opšti model izračunavanja potreba za alogenom transplantacijom matičnih Ćelija hematopoeze kod...

Med Pregl 2010; LXIII (5-6): 333-339. Novi Sad: maj-juni. 333

Zavod za transfuziju krvi Vojvodine, Novi Sad1 Originalni nauni radKliniki centar Vojvodine, Novi Sad Original studyKlinika za hematologiju2 UDK 616.155.392+616.419]-089.84:612.119 DOI: 10.2298/MPNS1006333V

OPTI MODEL IZRAUNAVANJA POTREBA ZA ALOGENOM TRANSPLANTACIJOM MATINIH ELIJA HEMATOPOEZE KOD OBOLELIH OD LEUKEMIJA I

MIJELODISPLAZNOG SINDROMA U VOJVODINI

GENERAL CALCULATING MODEL OF THE NEEDS FOR ALLOGENIC STEM CELL TRAN-SPLANTATION FOR THE PATIENTS WITH LEUKAEMIA AND MYELODYSPLASTIC

SYNDROME IN VOJVODINA

Svetlana VOJVODI1 i Stevan POPOVI2

Saetak Primena transplantacije matinih elija hematopoeze predstavlja metodu leenja koja omoguava eradikaciju malignog klona i izleenje bolesnika sa malignim hemopatijama. Zbog relativno malih porodica u veini populacija razvijenih zemalja, svega 30-40% bolesnika na programu alogene transplantacije matinih elija hematopoeze poseduje HLA identinog brata ili sestru. U ovoj studiji prikazan je opti model izraunavanja potreba za alogenom transplantacijom matinih elija hematopoeze, koji na osnovu po-matinih elija hematopoeze, koji na osnovu po-, koji na osnovu po-dataka o broju bolesnika koji se mogu leiti alogenom transplantacijom, omoguuje izraunavanje potreba za alogenom transplantaci-jom na 1.000 000 stanovnika na podruju Vojvodine. Metodom kumulativnih rizika, uzimajui u obzir parametre: relativan broj bo-lesnika sa akutnom nelimfoblastnom leukemijom, akutnom limfoblastnom leukemijom, hroninom granulocitnom leukemijom, hro-ninom limfocitnom leukemijom i mijelodisplaznim sindromom mlaih od 45 i 55 godina, ukupna incidencija/100 000 stanovnika svake od ispitivanih bolesti i proseno trajanje hospitalizacije bolesnika kojima je izvrena transplantacija, izraunavan je broj potreb-nih postelja, broj dana hospitalizacije godinje kao i procena finansijskog aspekta alogene transplantacije matinih elija hematopoeze. Godinje potrebe za alogenom transplantacijom kod obolelih od svih vrsta leukemija i mijelodisplaznog sindroma ukupno, kod trans-plantacija od srodnih donora iznose 786 dana, kod transplantacija od nesrodnih donora 306 dana, dok kod transplantacija od srodnih donora uz upotrebu submijeloablativnih reima iznose 558 dana a od nesrodnih donora 297 dana. Opti model izraunavanja potreba za alogenom transplasntacijom matinih elija hematopoeze moe posluiti kao osnov planiranja banke dobrovoljnih donora matinih elija hematopoeze, a po ugledu na njega mogu se kreirati modeli izraunavanja potreba za alogenom transplantacijom i kod drugih bolesti kod kojih postoji indikacija za njenu primenu.Kljune rei: Alogena transplantacija; Hematopoetske STEM elije; Transplantacija hematopoetskih STEM elija

Uvod

Primena transplantacije matinih elija hemato-poeze (MH) predstavlja metodu leenja koja omo-guava eradikaciju malignog klona i ansu za izle-enje bolesnika sa malignim hemopatijama. Alogena transplantacija omoguava primenu visokih doza hemio- i radioterapije, neophodnih za destrukciju malignih elija i pripremu primaoevih imunih eli-ja za prihvatanje kalema. Obezbeuje rekonstrukciju donorske hematopoeze i poseduje imunoloki feno-men poznat kao Graft versus Leukaemia GvL efe-kat (kalem protiv leukemije) [1].

Alogenu transplantaciju karakterie najmanji procenat relapsa bolesti, to se objanjava delova-njem GvL efekta. Brojne studije ukazuju da je rizik relapsa bolesti smanjen kod bolesnika koji kao kom-plikaciju alogene transplantacije razviju akutni ili hronini GvHD Graft versus Host Disease (bolest kalema protiv domaina).

Imunoloko delovanje GvL efekta moe da se de-ava uporedo kada i GvHD, iako se kod mnogih bo-lesnika postie GvL efekat i bez razvoja GvHD. Konvencionalna alogena transplantacija MH uz upotrebu visokih doza citostatika u okviru kondicio-

nog reima, ija je uloga eradikacija malignog klona i prevencija odbacivanja transplantata, asocirana je sa uestalim, akutnim i dugotrajnim neeljenim efektima kao to su toksini nusefekti, akutni i hro-nini GvHD.

