamično za vsako stran, šobe se gibljejo skupaj s šobnim sistemom. Čas izpihovanja je nastavljiv (od 20 do 999 sekund).

Sušenje Sušenje se izvaja z vpihovanjem ogretega zraka v notranjost kontejnerja. Ko se prične sušenje, ventilator sesa zrak iz strojnice skozi filter in ga potiska skozi parni grelec, nato pa pnevmatsko krmiljene lopute usmerja zrak v notranjost kontejnerja.

3.1.4 Delovanje pomivalnega stroja

a) Meritev prevodnosti uporabljene demineralizirane vode Na odtočnem cevovodu je v obvodu (»by passu«) vgrajeno tipalo prevodnosti uporabljene demineralizirane vode. Merjenje prevodnosti demineralizirane vode se izvaja med izpiranjem. Tipalo za merjenje prevodnosti je povezano z merilnikom prevodnosti, ki se nahaja v glavni elektro omari. Na ekranu merilnika se izpisuje vrednost prevodnosti vode, ki trenutno obliva tipalo. Limitna vrednost prevodnosti demineralizirane vode se nastavlja glede tehnološke zahteve uporabnika stroja, v našem primeru maksimalno 5 µS/cm [17]. Izpiranje poteka kontinuirano vse dotlej, da se doseže nastavljena prevodnost vode. Če pa se po določenem času ne doseže zahtevane prevodnosti, se alarmira napaka.

b) Pogon šobnega sistema Pogon šobnega sistema je izveden s polžnim gonilom in verižnim prenosom. Pogon je varovan proti preobremenitvi z mehansko sklopko. Po vsakokratni uporabi vrtljivih šob za notranje pomivanje in izpiranje se izvede izpiranje obeh šob z demineralizirano vodo.


Instalacija za demineralizirano vodo se izpiha s čistim komprimiranim zrakom po vsakem zaključku pomivanja. Prav tako se lahko izprazni eden ali oba rezervoarja vode. Centrifugalni ventilator odsesa zrak iz strojnice med pripravo na pomivanje, iz komore pa, ko se prične vbrizgavanje. V času sušenja se odsesava zrak iz komore neprekinjeno, enako tudi pri odpiranju vrat.

c) Transport kontejnerja v komori Kontejner se postavi na dve vzporedni transportni progi s prosto vrtečimi valjčki. Pogon je zunaj komore (slika 3 - 6) na glavni gredi, za sklopko pa je nameščena merilna veriga z dvema magnetoma in senzorjem, kar omogoča, da se kontejner vedno pravilno postavi (pozicionira). Veriga s prijemali potisne kontejner do sredine komore. Po končanem programu se izhodna vrata odprejo, veriga s prijemali pa potisne kontejner na izhodno progo (slika 3 - 5).

a) Kapaciteta pomivalnega stroja

Kapaciteta pomivalnega stroja je odvisna od izbire programa in od opreme, ki se pere v pomivalnem stroju. Stroj je opremljen s štirimi nosilnimi okvirji, ki poleg kontejnerjev omogočajo tudi pranje druge opreme, kot so npr. palete, sodi različnih velikosti – 200 L, 100 L, 50 L.

Slika 3-5: Namestitev kontejnerja v CWT.


Slika 3-6: Upravljanje s pomivalnim strojem


3.2 Metode

3.2.1 Strojno pranje kontejnerja v CWT

Priprava vsebnika za pranje [12]

- pred pranjem kontejnerja v stroju CWT se odstrani izpustna loputa (slika 3 - 7) in odpre zgornji pokrov na kontejnerju (slika 3 - 8);

- kontejner se z viličarjem postavi na progo pralnega stroja. Vodila na progi zagotavljajo zdrs kontejnerja pri spuščanju v pravilno lego. Kontejner mora stati na progi v območju označb na progi;

- izbran program omogoča pričetek pranja;

- v času strojnega pranja kontejnerja poteka ročno čiščenje izpustne lopute (slika 3 - 7).

Slika 3-7: Izpustna loputa

Slika 3-8: Zgornji pokrov na kontejnerju


3.3 Analizne metode

a) Analiza rizika

Na osnovi znanih dejstev, ki so prikazana v diagramu vzrokov in posledic (»fishbone« diagramu), (slika 3 - 9), [27], smo ocenili možnost optimizacije strojnega pranja. Glede na opremo (gladka površina), material (nerjaveči), proces (namenska proizvodnja, večfazno pranje pri visokih tlakih) in učinkovino ter njeno topnost v vodi (amoksicilin je v vodi topen, vendar težje od kalijevega klavulanata, ki je v vodi lahko topen in razpade) [9, 10], sprememba programa ni kritična. Na osnovi tega lahko optimiziramo strojno pranje opreme - kontejnerja, kot najbolj pogosto uporabljeno opremo v produkciji penicilinskih izdelkov.

Oprema Proces

Pranje pri visokih tlakih s fazami:

Gladka površina: Penicilinska proizvodnja: - predpomivanje, - ni mrtvih kotov - namenska proizvodnja - pomivanje, - ustrezen izgled - dvojno izpiranje

Nerjaveči material: Topnost v vodi: Ni zaostanka zmesi:

- enostavno čiščenje - amoksicilin topen, - mehansko - KKL lahko topen odstranjevanje ostankov in razpade s spiranjem

Material Učinkovina

Slika 3-9: »Fishbone« diagram – optimizacija strojnega pranja

Optimizacija

strojnega pranja


b) Kemijska metoda

V sklopu kemijske metode smo se odločili za določitev minimalnega zaostanka aktivne

učinkovine na opremi, in sicer amoksicilin trihidrata, ki se v vodi raztaplja, na opremi pa ostanejo

njegove sledi.

Določitev sledov amoksicilina se je izvajala v analitskih laboratorijih Leka po validirani analitski

metodi [11].

Sledi amoksicilina v brisih smo določevali s tankoplastno kromatografijo (TLC), ki se uporablja

kot limitni test. Kot topilo za jemanje brisov smo uporabili demineralizirano vodo. Pri podajanju

rezultatov se upošteva umeritvena krivulja. Če je ocenjena koncentracija vzorca manjša od

0,1 μg/bris, se poda rezultat opisno: pod mejo zaznavnosti (LOD). Če je ocenjena koncentracija

vzorca med 0,1 μg in 0,7 μg se rezultat poda kot realna vrednost amoksicilina v μg z

upoštevanjem faktorja izkoristka, ki je 1,3.

