optimale behandlung des kalzifizierten patienten sekundär ... · sekundär-prävention: a) serum...
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Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung
Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten
B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates
- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie
Verschwinden von
vaskulären Verkalkungen
12 Monate nach Parathy-reoidektomie
Verberckmoes R et al; Ann Intern Med 82: 529-533, 1975S Rostand and T Drueke, Kidney Int 1999
Veränderungen kardiovaskulärer Verkalkungen nachParathyreoidektomie in Dialyse-Patienten
Bleyer AJ et al., Am J Kidney Dis 2005
n=
Parathyreoidektomie Keine Parathyreoidekt.
Mittl. iPTH (pg/ml)
Zeit zwischen Scans
10 10
926 197 151 2321,7 Jahre 2,1 Jahre
-1500
-1000
-500
0
500
1000
1500
Mittl. S-PO4 (mmol/l) 2,2 2,2 1,6 1,8
Kor
onar
arte
rien-
Ver
kalk
ung
[Jäh
rlich
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core
-Ver
ände
rung
;S
pira
l-CT]
p = 0,03
Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung
Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten
Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung
Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten
B) iPTH in den Zielbereich bringen
Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung
Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten
B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates
Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung
Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten
B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates
- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen)
Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung
Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten
B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates
- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie
Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung
Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten
B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates
- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie - durch Calcimimetika
Floege J et al, NDT 2010
ADVANCE Studie
United States38 centers; n = 130
Finland2 centers; n = 6
Australia8 centers; n = 18
Poland4 centers; n = 21
Germany3 centers; n = 8
Hungary6 centers; n = 47
Italy5 centers; n = 46
Switzerland3 centers; n = 16
Spain4 centers; n = 11
Canada10 centers; n = 38
France3 centers; n = 7
Portugal2 centers; n = 6
Russia2 centers; n = 6
*Randomization was stratified by screening CAC score (≥ 30 to 399, ≥ 400 to 999, and ≥ 1000)
CAC: coronary artery calcification
Study population (n=360):• Ca ≥ 8.4 mg/dl• CAC ≥ 30• iPTH ≥ 300 pg/ml• if iPTH ≤ 300 pg/ml: Ca x P > 50 mg2/dl2
Cinacalcet Group (cinacalcet + low dose Vit D)
Control Group(flexible dosing of Vit D)
1:1 Randomization*
Floege J et al, NDT 2010
ADVANCE Studie- Design -
Day 1
30 mg
60 mg
90 mg
120 mg
W4 W8 W12 W52
Titration Phase(20 wks)
W16
Cinacalcet GroupN=165
Control Group N=165
Follow up Phase (32 wks)
W20 W28
RANDOMIZATION
SCREENING
180 mg
Screening< 45 days
Floege J et al, NDT 2010
ADVANCE Studie- Design -
• Adults on hemodialysis ≥ 6 months
• iPTH > 31.8 pmol/L (300 pg/mL)OR
• iPTH ≥ 15.9 pmol/L (150 pg/mL) and < 31.8 pmol/L (300 pg/mL) and:– Ca x P > 3.9 mmol2/L2 (50 mg2/dL2)– receiving active vitamin D therapy
• Serum corrected calcium ≥ 2.1 mmol/L (8.4 mg/dL)• Screening CAC score > 30• On calcium-containing phosphate binder
Floege J et al, NDT 2010
ADVANCE Studie- Einschlusskriterien -
Floege J et al, NDT 2010
ADVANCE Studie- Endpunkte -
• Percentage change from baseline in CAC score at week 52
•Absolute change in CAC score at week 52•Absolute and percentage change from baseline in
– Aortic calcification at week 52– Aortic valve calcification at week 52 – Laboratory parameters at end of study (weeks 44 through 52)
•Proportion of patients achieving > 15% progression of CAC at week 52 •Safety
Secondary Endpoints• Percentage change from baseline in CAC score at week 52
Primary Endpoint
Secondary Endpoints
Raggi P et al, in revision
PTH - Absolute Change from Baseline
Raggi P et al, in revision
Ca x P - Absolute Change from Baseline
Raggi P et al, in revisionRaggi P et al, in revision
Weekly Vitamin D Analog Dose (IV Paricalcitol Equivalents) by Treatment Group
Anatomic Location
Cinacalcet(N = 115)
Median (Q1, Q3)
Control Group(N = 120)
Median (Q1, Q3) p-value(CMH statistic)
Total coronary artery
n 115 119Total coronary artery
Agatston* 24 (-1, 63) 31 (8, 81) 0.073Total coronary artery Volume 22 (2, 52) 30 (10, 78) 0.009
Thoracic Aorta
n 80 95Thoracic Aorta Agatston* 19 (0, 40) 33 (4, 69) 0.055 Thoracic Aorta
Volume 16 (3, 47) 29 (6, 72) 0.095
Aortic valve n 56 51
Aortic valve Agatston* 6 (-16, 41) 52 (-10, 123) 0.014Aortic valve Volume 9 (-19, 38) 35 (-13, 78) 0.035
Mitral valve n 52 64
Mitral valve Agatston* 12 (-14, 95) 54 (-4, 178) 0.053Mitral valve Volume 14 (-13, 88) 42 (-11, 125) 0.125
*Primary and secondary endpoints were based on Agatston scoring methodology and Volume was part of an additional analysis setNote that baseline AC scores =0 were incremented by 1.Note that Percent Change summaries for AVC and MVC exclude patients with a baseline zero (0) score.