Radi smanjenja transplantacionog morbiditeta i mortaliteta upotrebom relativno netoksinih, nemi-jeloablativnih doza hemioterapije i radijacione tera-pije, razvijene su procedure koje se mogu primenji-vati i kod bolesnika starijih od 55 godina, kao i kod onih sa postojeim viestrukim disfunkcijama orga-na i komorbiditetom [2]. Nemijeloablativna terapija za razliku od mijeloablativne ne destruie imunohe-matopoezni sistem recipijenta i rezultuje imunosu-presijom kod bolesnika, koja prevenira odbacivanje transplantata i obezbeuje uslove za meusobnu to-leranciju donorovih i recipijentovih MH, tj. hema-topoezni himerizam [3].

Cilj primene tzv. mini-transplantacija je postiza-nje imunoloke tolerancije izmeu donora i recipi-jenta. Njena upotreba ini osnovu za terapiju infuzi-jama donorskih limfocita, kao oblika adoptivne tera-pije. Tako postignuta imunosupresija obezbeuje prihvatanje donorovih elija transplantata, stvarajui hematopoezni himerizam [4].

Adresa autora: Doc. dr Svetlana Vojvodi, Zavod za transfuziju krvi Vojvodine, 21000 Novi Sad, Hajduk Veljkova 9a, E-mail: [email protected]

Vojvodi S, i sar. Potreba za alogenom transplantacijom matinih elija u Vojvodini334

Zbog nasleivanja alela HLA sistema prema Mendelovim zakonima, dvoje dece istih roditelja imaju 25% verovatnoe da meusobno budu tkivno podudarni, tj. HLA identini. Izuzimajui pojavu crossingovera ili izmene i ukrtanja genetskog ma-terijala tokom mejoze, ija je uestalost 1% meu lo-kusima HLA antigena, prenos genetskog materijala I klase HLA antigena sa roditelja na decu znai isto-vremen prenos i antigena II klase. Podudarnost u an-tigenima HLA A, B i C lokusa znai i podudarnost u antigenima HLA DR i DQ lokusa [5,6]. Zbog rela-tivno malih porodica u veini populacija razvijenih zemalja, svega 3040% bolesnika ima HLA identi-nog brata ili sestru. Verovatnoa nalaenja HLA identinog srodnog davaoca transplantata raste sa brojem roene brae ili sestara [6]. Prosean broj dece u vojvoanskim porodicama, prema popisu sta-novnitva iz 1991. godine iznosi 1,8 [7,8]. S obzirom na taj broj, verovatnoa postojanja HLA identinog brata ili sestre bolesnika na teritoriji Vojvodine, nije 0,25 ve 0,20558212.

Materijal i metode

Potrebe za transplantacijom alogenih MH izra-unavane su optim modelom kojim je raunata an-sa za postojanjem HLA identinog srodnog i nesrod-nog davaoca u populaciji. Ispitivanje je obuhvatilo obradu 200 bolesnika obolelih od akutne nelimfo-blastne leukemije (ANLL), akutne limfoblastne leu-kemije (ALL), hronine granulocitne leukemije (HGL), hronine limfocitne leukemije (HLL) i mije-lodisplaznog sindroma (MDS), mlaih od 55 godi-na, kojima je odreivan fenotip HLA A i B antigena mikrolimfocitotoksinim testom po Terasakiju [5].

Deo studije se odnosi na ispitivanje HLA fenoti-pa kod 434 lanova porodica bolesnika i izraunava-nje verovatnoe postojanja HLA identinog srodnog davaoca. Na osnovu podataka o broju bolesnika koji se mogu leiti alogenom transplantacijom, izrauna-vane su potrebe za alogenom transplantacijom MH na 1.000 000 stanovnika na podruju Vojvodine, metodom kumulativnih rizika, uzimajui u obzir i dodatne parametre: relativni broj bolesnika sa ANLL, ALL, HGL, HLL i MDS mlaih od 45 i 55 godina, ukupne incidencije/100 000 stanovnika sva-ke od ispitivanih bolesti, proseno trajanje hospitali-zacije bolesnika kojima je izvrena transplantacija, indikacije EBMT Group (European Bone Marrow Transplantation Group), starost bolesnika, princip selektivne i neselektivne primene transplantacije alo -

genih MH u pojedinim fazama bolesti i efekat pre-transplantacijske terapije.

Na osnovu ovih podataka izraunavan je broj potreb-nih postelja predvienih za transplantaciju, broj dana hospitalizacije godinje i procena finansijskog aspekta alogene transplantacije matinih elija hematopoeze.

Opti model potreba za transplantacijom aloge-nih MH prikazan je algoritmom na Slici 1.

U navedenom modelu AF su podaci koji se uno-se u model, a KoKp izraunati kumulativni rizici:

A procenat bolesnika koji ispunjavaju starosni uslov za transplantaciju. Prema preporukama EBMT, gornja starosna granica za transplantaciju od nesrod-nog davaoca je 45 godina, od HLA identinog srodnog davaoca 55 godina, dok se mini transplantacija moe primeniti kod bolesnika mlaih od 65 godina [1-4].

B procenat bolesnika u prognoznoj grupi, sta-dijumu ili fazi bolesti kada je transplantacija indiko-vana. Parametar B zavisi od vrste bolesti.

C procenat bolesnika koji ispunjavaju uslov za selektivnu primenu alogene transplantacije. Parame-tar C zavisi od vrste bolesti.

D verovatnoa nalaenja odgovarajueg srodnog ili nesrodnog davaoca. Verovatnoa postojanja HLA identinog srodnog davaoca rauna se prema prosenoj verovatnoi postojanja roenog brata ili sestre. Prema popisu stanovnitva iz 1991. godine, takva ansa kod stanovnitva Vojvodine je 0,2055 za srodne donore i 0,1094 za nesrodne donore [9]. Prosena verovatnoa nalaenja HLA identinog nesrodnog davaoca je rau-nata na 10 000 000 potencijalnih davaoca.

E incidencija bolesti na 100 000 stanovnika go-dinje.

F prosena duina hospitalizacije transplantiranih bolesnika u transplantacionoj jedinici. Parametar F za-visi, uglavnom, od vrste transplantacije i tipa davaoca.

SkraeniceMH matine elije hematopoezeGvL kalem protiv leukemijeGvHD bolest kalema protiv domainaEBMT European Bone Marrow Transplatation GroupALL akutna limfoblastna leukemijaANLL akutna nelimfoblastna leukemijaHGL hronina granulocitna leukemijaHLL hronina limfocitna leukemijaMDS mijelodisplazni sindrom

Slika 1. Opti model potreba za transplantacijom alogenih MHFig. 1. General calculating model of the needs for allogenic stem cell transplantation


Tabela 1. Potrebe za alogenom transplantacijom MH kod bolesnika sa ALL Table 1. The needs for allogeneic SCT in patients suffering from ALL

Srodni donori/Related donors Nesrodni donori/Unrelated donors

Parametri/Paramethers Kumulativni rizici/Cummulative risks Parametri/Paramethers Kumulativni rizici/Cummulative risks

A = procenat bolesnika mlaih od 55 go-

dina: 84,6%K0=100%

A = procenat bolesnika mlaih od 45 godina:

83,1%K0 = 100%

B = procenat bolesnika koji su u prvoj

kompletnoj remisiji: 76,5%K1 = 84,6% x 100% x 10-2 = 84,6%

B=procenat bolesnika koji su uli u sekundar-

nu kompletnu remisiju nakon hemoterapije re-

lapsa bolesti: 27,7%

K1 = 83,1% x 100% x 10-2 = 83,1%

C = procenat bolesnika sa translokacijom

t(9;22) = 17%, procenat bolesnika sa

translokacijom t(4;11) = 5% i procenat bo-

lesnika koji su uli u sekundarnu kom-

pletnu remisiju nakon hemoterapije

relapsa bolesti: 27,7%; ukupno 49,7%

K2 = 84,6% x 76,5% x 10-2 = 64,7% C = K2 = 83,1% x 27,7% x 10-2 = 23%

D = verovatnoa postojanja HLA

identinog srodnog donora izraunatog

na prosean broj dece u porodicama

populacije Vojvodine = 20,55%

K3 = 64,7% x 49,7% x 10-2 = 32,1%

D = verovatnoa postojanja HLA identinog

nesrodnog donora izraunatog prema prose-

nom broju nesrodnih donora potrebnih za

pretraivanje radi nalaenja bar jednog HLA

identinog nesrodnog donora u populaciji

Vojvodine, izraunatog na 10.000.000. donora

u registru = 10,94%

K3 =

E = ukupna incidencija ALL na teritoriji

Vojvodine = 10,38K4 = 32,1% x 20,55% x 10-2 = 6,59%

E= ukupna incidencija ALL na teritoriji

Vojvodine = 10,38K4 = 23,0% x 10,94% x 10-2 = 2,51%

F = broj dana hospitalizacije bolesnika koji-

ma je izvrena transplantacija = 38 dana

K5 = 0,0659 x 10,38 x 10 = 6,84 F= broj dana hospitalizacije bolesnika kojima je izvrena transplantacija = 38 dana

K5 = 0,0251 x 10,38 x 10 = 2,60

Kp = 6,84 x 38 = 260 dana Kp = 2,60 x 38 = 98 dana

Tabela 2. Potrebe za alogenom transplantacijom kod bolesnika sa ANLLTable 2. The needs for allogeneic SCT in patients suffering from ANLL

Mijeloablativni reimi/Myeloablative regimens Submijeloablativni reim I/Submyeloablative regimensSrodni donori/Related donors Nesrodni donori/Unrelated donors Srodni donori/Related donors Nesrodni donori/Unrelated donorsA = procenat bolesnika mlaih od 55 godina: 45,6%K0 = 100%

A = procenat bolesnika mlaih od 45 godina: 36,2%

K0 = 100%

A = procenat bolesnika 55-65 godina: 15,5%

K0 = 100%

A = procenat bolesnika 55-65 godina: 15,5%

K0 = 100%B = procenat bolesnika sa loom (21%) i intermedijernom prognozom (51%), ukupno = 72%K1 = 45,6% x 00% x 10-2 = 45,6%

B = procenat bolesnika koji su uli u sekun-darnu kompletnu remisiju nakon hemotera-

pije relapsa bolesti: 53,7%;K1 = 36,2% x 100% x 10-2 = 36,2%

B = procenat bolesnika sa loom (21%) i intermedijernom prognozom (51%),

ukupno=72%K1 = 15,5% x 100% x 10-2 = 5,5%

B = procenat bolesnika sa loom (21%) i intermedijernom prognozom (51%),

ukupno = 72%K1 = 15,5% x 100% x 10-2 = 5,5%

C=procenat bolesnika sa loom i inter-medijernom prognozom koji su uli u sekundarnu kompletnu remisiju nakon hemioterapije relapsa bolesti: 38,6%K2= 45,6% x 72% x 10-2 = 32,4%

C=K2 = 36,2% x 53,7% x 10-2 =19,4%

C=K2 = 15,5% x 72% x 10-2 = 1,16%

C=K2 = 15,5% x 72% x 10-2 = 11,26%;

D=verovatnoa postojanja HLA identinog srodnog donora izraunatog na prose an broj dece u porodicama populacije Vojvodine=20,55%;K3 = 32,4% x 38,6% x 10-2 = 12,5%

D = verovatnoa postojanja HLA identi-nog nesrodnog donora izraunatog prema

prosenom broju nesrodnih donora potrebnih za pretraivanje u populaciji Vojvodine, izraunatog na 10.000.000

donora =10,94%K3 =

D = verovatnoa postojanja HLA identi-nog srodnog donora izraunatog na pre-sean broj dece u porodicama populacije

Vojvodine=20,55%K3 =

D = verovatnoa postojanja HLA iden-tinog nesrodnog donora izraunatog

prema presenom broju nesrodnih donora potrebnih za pretraivanje u populaciji Vojvodine, izrainatog na 10.000.000

donora = 10,94%; K3 =

E=ukupna incidencija ANLL na teritoriji Vojvodine = 18,5;K4 = 12,5% x 20,55% x 10-2 = 2,56%

E = ukupna incidencija ANLL na teritoriji Vojvodine = 18,5

K4 = 19,4% x 10,94% x 10-2 = 2,12%


K4 = 11,6% x 20,55% x 10-2 = 2,29%


K4 = 11,26% x 10,94 % x 10-2 = 1,23%F = broj dana hospitalizacije bolesnika kojima je izvrena transplantacija=38 danaK5 = 0,0256 x 18,5 x 10 = 4,736

F = broj dana hospitalizacije bolesnika kojima je izvrena transplantacija=38 dana

K5 = 0,0212 x 18,5 x 10 = 3,992


K5 = 0,0229 x 18,5 x 10 = 4,23


K5 = 0,0123 x 18,5 x 10 = 2,275Kp = 4,736 x 38 =180 dana Kp = 3,992 x 38 =149 dana Kp = 4,23 x 38 = 161 dan Kp = 2,275 x 38 = 86 dana

Izraunavanje kumulativnih rizikaParametar Ko je ukupan broj bolesnika sa odree-

nom boleu (Ko=100%). Kp je prosena potreba za posteljom u transplantacionoj jedinici dok su K1K5 izraunati kumulativni procenti bolesnika koji ispu-njavaju zadate uslove.

K1 kumulativni procenat bolesnika koji ispu-njavaju starosni uslov za transplasntaciju. K1=A.

K2 kumulativni procenat bolesnika koji istovre-meno ispunjavaju uslove A i B. K2=A x B x 10

2.K3 kumulativni procenat bolesnika koji istovreme-

no ispunjavaju uslove A, B i C. K3=A x B x C x 104.


Tabela 3. Potrebe za alogenom transplantacijom kod bolesnika sa HGL Table 3. The needs for allogeneic SCT in patients suffering from HGL

Mijeloablativni reimi/Myeloablative regimens Submijeloablativni reimi/Submyeloablative regimensSrodni donori/Related donors Nesrodni donori/Unrelated donors Srodni donori/Related donors Nesrodni donori/Unrelated donors

A = procenat bolesnika mlaih od 55 godina: 43,5%; K0 = 100%

A = procenat bolesnika mlaih od 45 godina = 20,96%; K0 = 100%

A = procenat bolesnika 55-65 godina: 30,64%; K0 = 100%


B = procenat bolesnika iji je procenjeni transplantacioni mortalitet do 20% = 2% + procenat bolesnika, iji je procenjeni transplantacioni mortalitet 20-40% koji posle 12 mes. leenja IFN nisu uli u kompletnu citogenetsku remisiju = 46% x 74% x 10-2 = (2% + 34,04%) = 36,04%K1 = 43,5 x 100% x 10-2 = 43,5%

B = procenjeni transplantacioni mortali-tete do 20% = 2%+ procenat bolesnika, ji je procenjeni transplantacioni mortalitet

20-40% koji posle 12 mes. leenja IFN nisu uli u kompletnu citogenetsku remisiju

= 46% x 74% x 10-2 = (2%+34,04%) = 36,04%

K1 = 20,96% x 100% x 10 -2 = 7,55%

B = procenat bolesnika koji ulaze u relaps nakon alogene transplantacije = 13% i pro-cenat bolesnika u fazi akceleracije =29,5%

ukupno 13% + 29,5% = 42,6%K1 = 30,64% x 100% x 10-2 = 30,64%

B = procenat bolesnika koji ulaze u relaps nakon alogene transplantacije = 13% i pro-cenat bolesnika u fazi akceleracije = 29,5%

ukupno 13% + 29,5% = 42,6%K1 = 30,64% x 100% x 10-2 = 30,64%

C = K2=43,5% x 36,04% x 10-2 = 15,67%

C = K2= 20,96% x 36,04 % x10 -2 = 7,55%

C = K2= 30,64% x 42,6% x 10-2 = 13,05%

C = K2 = 30,64% x 42,6% x 10-2 = 13,05%

D = verovatnoa postojanja HLA identi-nog srodnog donora izraunatog na pro-sean broj dece u porodicama populacije Vojvodine = 20,55%;K3 =


prema prosenom broju nesrodnih donora u populaciji Vojvodine, izraunatog na

10.000.000 donora = 10,94%;K3=

D = verovatnoa postojanja HLA identinog srodnog donora izraunatog na prosean

broj dece u porodicama populacije Vojvodine = 20,55%;

K3 =


prosenom broju nesrodnih donora u populaciji Vojvodine, izraunatog na

10.000.000 donora = 10,94%;K3=

E = ukupna incidencija HGLna teritoriji Vojvodine = 9,90K4 = 15,67% x 20,5% x 10-2 = 3,22%

E= ukupna incidencija HGL na teritoriji Vojvodine = 9,90

K4 = 7,55% x 10,94 % x 10-2 = 0,826%

E=ukupna incidencija HGL na teritoriji Vojvodine = 9,90

K4 = 13,05% x 20,55% x 10-2 = 2,68%

E= ukupna incidencija HGL na teritoriji Vojvodine = 9,90

K4 = 13,05% x 10,94 % x 10-2 = 1,427%F = broj dana hospitalizacije bolesnika koji-ma je izvrena transplantacija = 38 danaK5 = 0,0322 x 9,9 x 10 = 3,187

K5 = 3,187 x 38 = 121,1 danF = broj dana hospitalizacije bolesnika koji-

ma je izvrena transplantacija = 38 danaK5 = 0,0268 x 9,9 x 10 = 2,653

F = broj dana hospitalizacije bolesnika koji-ma je izvrena transplantacija = 38 dana

K5 = 0,01427 x 9,9 x 10 = 1,41Kp = 3,187 x 38 =121 dan Kp = 0,817 x 38 = 31 dan Kp = 2,653 x 38 =101 dan Kp =1,41 x 38 = 54 dana

Tabela 4.Potrebe za alogenom transplantacijom kod bolesnika sa HLL Table 4.The needs for allogeneic SCT in patients suffering from HLL

Mijeloablativni reimi/Myeloablative regimens Submijeloablativni reimi/Submyeloablative regimensSrodni donori/Related donors Nesrodni donori/Unrelated donors Srodni donori/Related donors Nesrodni donori/Unrelated donors

A = procenat bolesnika mlaih od 55: 16,5%; K0 = 100%

A = procenat bolesnika mlaih od 45 godina: 1,9%; K0 = 100%



B = procenat bolesnika koji se nalaze u B (30%) i C stadijumu bolesti (10%) = 30% + 10% = 40%K1=16,5% x100%x 10-2 = 16,5%

B = procenat bolesnika koji se nalaze u B (30%) i C stadijumu bolesti (10%) = 30% + 10% = 40%

K1=1,9% x 100% x 10-2 = 1,9%

B = procenat bolesnika koji se nalaze u B (30%) i C stadijumu bolesti (10%) = 30% + 10% = 40%;

K1 = 28% x 100% x 10-2 = 28,0%

B = procenat bolesnika koji se nalaze u B (30%) i C stadijumu bolesti (10%) = 30% + 10% = 40%

K1 = 28% x 100% x 10-2 = 28,0%C = K2 = 16,5% x 40% x 10-2 = 6,6%

C = K2 = 1,9% x 40% x 10-2 = 0,76%

C = K2 = 28,0% x 40% x 10-2 = 11,2%

C = K2 = 28,0% x 40% x 10-2 = 11,2%

D = verovatnoa postojanja HLA identinog srodnog donora izraunatog na prosean broj dece u porodicama populacije Vo jvo dine = 20,55%K3 =


prema prosonom broju nesrodnih donora potrebnih za pretraivanje radi nalaenja bar jednog HLA identinog nesrodnog

donora u populaciji Vojvodine, izraunatog na 10.000.000. donora = 10,94%

K3 =

D = verovatnoa postojanja HLA iden-

tinog srodnog donora izraunatog na

prosean broj dece u porodicama popu-

lacije Vojvodine = 20,55%

K3 =

D = verovatnoa postojanja HLA identi-

nog nesrodnog donora izraunatog prema

prosenom broju nesrodnih donora potreb-

nih za pretraivanje radi nalaenja bar jed-

nog HLA identinog nesrodnog donora u

populaciji Vojvodine, izraunatog na

10.000.000. donora = 10,94%

K3 = E = ukupna incidencija HLL na teritoriji Vojvodine = 25,08;K4 = 6,6% x 20,55% x 10-2 = 1,35%

E= ukupna incidencija HLL na teritoriji Vojvodine = 25,08;

K4 = 0,76% x 10,94 % x 10-2 = 0,0828%

E = ukupna incidencija HLL na teritoriji Vojvodine = 25,08;

K4 = 11,2% x 20,55% x 10-2 = 2,3%;

E = ukupna incidencija HLL na teritoriji Vojvodine = 25,08;

K4 = 11,2% x 10,94 % x 10-2 = 1,22%;F = broj dana hospitalizacije bolesnika koji-ma je izvrena transplantacija = 38 danaK5 = 0,035 x 25,08 x 10 = 3,38


K5 = 0,000828 x 25,08 x 10 = 0,207


K5= 0,023 x 25,08 x 10 = 5,76


K5 = 0,0122 x 25,08 x 10 = 3,05Kp = 3,38 x 38 = 128 dana Kp = 0,207 x 38 = 8 dana Kp = 5,76 x 38 = 219 dana Kp = 3,05 x 38 = 116 dana

K4 kumulativni procenat bolesnika koji istovre-meno ispunjavaju uslove A, B, C i D. Za HLA iden-tine srodne donore Ds = 20,55%, a za HLA identi-ne nesrodne donore Dn = 10,94%. K4 = A x B x C x Ds x 106 i K4 = A x B x C x Dn x 106.

K5 kumulativni broj bolesnika sa datom bole-u kod kojih postoji potreba za transplantacijom MH od HLA identinog srodnog ili nesrodnog da-

vaoca u toku jedne godine, raunato na 1 000 000 stanovnoka. K5 = K4 x E x 10.

Kp godinja potreba za posteljnim fondom u transplantacionoj jedinici raunata na 1 000 000 sta-novnika. Rauna se kao proizvod godinje potrebe za transplantacijom u datoj bolesti (K5) i prosenog trajanja hospitalizacije. Kp = K5 x F.

Rezultati

Optim modelom izraunavane su potrebe za svim oblicima alogene transplantacije: sa MH od srodnih i nesrodnih donora i alogena transplantacija uz upotrebu submijeloablativnih reima (za bolesti gde se ona sa uspehom primenjuje). Kumulativni ri-zici i potrebe za alogenom transplantacijom MH kod bolesnika sa ALL prikazane su u Tabeli 1 [9,10].

Kumulativni rizici i potrebe za alogenom tran-splantacijom MH kod bolesnika sa ANLL prikaza-ne su u Tabeli 2 [9,11-13].

Kumulativni rizici i potrebe za alogenom tran-splantacijom MH kod bolesnika sa HGL prikazane su u Tabeli 3 [9,14].

Kumulativni rizici i potrebe za alogenom tran-splantacijom MH kod bolesnika sa HLL prikazane su u Tabeli 4 [9,15].

Kumulativni rizici i potrebe za alogenom tran-splantacijom MH kod bolesnika sa MDS prikazane su u Tabeli 5 [9,16].

Ukupne godinje potrebe za alogenom transpla-tacijom prikazane su u Tabeli 6 [9].

Diskusija

Prikazanim optim modelom izraunavanja po-treba za alogenom transplantacijom MH kod bole-snika sa leukemijama i MDS izraunavanja su obu-hvatila srodne i nesrodne donore, pri emu su dobi-jene teorijske vrednosti potreba za alogenom tran-splantacijom, jer pored zadatih parametara za izra-unavanja, u obzir nije uziman procenat bolesnika koji odustaju od transplantacije. Potrebe za aloge-nom transplantacijom, uz upotrebu submijeloabla-tivnih reima, nisu raunate kod bolesnika sa ALL, obzirom da ta vrsta leukemije spada u grupu bolesti gde ovaj vid alogene transplantacije nema povoljan terapijski efekat kao kod bolesnika sa HGL, ANLL, HLL i MDS [2, 4]. Rezultati godinjih potreba za alogenom transplantacijom kod bolesnika sa leuke-mijama i MDS ukazuju da su najvee potrebe izra-unate kod transplantacija gde su donori srodne oso-be. Na takve vrednosti utiu sledei inioci: broj bo-lesnika kod kojih je indikovana alogena transplanta-cija i verovatnoa postojanja HLA identinog roe-nog brata ili sestre koja iznosi 20,55%. Manje su po-trebe za alogenom transplantacijom MH gde su do-nori nesrodne osobe, to se objanjava niom staro-snom granicom bolesnika od 45 godina i manjom ve-rovatnoom postojanja HLA identinog nesrodnog do-nora od 10,94% [9], koja je dobijena iz prosenog broja nesrodnih donora potrebnih za pretraivanje radi na-laenja bar jednog HLA identinog nesrodnog dono-ra u populaciji Vojvodine, a usklaena u odnosu na pretpostavljeni broj od 10 000 000 donora u Bone Marrow Donors Worldwide. Ukupne godinje potre-


Tabela 5. Potrebe za alogenom transplantacijom kod bolesnika sa MDS Table 5. The needs for allogeneic SCT in patients suffering from MDS

Mijeloablativni reimi/Myeloablative regimens Submijeloablativni reimi/Submyeloablative regimens

Srodni donori/Related donors Nesrodni donori/Unrelated donors Srodni donori/Related donors Nesrodni donori/Unrelated donors

A = procenat bolesnika mlaih od 55 godina: 24,6%; K0=100%;

A = procenat bolesnika mlaih od 45: 9,5%K0=100%;

A = procenat bolesnika 55-65 godina: 12,32%; K0=100%;

A = procenat bolesnika 55-65 godina: 12,32%; K0=100%;

B = procenat bolesnika koji se nalaze u kompletnoj remisiji = 63% K1 = 24,6% x 100% x 10-2 = 24,6%

B = procenat bolesnika koji se nalaze u kompletnoj remisiji = 63%

K1 = 9,5% x 100% x 10-2 = 9,5%

B = K1= 1232% x 100% x 10-2 = 12,32%

B = K1 = 12,32% x 100% x 10-2 = 12,32%

C = procenat bolesnika sa IPSS skorom intermedijerni 1 = 39%, intermedijerni 2 = 22% i visoki = 8%, ukupno 39%+ 22%+ 8%= 69%K2= 24,6% x 63% x 10-2 =15,4%