Amoksicilin je po videzu bel kristalitičen prašek, ki je topen v vodi.

Topnost amoksicilina v vodi pri 25 ºC je 4,0 mg/mL [23].

Za določitev minimalnega zaostanka kalijevega klavulanata se nismo odločili, saj je v vodi

neobstojen [2].

c) Mikrobiološka metoda

V sklopu mikrobiološke metode smo določevali prisotnosti celokupnega števila mikroorganizmov

in patogenih mikroorganizmov na opremi. Mikrobiološka določitev se je izvajala v analitskih

laboratorijih, ki so potrjeni iz strani Leka kot ustrezni za izvajanje analiz.

d) Organoleptični pregled opreme

Organoleptični pregled oziroma vizualno kontrolo čistosti notranjosti kontejnerja smo izvajali po

vsakem pranju v sklopu testiranja in vzorčenja površin na kontejnerju.


3.4 Mesta vzorčenja za kemijsko, mikrobiološko in organoleptično metodo

1. notranja površina zgornjega pokrova

2. notranja površina kontejnerja - levo

3. notranja stran stropa kontejnerja

4. notranja površina kontejnerja - desno

5. spodnja odprtina kontejnerja - levo

6. spodnja odprtina kontejnerja – desno

Mesta vzorčenja na kontejnerju (slika 3 - 10) kot specifični opremi v proizvodnji penicilinskih izdelkov prikazujeta sliki 3 - 11 in 3 - 12.

Slika 3-10: Vsebnik - kontejner


Slika 3-11: Notranjost kontejnerja

Slika 3-12: Mesta vzorčenja

Notranja površina levo = 2 Notranja površina desno = 4

Spodnja odprtina levo = 5 Spodnja odprtina desno = 6

Notranja stran stropa = 3

Notranja površina

zgornjega pokrova =1

Notranjost kontejnerja


4 REZULTATI

Rezultati procesa strojnega pranja kontejnerja po kemijski, mikrobiološki in organoleptični -

vizualni metodi so bili ovrednoteni po uporabi kontejnerja z izdelkom z najvišjo možno

vsebnostjo aktivne učinkovine (amoksicilin trihidrat):

- v granulatu za 1000 mg tablete,

- peroralni suspenziji 600/42,9 mg.

4.1 Vzorčenje stičnih površin kontejnerja:

- po strojnem pranju kontejnerja smo za dokazovanje ustreznosti pranja stična mesta vzorčili z

brisi:

za kemijsko metodo:

- bris smo omočili z demineralizirano vodo in prebrisali površino v velikosti 25 cm² na določenih

odvzemnih mestih (slika 4 - 1).

Slika 4-1: Bris za kemijsko metodo

za mikrobiološko metodo :

- bris smo omočili s fiziološko raztopino in prebrisali površino velikosti 25 cm² na določenih

odvzemnih mestih (slika 4 - 2).


Slika 4-2: Bris za mikrobiološko metodo

za organoleptično metodo oziroma vizualni kriterij čistosti:

- vizualno kontrolo čistosti notranjosti kontejnerja smo izvajali vizualno (oprema je morala biti

povsem čista).

4.2 Kriterij kemijske, mikrobiološke in vizualne metode

Pri analizah brisov smo upoštevali naslednje kriterije:

Kemijska metoda:

a) Zaostanek aktivne učinkovine - Amoksicilin trihidrat - pod 100 g/bris.

Mikrobiološka metoda:

a) Celokupno število mikroorganizmov - do 50/bris.

b) Patogeni mikroorganizmi – odsotni.

Organoleptična metoda - vizualni kriterij čistosti:

a) Čistost kontejnerja potrjena vizualno.


4.3 Plan in izvedba optimizacije strojnega pranja kontejnerja

Optimizacija strojnega pranja kontejnerja je obsegala več testiranj, skozi katere smo na podlagi kemijske, mikrobiološke in organoleptične metode določili optimalno pranje. Osnova za optimizacijo strojnega pranja je bila najprej analiza rizika, ki smo jo izdelali na podlagi »fishbone« diagrama (slika 3 - 9) in je pokazala, da glede na opremo, material, proces in učinkovino, sprememba programa ni kritična. Na osnovi tega smo se odločili, da optimiziramo strojno pranje kontejnerja, kot najbolj pogosto uporabljeno opremo v produkciji penicilinskih izdelkov. Program strojnega pranja opreme je sestavljen iz več faz:

- predpomivanje (zunanje in notranje obrizgavanje), - pomivanje (zunanje in notranje obrizgavanje), - izpiranje s pitno vodo (zunanje in notranje obrizgavanje), - izpiranje z demineralizirano vodo (zunanje in notranje obrizgavanje), - sušenje (zunanje in notranje sušenje).

Po končanem strojnem pranju kontejnerja sledi faza ohlajanja, zato smo dodatno ovrednotili tudi fazo ohlajanja, ki je bila pred optimizacijo predpisana do 60 minut. S spremembo temperature v posameznih fazah pranja lahko skrajšamo čas ohlajanja do 10 minut, kar doprinese kar 50 minutni prihranek časa. Potrjevanje optimiziranega programa pranja je potekalo po pranju kontejnerja, ki je bil onesnažen z dvema različnima izdelkoma:

a) granulat za tablete 1000 mg, b) zmes za peroralno suspenzijo 600/42,9 mg.

a) Vsebnik - kontejner po pranju z najvišjo možno količino učinkovine: granulat za tablete (1000 mg):

I. testiranje – znižanje temperature v fazah pranja z vidika, da topnost aktivne učinkovine ni odvisna od T. Sistematični pregled testiranja je podan v tabeli 4 - 1.

Tabela 4-1: Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja – I. testiranje

PREDPOMIVANJE

POMIVANJE

IZPIRANJE Z DEMINERALIZIRANO VODO

obstoječe 85 ºC 90 ºC 80 ºC

optimizacija 60 ºC 60 ºC 60 ºC


II. testiranje – krajši čas pranja in sušenja pri čemer smo upoštevali, da je T v fazah pranja ostala – 60 ºC, saj se je pokazala kot ustrezna v prvem testiranju, krajšanje časa pranja in sušenja pa smo spremenili iz vidika dodatne optimizacije pranja in sušenja ob nespremenjenih pogojih T sušenja. Sistematični pregled testiranja je podan v tabeli 4 - 2.

Tabela 4-2: Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja – II. testiranje

čas predpomivanja

/s/

čas pomivanja

/s/

čas izpiranja s pitno vodo

/s/

čas izpiranja z demineralizirano

vodo /s/

čas sušenja /min/

notr. obri. zun. obri. not. obri. not. obri. zun.obri. zun. notr.

obstoječe 60 120 600 60 120 7 7

optimizacija 30 60 300 30 60 5 5

III. testiranje – dodatno znižanje temperature pranja na 30 ºC, iz vidika določitve robnih pogojev znižanja T, pri katerih bi bilo pranje še učinkovito; čas pranja in sušenja kot tudi pogoji sušenja, so ostali enaki kot pri izvedbi drugega testiranja. Sistematični pregled testiranja je podan v tabeli 4 - 3.

Tabela 4-3: Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja – III. testiranje

predpomivanje

/ºC/

Pomivanje

/ºC/

izpiranje s pitno vodo

/ºC/

izpiranje z demineralizirano vodo

/ºC/

optimizacija 60 60 60 60

robni pogoji 30 30 30 30

b) Vsebnik - kontejner po pranju z najvišjo možno vsebnostjo učinkovine zmes za peroralne suspenzije (600/42,9 mg)

Pranje je bilo izvedeno po optimiziranem programu, ki se je v prvi fazi testiranja pokazalo kot ustrezno. Sistematični pregled testiranja je podan v tabeli 4 - 4. Tabela 4-4: Optimiziran program pranja za oralno suspenzijo

predpomivanje pomivanje izpiranje pitna voda

izpiranje demi voda

sušenje

T

/C/ t /s/

T

/C/ t /s/

T

/C/ t /s/

T

/C/ t /s/

t /min/

t /min/

not.obri. zun.

obri. notr. obri.

notr obri. zun. obri. zun.

not.

optimizacija 60 30 60 60 300 60 30 60 60 5 5


Po vsaki spremembi strojnega pranja je bilo izvedeno vzorčenje stičnih površin kontejnerja. Osnova

potrjevanja čistosti opreme je bila kemijska metoda določevanja najmanjše možne količine

zaostanka amoksicilin trihidrata in mikrobiološka metoda določevanja odsotnosti mikroorganizmov

ter vizualna očiščenost.

Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja po posameznih fazah je prikazano v tabeli 4 - 5.

Tabela 4-5: Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja po posameznih fazah

PREDPOMIVANJE POMIVANJE IZPIRANJE pitna voda

IZPIRANJE demi voda

SUŠENJE

T

/C/ t /s/

T

/C/ t /s/

T

/C/ t /s/

T

/C/ t /s/

t /min/

t /min/

not.obri. zun.

obri. notr. obri.

notr.obri. zun. obri. zun.

not.

Obstoječi

program

85 60 90 120 600 60 60 80 120 7 7

Sprememba

I.

60 60 60 120 600 60 60 60 120 7 7

Sprememba

II.

60 30 60 60 300 60 30 60 60 5 5

Sprememba

III.

30 30 30 60 300 30 30 30 60 5 5

Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja po posameznih fazah je prikazano tudi v grafični obliki.

Slika 4 – 3 prikazuje spreminjanje temperature v posameznih fazah pranja.

Slika 4-3: Spreminjanje temperature v posameznih fazah pranja


Slika 4 – 4 prikazuje spreminjanje časa v posameznih fazah pranja.

Slika 4-4: Spreminjanje časa v posameznih fazah pranja

Z rezultati kemijskega, mikrobiološkega in organoleptičnega testiranja smo ovrednotili optimalno

pranje. Rezultati testiranja, ki so bili izvedeni glede na spremembe strojnega pranja, so podani v

tabelah v nadaljevanju. Optimalen način strojnega pranja smo potrdili s štirimi ponovitvami pranja in

vzorčenja stičnih površin kontejnerja. Kljub temu, da so bili rezultati vzorčenja po pranju kontejnerja

pri T = 30 °C ustrezni, smo se odločili za spremembo programa pranja pri T = 60 °C. Pranje pri

T = 30 °C pa ostaja kot spodnja minimalna meja znižanja temperature, ki bi še lahko bila

sprejemljiva.

Z rezultati analiz v tabelah 4 - 6, 4 - 7, 4 - 8, 4 - 9, 4 - 10, 4 - 11, 4 - 12, 4 - 13 in 4 - 14, kjer so

zajeta posamezna testiranja in ponovitve, smo dokazali, da je oprema vizualno čista in kemijsko ter

mikrobiološko ustrezna za uporabo, optimiziran program pranja pa ustrezen.

Optimiziran program strojnega pranja kontejnerja smo potrdili z validacijo čiščenja, ki smo jo izvajali

po uporabi kontejnerja v vseh fazah tehnološkega procesa v sklopu izdelave ene serije na izdelku

granulata za tablete 1000 mg. Vzorčenje kontejnerja je bilo izvedeno po zaključenem pranju v

pomivalnem stroju trikrat zaporedoma in je poleg vzorčnih mest na kontejnerju vsebovalo tudi

vzorčenje izpustne lopute v točkah 4.,5. in 6. ki se čisti ročno.

Z rezultati analiz v tabelah 4 - 15, 4 - 16 in 4 - 17 smo dodatno potrdili, da je optimiziran program

pranja kontejnerja v pomivalnem stroju ustrezen.

Osnova optimizacije strojnega pranja je bil kriterij kemijske metode, po kateri se določuje zaostanek

amoksicilin trihidrata na opremi in znaša pod 100 μg na bris. Rezultati obstoječega programa

pranja (zaostanek amoksicilin trihidrata) so bili pod mejo zaznavnosti, kar je razvidno tudi v tabeli

4 - 6.


a) Granulat za tablete 1000 mg

Rezultati obstoječega programa pranja

Tabela 4-6: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (obstoječ program pranja T/90°C)

Amok. film.ob.tbl.

1000 mg

kemijsko testiranje mikrobiološko

testiranje

vizualna

očiščenost

PREDPIS: manj kot 100g/bris do 50/bris. oprema vizualno čista

Rezultat Rezultat Rezultat

ŠT.

KONTEJNERJA:

Mesto

vzorčenja

USTREZNOST USTREZNOST USTREZNOST

Brez upoštevanja

faktorja izkoristka

/g/bris/

Z upoštevanjem

faktorja izkoristka

/g/bris/

Celokupno št.

mikroorganizmov/

bris

67010 1. LOD LOD Ø ustreza

2. LOD LOD Ø ustreza





V prvem preliminarnem testiranju, znižanje T v vseh fazah pranja, smo želeli preveriti zaostanek

amoksicilin trihidrata na stičnih površinah kontejnerja. Rezultati so bili ustrezni in pod 100 μg na

bris, kar je prikazano v tabeli 4 - 7. To pa je bilo tudi osnova za nadaljnja testiranja.

Rezultati po spremembi programa pranja I.:

Tabela 4-7: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C - preliminarno

testiranje I.)

Amok. film.ob.tbl.

1000 mg


testiranje

vizualna

očiščenost

PREDPIS: manj kot 100 g/bris do 50/bris. oprema vizualno čista


ŠT.

KONTEJNERJA:

Mesto

vzorčenja


Brez upoštevanja

faktorja izkoristka

/g/bris/

Z upoštevanjem

faktorja izkoristka

/g/bris/

Celokupno št.

mikroorganizmov/

bris

67008 1. LOD LOD <10 ustreza

2. 12 16 <10 ustreza

3. 8 11 <10 ustreza

4. 20 27 <10 ustreza

5. 28 37 <10 ustreza

6. 20 27 <10 ustreza


Nadaljnja testiranja so pokazala, da je zaostanek amoksicilin trihidrata precej pod predpisano

vrednostjo 100 μg na bris, kar je razvidno tudi v tabeli 4 - 8, to pa nam je bila tudi osnova, da lahko

gremo v dodatno optimizacijo.

Rezultati po spremembi programa pranja I.:

Tabela 4-8: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C - preliminarno

testiranje II.)

Amok. film.ob.tbl.

1000 mg


testiranje

vizualna

očiščenost



ŠT.

KONTEJNERJA:

Mesto

vzorčenja


Brez upoštevanja

faktorja izkoristka

/g/bris/

Z upoštevanjem

faktorja izkoristka

/g/bris/

Celokupno št.

mikroorganizmov/

bris

63813 1. 1,0 1,3 <10 ustreza

2. LOD LOD <10 ustreza





Dodatna optimizacija je obsegala skrajšanje časa pranja v vseh fazah ter dodatno še skrajšanje

časa sušenja. Rezultati dodatnih testiranj glede zaostanka amoksicilin trihidrata so bili ustrezni,

prav tako tudi rezultati mikrobiološke kontaminiranosti ter vizualne očiščenosti. Sledile so ponovitve

pranja in analiza brisov, rezultati so podani v tabelah 4 - 9, 4 - 10, 4 - 11 in 4 - 12.

Rezultati po spremembi programa pranja II.:

Tabela 4-9: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C), krajši čas

pranja in sušenja (I. ponovitev)

(I.ponovitev)

Amok. film.ob.tbl. 1000 mg

kemijsko testiranje mikrobiološko testiranje

vizualna očiščenost



ŠT. KONTEJNERJA:

Mesto vzorčenja


Brez upoštevanja faktorja izkoristka

/g/bris/

Z upoštevanjem faktorja izkoristka

/g/bris/

Celokupno št. mikroorganizmov/bris

55615 1. LOD LOD <10 ustreza









pranja in sušenja (II. ponovitev)

(II.ponovitev)






ŠT.

KONTEJNERJA:

Mesto

vzorčenja


Brez upoštevanja

faktorja izkoristka

/g/bris/

Z upoštevanjem

faktorja izkoristka

/g/bris/

Celokupno št.

mikroorganizmov/

bris









pranja in sušenja (III. ponovitev)

(III.ponovitev)






ŠT.

KONTEJNERJA:

Mesto

vzorčenja


Brez upoštevanja

faktorja izkoristka

/g/bris/

Z upoštevanjem

faktorja izkoristka

/g/bris/

Celokupno št.

mikroorganizmov/

bris










pranja in sušenja (IV. ponovitev)

(IV.ponovitev)






ŠT.

KONTEJNERJA:

Mesto

vzorčenja


Brez upoštevanja

faktorja izkoristka

/g/bris/

Z upoštevanjem

faktorja izkoristka

/g/bris/

Celokupno št.

mikroorganizmov/

bris

00310







Dodatno smo ovrednotili tudi robne pogoje pranja pri T = 30ºC, čas pranja in sušenja pa smo pustili

enako kot v fazi spremembe program II., rezultati so podani v tabeli 4 - 13.

Rezultati po spremembi programa pranja III.:


pranja in sušenja






ŠT.

KONTEJNERJA:

Mesto

vzorčenja


Brez upoštevanja

faktorja izkoristka

/g/bris/

Z upoštevanjem

faktorja izkoristka

/g/bris/

Celokupno št.

mikroorganizmov/

bris

55574








b) Zmes za peroralno suspenzijo 600/42,8 mg

Optimiziran program pranja smo potrdili tudi na drugem izdelku z najvišjo možno količino aktivne

učinkovine (peroralna suspenzija). Rezultati zaostanka aktivne učinkovine so bili ustrezni, prav tako

so bili ustrezni tudi rezultati mikrobiološkega testiranja in vizualne očiščenosti, kar je prikazano v

tabeli 4 - 14.



pranja in sušenja za peroralno suspenzijo

Peroralna suspenzija 600/42,9MG





ŠT.

KONTEJNERJA:

Mesto

vzorčenja


Brez upoštevanja

faktorja izkoristka

/g/bris/

Z upoštevanjem

faktorja izkoristka

/g/bris/

Celokupno št.

mikroorganizmov/

bris

67583

1. 2,0 2,7 Ø ustreza

2. 3,0 4,0 Ø ustreza





Rezultati po izvedeni validaciji čiščenja

Optimiziran program pranja smo dodatno potrdili z validacijo čiščenja kontejnerja in sicer po treh

zaporednih pranjih na izdelku granulat za tablete 1000 mg. Rezultati analiz so bili ustrezni in so

podani v tabelah 4 - 15, 4 - 16 in 4 - 17.

S tem je dobil čistilni postopek, ki predpisuje strojno čiščenje oziroma pranje kontejnerja v

pomivalnem stroju, status »validirano«



pranja in sušenja - prvič






ŠT.

KONTEJNERJA:

Mesto

vzorčenja


Brez upoštevanja

faktorja izkoristka

/g/bris/

Z upoštevanjem

faktorja izkoristka

/g/bris/

Celokupno št.

mikroorganizmov/

bris

55616

1. 3 4,0 Ø ustreza

2. 2 2,7 Ø ustreza


4. 5 6,7 Ø ustreza

5. 2 2,7 Ø ustreza

6. 1 1,3 Ø ustreza


pranja in sušenja - drugič






ŠT.

KONTEJNERJA:

Mesto

vzorčenja


Brez upoštevanja

faktorja izkoristka

/g/bris/

Z upoštevanjem

faktorja izkoristka

/g/bris/

Celokupno št.

mikroorganizmov/

bris

67005

1. 5 6,7 Ø ustreza

2. 2 2,7 Ø ustreza


4. 5 6,7 Ø ustreza

5. 3 4,0 Ø ustreza

6. 2 2,7 Ø ustreza



pranja in sušenja - tretjič






ŠT.

KONTEJNERJA:

Mesto

vzorčenja


Brez upoštevanja

faktorja izkoristka

/g/bris/

Z upoštevanjem

faktorja izkoristka

/g/bris/

Celokupno št.

mikroorganizmov/

bris

67585

1. 2 2,7 Ø ustreza

2. 2 2,7 Ø ustreza

3. 1 1,3 Ø ustreza

4. 3 4,0 Ø ustreza

5. 2 2,7 Ø ustreza

6. 1 1,3 Ø ustreza

Rezultati kemijskih in mikrobioloških analiz, ki smo jih izvajali v sklopu validacije čiščenja, so bili

ustrezni, prav tako tudi rezultati vizualne očiščenosti.

Z validacijo čiščenja smo potrdili ustreznost optimiziranega programa strojnega pranja.


4.4 Ekonomska analiza

V sklopu diplomske naloge smo ovrednotili:

- krajši čas pranja in sušenja (iz 50 minut na 34 minut = 32% prihranek časa), brez upoštevanja takojšnje uporabe,

- prihranek energije zaradi pranja pri nižji temperaturi (iz 85 ºC pri predpomivanju, 90 ºC pri pomivanju ter izpiranju z demineralizirano vodo iz 80 ºC na 60 ºC),

- hitrejša uporaba kontejnerja (po pranju pri nižji temperaturi je možna takojšnja uporaba kontejnerja, saj je bilo potrebno po pranju pri temperaturi = 85 ºC oz. 90 ºC kontejner ohlajati do 60 minut).

V tabeli 4 - 18, je podan izračun porabe medijev glede na obstoječ in spremenjen program

pranja, v tabeli 4 - 19 pa količinski izračun porabe medijev glede na posamezne faze strojnega

pranja vsebnika [13].

Tabela 4-18: Količinski izračun porabe medijev glede na čas strojnega pranja vsebnika

Količinski izračun porabe medijev glede na čas strojnega pranja vsebnika

Pred spremembo Po optimizaciji

Para 1026 kg/h 855 kg/h 581 kg/h

Hladna pitna voda 500 L/h 417 L/h 283 L/h

Topla pitna voda 500 L/h 417 L/h 283 L/h

Demineralizirana voda 500 L/h 417 L/h 283 L/h

Poraba komprimiranega zraka

120 N /h 100 N /h 68 N /h

Električna energija 16 kW 13,3 kWh 9,1 kWh

Tabela 4-19: Količinski izračun porabe medijev glede na posamezne faze strojnega pranja

vsebnika

Količinski izračun porabe medijev glede na posamezne faze strojnega pranja vsebnika

Pred spremembo Po optimizaciji

Moč parnega grelca

Poraba elek.energije v kWh Poraba elek.energije v kWh

PREDPOMIVANJE 133 kW 2,79 kWh 1,17 kWh

POMIVANJE 133 kW 26,6 kWh 8,90 kWh

DEMI IZPIRANJE 562 kW 34,3 kWh 18,7 kWh

SUŠENJE 36 kW 4,2 kWh 3,0 kWh

SKUPAJ 67,9 kWh 31,8 kWh

V tabeli 4 - 20, 4 - 21 in 4 – 22 je prikazan čas obratovanja stroja v enem dnevu, poraba in

prihranek energije ter stroškov na letnem nivoju, prihranek na zaposlenega delavca, ki lahko

zaradi hitrejšega strojnega pranja, opravi več del tudi na drugih delovnih mestih.


Tabela 4-20: Čas obratovanja pomivalnega stroja v enem dnevu

Čas obratovanja pomivalnega stroja v enem dnevu

1. IZMENA 2. IZMENA 3. IZMENA Prihranek časa Poraba v kWh

Pred spremembo 300 min 300 min 300 min 96 min na

izmeno 288

min/dan

669,6 kWh

Po optimizaciji

204 min 204 min 204 min 217,8 kWh

Tabela 4-21: Poraba in prihranek energije na letnem nivoju

Čas obratovanja pomivalnega stroja v enem letu

Število obratovalnih delovnih ur v letu

(220 dni)

Prihranek ur v enem letu Poraba v kWh

Pred spremembo

3300 ur 1065 ur

147.312

Po optimizaciji

2244 ur 47.916

Tabela 4-22: Prikaz porabe in prihranek električne energije v € glede na ceno industrijske kWh na

letnem nivoju

Čas obratovanja pomivalnega stroja v enem letu

Število obratovalnih delovnih dni v letu (220

dni)

Poraba v kWh

Razlika v kWh

STROŠKI (v €)

Pred spremembo

3300 ur 147.312 99.396

11.490,00

Po optimizaciji

2244 ur 47.916 - 3.737,00

Prihranek na zaposlenega v € na letnem nivoju zaradi hitrejšega strojnega pranja in opravljanja dela na drugih delovnih mestih

+ 9.375,00

SKUPAJ prihranek: = 17.128,00 €

Optimiziran program strojnega pranja kontejnerjev v pomivalnem stroju omogoča hitrejše

kroženje kontejnerjev v procesu proizvodnje. Namesto šestih kontejnerjev se lahko v eni izmeni

opere devet kontejnerjev, kar precej izboljša pretočnost opreme pri njeni kontinuirni uporabi. Z

obstoječo opremo je tako z optimiziranim programom pranja možno zadostiti kar 30%

povečanemu obsegu proizvodnje.