Percent Change in Calcification Scores from Baseline to Week 52
Raggi P et al, submitted
*Primary and secondary endpoints were based on Agatston scoring methodology and Volume was part of an additional analysis set** Log Transformed Data
Raggi P et al, in revision
Forest Plot: Primary & secondary end points
Proportion of Patients with > 15% Progression of CAC Score from Baseline to Week 52
Raggi P et al, submitted
Cinacalcet(N=180)
Control Group
(N=180)
All Patients(N=360)
All adverse events 156 (87) 156 (87) 312 (87) Life-threatening and fatal adverse events 15 (8) 17 (9) 32 (9) Serious adverse events 88 (49) 82 (46) 170 (47)All treatment-related adverse eventsAll treatment-related adverse eventsAll treatment-related adverse eventsAll treatment-related adverse events Related to cinacalcet 53 (29) 0 (0) 53 (15) Related to vitamin D analog 3 (2) 7 (4) 10 (3)All treatment-related life-threatening and fatal adverse eventsAll treatment-related life-threatening and fatal adverse eventsAll treatment-related life-threatening and fatal adverse eventsAll treatment-related life-threatening and fatal adverse events Related to cinacalcet 0 (0) 0 (0) 0 (0) Related to vitamin D analog 0 (0) 0 (0) 0 (0)All treatment-related serious adverse eventsAll treatment-related serious adverse eventsAll treatment-related serious adverse eventsAll treatment-related serious adverse events Related to cinacalcet 2 (1) 0 (0) 2 (1) Related to vitamin D analog 0 (0) 0 (0) 0 (0)Discontinuation from study to adverse events
7 (4) 3 (2) 10 (3)Deaths on study 12 (7) 12 (7) 24 (7)
Raggi P et al, in revision
Summary of adverse events
Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung
Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten
B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates
- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie - durch Calcimimetika
Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung
Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten
B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates
- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie - durch Calcimimetika
C) Nierentransplantation (wenn möglich)
Kardiovaskuläre Kalzifikationen nach Nierentransplantation
10000
1000
100
10
1Tag 0 100 200 300 400 500
Kor
onar
arte
rien-
Verk
alku
ngss
core
Tag 0 100 200 300 400 500
1000010000Hämodialyse Patienten (n=17) Transplant Patienten (n=23)
Moe S et al., NDT 2004; 19: 2387
Kardiovaskuläre Kalzifikationen nach Nierentransplantation
10000
1000
100
10
1Tag 0 100 200 300 400 500
Kor
onar
arte
rien-
Verk
alku
ngss
core
Tag 0 100 200 300 400 500
1000010000Hämodialyse Patienten (n=17) Transplant Patienten (n=23)
Koronarien:Aorta:
Tägliche Veränderung Verkalk.ScoreTägliche Veränderung Verkalk.Score1.27 ± 1.881.89 ± 4.35
Tägliche Veränderung Verkalk.Score0.18 ± 0.610.07 ± 0.18
Moe S et al., NDT 2004; 19: 2387
Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung
Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten
B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates
- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie - durch Calcimimetika
C) Nierentransplantation (wenn möglich)
Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung
Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten
B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates
- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie - durch Calcimimetika
C) Nierentransplantation (wenn möglich)
D) Unbewiesen: Bisphosphonate, Vitamin K, Mg2+……
Etidronat Therapie & Koronararterien-Verkalkungenin Langzeit-HD Patienten
Nitta K et al., Am J Kidney Dis 2004; 44: 680
35 Patienten, im Mittel 60 Jahre alt, im Mittel 7,5 Jahre HD