C = procenat bolesnika sa IPSS skorom intermedijerni 1 = 39%,

intermedijerni 2 = 22% i visoki = 8%, ukupno 39% + 22% + 8% = 69%K2= 9,5% x 63% x 10-2 = 5,98%

C = procenat bolesnika sa IPSS skorom intermedijerni 1 = 39%,

intermedijerni 2=22% i visoki= 8%, ukupno 39% + 22% + 8% = 69%

K2 =

C= procenat bolesnika sa IPSS skorom intermedijerni 1= 39%,

intermedijerni 2 = 22% i visoki= 8%, ukupno 39% + 22% + 8% = 69%

K2 = D = verovatnoa postojanja HLA iden-tinog srodnog donora izraunatog na proseanan broj dece u porodicama populacije Vojvodine = 20,55%K3 = 15,4% x 69% x 10-2 = 10,69%

D = verovatnoa postojanja HLA identi nog nesrodnog donora izraunatog prema

prosenom broju nesrodnih donora u popula-ciji Vojvodine, izrainatog na 10.000.000.

donora = 10,94%K3 = 5,98% x 69% x 10-2 = 4,12%

D = verovatnoa postojanja HLA identi-nog srodnog donora izraunatog na prose-anan broj dece u porodicama populacije

Vojvodine = 20,55%K3 = 12,32% x 69% x 10-2 = 8,5%


prosenom broju nesrodnih donora u popu-laciji Vojvodine, izraunatog na 10.000.000

donora = 10,94%K3 = 12,32% x 69% x 10-2 = 8,5%

E = ukupna incidencija MDS nateritoriji Vojvodine = 11,6K4=10,69% x 20,55% x 10-2 = 2,196%

E = ukupna incidencija MDS na teritoriji Vojvodine = 11,6

K4 = 4,12% x 10,94 % x 10-2 = 0,45%


K4 = 8,5% x 20,55% x 10-2 = 1,74%


K4 = 8,5%x 10,94 % x 10-2 = 0,929%

F = broj dana hospitalizacije bolesnika kojima je izvrena transplantacija = 38 dana K5 = 0,02196 x 11,6 x 10 = 2,54


K5 = 0,0045 x 11,6 x 10 = 0,522

F = broj dana hospitalizacije bolesnika kojima je izvrena transplantacija = 38

dana K5 = 0,0174 x 11,6 x 10 = 2,018

F = broj dana hospitalizacije bolesnika kojima je izvrena transplantacija = 38 dana K5 = 0,00929 x 11,6 x 10 = 1,077

Kp = 2,54 x 38 = 97 dana Kp = 0,522 x 38 = 20 dana Kp = 2,018 x 38 = 77 dana Kp = 1,077 x 38 = 41 dan

Tabela 6. Izraunati kumulativni rizici ukupnih potreba u dani-ma kod svih tipova alogene transplantacijeTable 6. Cummulative risks of allogeneic transplantation who-le needs in days

Vrsta bolesti

DiseaseSrodni donori

Related donors

Nesrodni donoriUnrelated donors

Submijeloablativni reimi

Submyeloablative regimens

SrodniRelated

NesrodniUnrelated

ALL 260 98 / /ANLL 180 149 161 86HGL 121 31 101 54HLL 128 8 219 116MDS 97 20 77 41Ukupno/Total 786 306 558 297


Literatura1. Popovi LS. Transplantacija alogenih hematopoeznih

matinih elija. Bilt Hematol 2004;32(3):118-23.2. Popovi LS. Transplantacija kotane sri u akutnoj nelim-

foblastnoj leukemiji: etiki rizici i optimalno vreme. Novi Sad: Prometej; 1996.

3. Spitzer TR. Nonmyeloablative allogeneic stem cell trans-plant strategies and the role of mixed chimerism. Oncologist 2000;5(3):215-23.

4. Slavin S, Nagler A, Naparstek E, Kapelushnik Y, Aker M, et al. Nonmyeloablative stem cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantationn with lethal cytore-duction for the treatment of malignant and nonmalignant hema-tologic diseases. Blood 1998;91(3):756-63.

5. Shankarkumar U. The human leukocyte antigen (HLA) system. Int J Hum Genet 2004;4(2):91-103.

6. Vojvodi S, Popovi S. Individualni model izraunavanja ukupne verovatnoe nalaenja donora za alogenu transplantaciju matinih elija hematopoeze. Bilt. Hematol 2007;35(3):143.

7. Savezni zavod za statistiku. Popis stanovnitva 1991. Be-ograd: Savremena administracija; 1999.

8. Republiki zavod za statistiku Srbije. Optine u republici Srbiji 1998: statistiki podaci. Beograd: Republiki zavod za sta-tistiku; 1999.

9. Vojvodi S. HLA sistem i transplantacija alogenih matinih elija hematopoeze u leukemijama i mijelodisplaznom sindromu (doktorska teza). Novi Sad: Univerzitet u Novom Sadu, Medicinski fakultet; 2003.

10. Pui CH, Evans WE. Treatrment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2006;354:166-78.

11. Popovi S. Prouavanje prostorne i vremenske pove-zanosti sluajeva leukemija na teritoriji Novog Sada i regiona Juna Baka (magistarski rad). Novi Sad: Univerzitet u Novom Sadu, Medicinski fakultet; 1987.

12. Pejin D, Popovi S, Savi A, Raki S, Beli B, Vojvodi S, i sar. Rezultati alogene i singene TMH na klinici za hematologiju u Novom Sadu. Bilt Hematol 2000;28(1-3):61.

13. Giles FJ, Keating A, Goldstone AH, Avivi I, William CL, Kantarjan HM. Acute myeloid Leukemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2002(1):73-110.

14. Kantarjan H, Melo JV, Tura S, Giralt S Talpaz M. Chron-ic myelogenous leukemia: disease biology and current and future therapeutic strategies. Hematology (Am Soc Hematol Educ Pro-gram) 2000:90-109.

15. Gribben JG. Stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;15(1Suppl):53-8.

16. Tefferi A, Vardiman JW. Myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 2009;361:1872-85.

17. Champlin RE, Schmitz N, Horowitz MM, Chapuis B, Chopra R, Cornelissen JJ, et al. Blood stem cells compared with bone marrow as a source of hematopoietic cells for allogeneic transplantation. Blood 2000;95(12):3702-9.

18. Ringden O, Remberger M, Runde V, Bornhauser M, Blau IW, Basara K, et al. Peripheral blood stem cell transplantation from unrelated donors: a comparison with marrow transplanta-tion. Blood 1999;94(2):455-64.

IntroductionAllogeneic stem cell transplantation (SCT) application repre-sents a treatment of choice that enables the eradication of ma-lignant clone and chance for remedy of the patients with hema-tological diseases. Only 30-40% of the potential patients for all-ogeneic SCT have an HLA identical sibling, due to the fact that families in most of the developed countries are relatively small.

Material and methodsThis study gives a general model for calculating the needs for allogeneic SCT which, enables calculation of the needs for allo-geneic SCT per 1 million inhabitants of Vojvodina on basis of number of potential patients who could be treated by allogeneic SCT. The number of beds required for transplanted patients, and of days in hospital per year as well as the estimation of financial

Summary

be za alogenom transplantacijom kod obolelih od svih vrsta leukemija i MDS su za 2,15 puta vee u odnosu na broj dana u godini kod transplantacija MH od srodnih donora, a za 0,83 puta vee u slu-aju transplantacija od nesrodnih donora. Godinje potrebe za transplantacijom MH od srodnih dono-ra uz upotrebu submijeloablativnih reima su za 1,52 puta vee od broja dana u godini, a za 0,81 puta vee kada se transplantacija vri MH od nesrodnih donora. Jedan od kriterijuma opteg modela upotre-bljenih u izraunavanjima potreba za alogenom transplantacijom MH je i prosena duina hospita-lizacije bolesnika u transplantacionim jedinicama. Prema Champlinu i saradnicima, prosena duina hospitalizacije iznosi 23 dana [17], dok je prema Ringdenu i saradnicima, 38 dana [18]. U optem modelu izraunavanja potreba za alogenom tran-splantacijom kod obolelih od leukemija i MDS smo se opredelili za prosenu duinu hospitalizacije od 38 dana, s obzirom da su slini rezultati dobijeni istraivanjima na Klinici za hematologiju u Novom

Sadu [12]. Po uzoru na opti model izraunavanja potreba za alogenom transplantacijom kod bolesnika sa leukemijama i MDS, mogu se kreirati i modeli izraunavanja potreba za alogenom transplantacijom kod drugih bolesti gde je ona indikovana.

Zakljuak

Godinje potrebe za alogenom transplantacijom kod obolelih od svih vrsta leukemija i mijelodispla-znog sindroma relativno su vee kod transplantacija matinih elija hematopoeze od srodnih donora. Re-zultati dobijeni optim modelom izraunavanja po-treba za alogenom transplantacijom matinih elija hematopoeze imaju praktinu upotrebnu vrednost jer omoguuju izraunavanje broja potrebnih poste-lja predvienih za bolesnike kojima je indikovana transplantacija, broj dana hospitalizacije, a mogu posluiti i kao osnov planiranja banke dobrovoljnih nesrodnih donora matinih elija hematopoeze.


Key words: Transplantation, Homologous; Hematopoietic Stem Cells; Hematopoietic Stem Cell Transplantation

Rad je primljen 4. VI 2007.Prihvaen za tampu 24. VII 2007.BIBLID.0025-8105:(2010):LXIII:5-6:333-339.

aspect of allogeneic SCT, have been calculated by means of the cummulative risk method, considering the following parameters: the relative number of patients suffering from ANLL, ALL, CML, CLL and MDS, 45 and 55 years old and younger, total in-cidence/100 000 inhabitants for each investigated disease and the average number of days in hospital of transplanted patients.ResultsTotal annual needs for allogeneic SCT for the patients suffering from ANLL, ALL, CML, CLL and MDS together, in transplanta-

tion with stem cells from their related donors are 786 days, from the unrelated donors are 306 days, while for nonmyeloablative transplantation with stem cells from their related donors are 558 days and from the unrelated ones are 297 days.Conclusion The general calculating model of the needs for allogeneic SCT could be used as a basis for planning a regional bone marrow do-nor registry and for creating a similar calculating model of the needs for allogeneic SCT in other diseases treatable by HSCT.

opšti model izračunavanja potreba za alogenom transplantacijom matičnih Ćelija hematopoeze kod...

Documents