5 RAZPRAVA

V okviru diplomske naloge smo v namenski proizvodnji penicilinskih izdelkov proučili optimizacijo strojnega pranja proizvodne opreme, natančneje vsebnika (kontejnerja). Pri tem smo upoštevali dejavnike, ki vplivajo na optimizacijo strojnega čiščenja kot so:

a) oprema

- vizualna očiščenost opreme, - odsotnost mikroorganizmov na opremi, kar določujemo z mikrobiološko metodo.

b) učinkovina

- nivo zaostanka aktivne učinkovine na opremi v skladu s predpisom, kar določujemo s kemijsko

metodo.

c) izdelek

- granulat za tablete – 1000 mg,

- zmes za peroralno suspenzijo - 600/42,9 mg.

a1) OPREMA

Ker gre za optimizacijo strojnega pranja, smo pri tem izbrali kontejner kot najpogosteje uporabljeno opremo v proizvodnji. Pri tem smo upoštevali:

- da je to namenska proizvodna oprema, - da se uporablja v fazah za izdelavo vseh izdelkov (granulata za tablete, zmesi za

peroralne suspenzije), - da ima največjo stično površino, ki pride v neposredni stik z izdelkom (64000 cm²), - da se najpogosteje čisti.

b1) UČINKOVINA

Penicilinski izdelki, ki so predmet diplomske naloge, vsebujejo amoksicilin trihidrat in kalijev klavulanat. Za aktivno učinkovino smo izbrali amoksicilin, ker je delež amoksicilina pri vseh izdelkih za 2 - 14 krat večji kot delež kalijevega klavulanata. Za optimizacijo strojnega pranja nam je bila osnova zaostanek aktivne učinkovine, to je amoksicilin trihidrata, ki se v vodi slabše topi in na opremi pušča sledi, medtem ko je kalijev klavulanat v vodi neobstojen. Pri tem smo upoštevali tudi dejstvo, da je pranje proces mehanskega odstranjevanja ostankov s spiranjem.


c1) IZDELEK

Pri optimizaciji strojnega pranja kontejnerja smo upoštevali še dejstvo, da se kontejner uporablja za vse izdelke, pri tem pa smo izpostavili uporabo kontejnerja pri največji vsebnosti aktivne učinkovine v izdelku, zato je optimizacija strojnega pranja obsegala uporabo kontejnerja po uporabi :

- granulata za 1000 mg tablete z največjim deležem aktivne učinkovine - amoksicilin trihidrata (razmerje: amoksicilin/kalijev klavulanat = 7/1),

- zmesi za peroralne suspenzije z največjim deležem aktivne učinkovine – amoksicilin trihidrata - 600/42,9 mg (razmerje: amoksicilin/kalijev klavulanat = 14/1).

5.1 Sprememba programa strojnega pranja kontejnerja

Osnovna izhodišča za optimizacijo oziroma za spremembo programa strojnega pranja so bila:

- obe aktivni učinkovini (amoksicilin trihidrat in klavulanska kislina) sta topni v vodi, - pranje je mehanski proces odstranjevanja ostankov (spiranje površin), - proces pranja poteka pri visokih tlakih (p ≥ 3bare), - oprema, ki se uporablja v proizvodnji, je iz nerjavečega materiala in je predpisana za

farmacevtsko industrijo, - oprema, oprana po spremenjenem programu pranja, je ovrednotena z rezultati kemijske

in mikrobiološko metode za določevanje zaostanka aktivne učinkovine (amoksicilin trihidrata) ter s prisotnostjo oziroma odsotnostjo mikroorganizmov in vizualno očiščenostjo opreme.

Optimizacijo pranja smo izvedli v treh zaporednih korakih:

1. testiranje – znižanje temperature v fazah pranja (sprememba: predpomivanja, pomivanja, izpiranja z demineralizirano vodo).

2. testiranje – krajši čas pranja in sušenja (T v fazah pranja = 60 ºC, T sušenja pustili nespremenjeno =110 ºC)

(sprememba: predpomivanje - čas notranjega obrizgavanja, pomivanje - čas zunanjega in notranjega obrizgavanja, izpiranje s pitno vodo - čas notranjega obrizgavanja, izpiranje z demineralizirano vodo - čas zunanjega obrizgavanja, sušenje – čas sušenja).

3. testiranje – dodatno znižanje temperature pranja na 30 ºC (določitev robnih pogojev, pri že optimiranih časih pranja in sušenja)

(sprememba: predpomivanja, pomivanja, izpiranja s pitno in z demineralizirano vodo). Pri optimizaciji programa strojnega pranja smo upoštevali dejstvo, da je kontejner onesnažen z največjo možno količino aktivne učinkovine (amoksicilin trihidrat), ki je prisoten v granulatu za tablete 1000 mg in zmesi za peroralne suspenzije 600/42,9 mg. Zaostanek amoksicilin trihidrata lahko na opremi po pranju ostane v koncentraciji do 100 μg/bris.


Prvo preliminarno testiranje spremembe programa pranja, ki je obsegalo najprej spremembo temperature pranja: - iz 85 ºC pri predpomivanju, - iz 90 ºC pri pomivanju ter - ter pri izpiranju z demineralizirano vodo iz 80 ºC na 60 ºC, je pokazalo, da so rezultati zaostanka aktivne učinkovine pod predpisano vrednostjo 100 μg/bris (LOD - 37,0 μg/bris). Zaradi potrditve spremembe programa smo izvedli še dodatno testiranje, tudi tu so bili rezultati zaostanka aktivne učinkovine pod predpisano vrednostjo 100 μg/bris (LOD - 1,3 μg/bris).

Ugodni rezultati testiranj so vodili v dodatno optimizacijo programa strojnega pranja predvsem iz vidika krajšanja časa vseh faz pranja (predpomivanja, pomivanja, izpiranja s pitno in demineralizirano vodo) ter sušenja, saj lahko s tem v časovno enakem obsegu operemo več kontejnerjev in tako pridobimo na hitrejšem kroženju kontejnerjev.

Izvedene so bile ponovitve optimiziranega pranja, ki so zajemale nižjo temperaturo in krajši čas pranja ter sušenja. Rezultati analiz zaostanka aktivne učinkovine so bili ves čas ustrezni, prav tako tudi rezultati analiz mikrobiološkega testiranja in vizualne očiščenosti kontejnerja.

Za določitev robnih pogojev pranja smo izvedli še testiranje, kjer je bila temperatura v vseh fazah pranja (predpomivanja, pomivanja, izpiranja s pitno in demineralizirano vodo) 30 ºC. Rezultati zaostanka aktivne učinkovine so bili ustrezni, enako tudi rezultati analiz mikrobiološkega testiranja in vizualne očiščenosti kontejnerja. S tem smo dodatno ovrednotili robne pogoje znižanja temperature, kjer bi pranje še bilo učinkovito.

Kljub ustreznim rezultatom pranja pri 30 ºC smo pri končni določitvi optimalne temperature pranja z upoštevanjem varnostnega faktorja definirali temperaturo pranja pri 60 ºC, temperatura pranja pri 30ºC pa ostaja kot možnost dodatne optimizacije strojnega pranja.

Z ustreznimi rezultati testiranj na prisotnost zaostanka aktivne učinkovine in odsotnost mikroorganizmov smo potrdili ustreznost pranja pri vseh spremembah programov pranja.

Ker poteka čiščenje oziroma strojno pranje v penicilinski proizvodnji namenske opreme brez detergenta, smo za optimalno spremembo pranja definirali temperaturo pranja 60 ºC ter spremembo časa pranja v posameznih fazah pranja in sušenja. S tem smo sam proces skrajšali za šestnajst minut. Ker zaradi pranja pri temperaturi 60 ºC kontejnerja ni potrebno dodatno ohlajati, smo s tem dodatno prihranili na času. Pred spremembo programa pranja je bilo definirano ohlajanje kontejnerja do 60 minut, po optimizaciji pranja tako dolgo ohlajanje kontejnerja ni več potrebno, saj se ohladi v 10 minutah.

Pranje kontejnerja pri nižji temperaturi omogoča hitrejšo manipulacijo s kontejnerjem, kar pomeni, da se lahko pripravi za ponovno uporabo z montirano izpustno loputo, slika 3 - 7, ki se pred strojnim pranjem kontejnerja demontira in ročno očisti.

Spremembo programa pranja smo dodatno ovrednotili in potrdili z validacijo čiščenja kontejnerja po treh zaporednih pranjih na kontejnerju, ki je bil onesnažen z najvišjim deležem aktivne učinkovine. Rezultati zaostanka aktivne učinkovine so bili prav tako ustrezni in v koncentraciji do 100 μg/bris. S tem smo tudi uradno potrdili optimiziran program pranja kontejnerjev v pomivalnem stroju CWT.


5.2 Ocena prihranka porabe energije zaradi krajšega časa pranja pri nižji

temperaturi

S spremenjenim postopkom pranja doprinesemo približno 40% prihranka časa pranja vsebnika, saj lahko kontejner po koncu pranja takoj uporabimo.

V primerjavi z obstoječim postopkom pranja lahko s spremenjenim oziroma optimiziranim programom pranja na letnem nivoju prihranimo okoli 17.100,00 €. Pri enakem obsegu pranja števila kontejnerjev dnevno in z upoštevanjem dejstva, da lahko zaradi hitrejšega strojnega pranja kontejnerjev, operater v enakem času opravi tudi druga pomožna dela, to doprinese na letnem nivoju dodaten prihranek.

Zaradi hitrejšega pranja lahko v eni izmeni količinsko povečamo obseg pranja kontejnerjev (s šestih na devet kontejnerjev), kar tudi izboljša pretočnost opreme pri njeni kontinuirni uporabi. Pri enakem obsegu pranja po optimiziranem programu znaša razlika kar za 1065 obratovalnih ur stroja.

Pri tem upoštevamo še hitrejšo manipulacijo s kontejnerjem, saj ni več potrebno dodatno ohlajanje.

Optimiziran program strojnega pranja kontejnerjev v pomivalnem stroju doprinese k hitrejšemu

kroženju kontejnerjev v procesu proizvodnje. Z obstoječo opremo je tako z optimiziranim

programom pranja možno zadostiti kar 30% povečanemu obsegu proizvodnje.


6 SKLEP

1. Namen diplomske naloge je bil optimizirati strojno pranje opreme, in sicer kontejnerja v penicilinskem obratu. Pri tem nam je bila osnova:

namenska oprema,

za čiščenje stične opreme se uporablja le voda brez detergentov,

čiščenje se izvaja na opremi, ki je enostavna za čiščenje in primerna za uporabo v farmacevtski industriji.

2. Osnova optimizacije strojnega pranja opreme je bil vsebnik – kontejner kot najpogosteje

uporabljena oprema v proizvodnji penicilinskih izdelkov in je tudi najpogosteje v neposrednem stiku z izdelkom. Optimizacijo strojnega pranja smo izvajali na vsebniku, ki je bil v stiku z najvišjo možno količino aktivne učinkovine (amoksicilin trihidrata) – granulat za 1000 mg tablete in peroralno suspenzijo 600/42,9 mg. Ugotovili in dokazali smo, da lahko s krajšim časom pranja in nižjo temperaturo pranja zagotavljamo:

vizualno očiščenost opreme,

odsotnost mikroorganizmov,

minimalni zaostanek aktivne učinkovine v opremi.

3. Optimizacija strojnega pranja po oceni doprinese približno 40% prihranka časa pranja vsebnika, saj lahko kontejner po koncu pranja hitro uporabimo. Dodatno ohlajanje zaradi pranja pri nižji temperaturi ni več potrebno. Optimizacija pranja zmanjšuje tudi stroške porabe električne energije, daje možnost pranja povečanega števila vsebnikov v eni izmeni in omogoča, da operater ob enakem obsegu dela opravi še dodatna dela na drugih delovnih mestih.

4. Glede na dejstvo, da je vsa oprema v penicilinskem obratu namenska in da se strojno

pere tudi ostala oprema, bi v nadaljevanju optimizacije časa strojnega pranja lahko

optimizirali tudi program pranja za ostale vsebnike (sode, palete in ostale predmete

pranja).

5. Ugodni rezultati testiranja določitve robnih pogojev temperature pranja pri 30 ºC

omogočajo nadaljnjo optimizacijo programa strojnega pranja v okviru dodatne

spremembe temperature in časa pranja.


7 LITERATURA

[1] Cvelbar M., Šmid-Korbar J., Budihna M., Farmacevtski zakoniki: Evropska farmakopeja in Formularium Slovenicum z dopolnili; Zdravniški vestnik 72, 25-26, 2003.

[2]

Breže M.: Podatki o zdravilu, Amoksiklav 2x, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za

farmacijo, relay.ffa.uni-lj.si/bf/Zasebni/Uni/.../Amoksicilin,%20Klavulanat.doc.

[3]

Črnič A.: Proučevanje sproščanja amoksicilina iz dvoplastnih plavajočih tablet na osnovi ksantana, Diplomska naloga, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, 13 -15, 2008.

[4] European Commision: to the EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal Products for Human and Veterinary Use, Qualification and validation, Vol. 4, Annex 15, 2001.

[5] Fourman, G.L. and Mullen, M.V., "Determining Cleaning Validation Acceptance Limits for Pharmaceutical Manufacturing Operations," Pharm. Technol.; 17(4), 54-60, 1993.

[6] Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., New York: McGraw-Hill; 1143-1169, 1189-1206, 2001.

[7] Hall E. William: Cleaning in the pharmaceutical industry- past, present, and future; Journal of Validation Technology, 42-48, 2007.

[8] FDA, Current Good Manufacturing Practices for Finished Pharmaceuticals, Title 21, Part 211/ published september 29, 1978. http://www.fda.gov/cder/dmpq/cgmpregs.htm.

[9]

Rudolph E.S.J., Zomerdijk M., Luyben K.Ch.A.M., Wielen vander L.A.M, 903-912, junij 1999. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S037838129900059X.

[10] Martindale: The Complete Drug Reference, 32nd edition, str.: 152- 190, 1999. http://mymediviews.com/work_PDF/AmoxyclavIV.pdf.

[11] Interno gradivo Lek Prevalje, Amoksicilin trihidrat – določevanje sledov amoksicilina v brisih.

[12] Interno gradivo Lek Prevalje, Čistilni postopek za pranje kontejnerja z izpustno loputo.

[13]

Interno gradivo Lek Prevalje, Navodila za uporabo pomivalnega stroja.

[14] Interno gradivo , Novartis Quality Manual: Cleaning validation: QM6.8, Edition 01, 1-15, 2012.

[15]

Interno gradivo , Novartis Quality Manual: Cleaning validation – Manufacture of APIs: S22.1, 1-15, 2012.

[16]

Interno gradivo Lek Prevalje, Program validacije čiščenja opreme v PPI.

[17]

Interno gradivo Lek Prevalje, Vode za farmacevtsko industrijo.

[18]

Interno gradivo Lek Prevalje, Lekov interni standard za kvaliteto prostorov za proizvodnjo farmacevtskih izdelkov.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S037838129900059X

http://mymediviews.com/work_PDF/AmoxyclavIV.pdf


[19]

Jenkins K. M, Vanderwielen A. J. Cleaning validation: An overall perspective. Pharmaceutical Technology 18, 60-73, 1994.

[20]

Kotta M., Diplomska naloga; Uporaba analize tveganja pri optimizaciji čiščenja proizvodne opreme v namenskem farmacevtskem obratu, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za Farmacijo, 21, 2008.

[21] Krbavčič A: Zdravilne učinkovine – povzročiteljice alergij. SFD Simpozij Alergija in zdravila, 43-56, 1983.

[22]

LeBlanc A.Destin: Cleaning validation, Practical compliance solutions for pharmaceutical manufacturing, PDA, Davis Healthcare International Publishing, LLC, 2006.

[23]

Mlinarič B., Diplomska naloga: Proučevanje sproščanja amoksicilina iz plavajočih tablet na osnovi hidroksipropilmetilceluloze in vrednotenje vpliva mikrookolja v tableti na proces sproščanja, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za Farmacijo, 14, 2011.

[24] Nogrady T: Medicinal Chemistry, Oxford University Press, New York, 294-301, 1985.

[25]

U.S. Food and Drug Administration: Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century - A Risk-Based Approach, Final Report 2004, Department of Health and Human Services; 2004.

[26] Varagić V, Milošević M: Farmakologija, Medicinska knjiga Beograd-Zagreb, 387-440, 1986.

[27] Vesper L.James: Risk Assessment and Risk Management in the Farmaceutical Industry Clear and Simple, PDA, Davis Healthcare International Publishing, LLC, 36-38, 2006.


8 PRILOGE

8.1 Priloga 1, primer: Analitski izvid – mikrobiološka določitev


8.2 Priloga 2, primer: Analitski izvid – kemijska določitev


8.3 Priloga 3, primer: Izpis programa pranja – predhodni program


8.4 Priloga 4, primer: Izpis programa pranja – optimiziran program


9 ŽIVLJENJEPIS

Datum rojstva 01.07.1966

Kraj rojstva Slovenj Gradec

Državljanstvo slovensko

Izobraževanje - FNT Ljubljana, Kemija in kemijska tehologija, diploma št. 20, z dne

16.4.1988 - višješolski študij kemijske tehnologije,

- 2008/2009 vpis na Fakulteto za kemijo in kemijsko tehnologijo UM –

3.letnik študij ob delu - Visokošolski strokovni študijski program kemijska

tehnologija

Delovne izkušnje 1988 – do 10. 2002 – Livarna Vuzenica – Kemijsko-metalurški laboratorij

od 11.2002 dalje – Lek Ljubljana - Proizvodnja penicilinskih izdelkov

Prevalje

Druga znanja računalništvo (Word, Excel, internet, Powerpoint)

znanje angleškega jezika

Vozniški izpit A, B, G, H

optimizacija strojnega pranja opreme v … · optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem...

Documents