Monat 1-6: keine Therapie Monat 7-12: Etidronat200 mg/d für 14 Tage alle 3 Monate
Median (Streubreite) koronarer Verkalkungsscores:
1489 mm³(168-8768)
1600 mm³(192-9924)
Etidronat Therapie & Koronararterien-Verkalkungenin Langzeit-HD Patienten
Nitta K et al., Am J Kidney Dis 2004; 44: 680
35 Patienten, im Mittel 60 Jahre alt, im Mittel 7,5 Jahre HD
Monat 1-6: keine Therapie Monat 7-12: Etidronat200 mg/d für 14 Tage alle 3 Monate
Median (Streubreite) koronarer Verkalkungsscores:
1489 mm³(168-8768)
1600 mm³(192-9924)
1117 mm³(213-7348)
Etidronat Therapie & Koronararterien-Verkalkungenin Langzeit-HD Patienten
Nitta K et al., Am J Kidney Dis 2004; 44: 680
35 Patienten, im Mittel 60 Jahre alt, im Mittel 7,5 Jahre HD
Monat 1-6: keine Therapie Monat 7-12: Etidronat200 mg/d für 14 Tage alle 3 Monate
Median (Streubreite) koronarer Verkalkungsscores:
1489 mm³(168-8768)
1600 mm³(192-9924)
1117 mm³(213-7348)
26 Responder vs. 9 Non-Responder:• höheres CRP nach 6 Monaten (0,20 ± 0,14 vs. 0,12 ± 0,07 mg/l)• Tendenz zu höheren CAC Scores (3476 ± 2618 vs. 1042 ± 811 mm³)
• 13 Patienten, mittlere GFR 48 ml/min
• Alle „Osteopenie / Osteoporose“ laut DEXA
• Alendronat oder Risedronat für 4-60 Monate
„e biopsies of all patients indicated ady-namic bone.“
• 13 Patienten, mittlere GFR 48 ml/min
• Alle „Osteopenie / Osteoporose“ laut DEXA
• Alendronat oder Risedronat für 4-60 Monate
Arterielle Verkalkungen und Knochen-Histologie bei HD-Patienten
Kalzifiz.Score:
0(n=9)
1(n=10)
2(n=12)
3(n=11)
4(n=16)
Alter (Jahre)
33 (24-60)
38(23-57)
56(40-65)
58(41-70)
62(52-75)
Zeit an HD (Monate)
120(18-156)
120(12-204)
144(12-304)
179(32-296)
102(12-296)
iPTH (pg/ml)
388(38-758)
567(175-1819)
316(146-772)
202(4-658)
71(3-523)
Osteoblast.-Oberfl. (%)
13(0.4-30)
12(4-18)
10(1-20)
4(0.3-17)
1(0-5)
CRP (mg/l)
2.5(1-8.5)
3(2-5.5)
7(1-38)
10(6-30)
11(7-29)
London G et al., J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1943
Keine signifikanten Unterschiede in S-Phosphat und -Calcium
VitaVasK-Studie- Design -
randomised (1:1) follow-up = 1.5 years
Standard therapy (n = 165)• HD-patients• Not on coumarin• CAC score >30
Population
Vitamin K + standard-th. (n =165)
Week 0 Week 40 Week 78
• End points: primary = progress of coronary calcification secondary = progress of aortic(-valve) calcification
Was hat Floege gesagt?
Primär-Prävention: in Dialysepatienten unmöglich?
Was hat Floege gesagt?
Primär-Prävention: in Dialysepatienten unmöglich?
Seku
ndär
-Prä
vent
ion
Was hat Floege gesagt?
Primär-Prävention: in Dialysepatienten unmöglich?
Seku
ndär
-Prä
vent
ion
A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung
Was hat Floege gesagt?
B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates
- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie - durch Calcimimetika
Primär-Prävention: in Dialysepatienten unmöglich?
Seku
ndär
-Prä
vent
ion
A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung
Was hat Floege gesagt?
B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates
- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie - durch Calcimimetika
C) Nierentransplantation (wenn möglich)
Primär-Prävention: in Dialysepatienten unmöglich?
Seku
ndär
-Prä
vent
ion
A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung
Was hat Floege gesagt?
B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates
- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie - durch Calcimimetika
C) Nierentransplantation (wenn möglich)
D) Unbewiesen: Bisphosphonate, Vitamin K, Mg2+……
Primär-Prävention: in Dialysepatienten unmöglich?
Seku
ndär
-Prä
vent
ion
A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung