opioider - farmakologi · 12/16/2015 · opioider - farmakologi för läkemedelskommittén i...
TRANSCRIPT
Opioider - farmakologi
För Läkemedelskommittén i Kronobergs län
Växjö
den 16 december 2015
Ellen Vinge
Specialist i klinisk farmakologi
Landstinget i Kalmar län
Opiater och opioider
• Opiat: substans (alkaloid) som finns i opium
• Opioid: substanser med samma verknings- mekanism som opiater.
En opioid kan vara naturlig, semisyntetisk eller helsyntetisk.
Naar mand kand icke Soffue
Från Christiern Pedersens bok ¨Om urtevand¨, Malmö 1534:
• Dw maat breende vand aff Hvide Valmuer naar de ere moxen
mode / och dricke det aff om afftenē och morgonen tho eller tre
skeder fulde / Och stryge der aff I neseborene
• Valmuevand skal man brende om Midsōmerss tide aff henis
blomster blad oc topp / de hvide valmuer er best der til.
Laudanum = opium i söt sherry
¨Among the remedies which it has pleased
Almighty God to give to man to relieve his sufferings,
none is so universal and so efficacious as opium.¨
• Thomas Sydenham, 1680
• Morfin renframställdes 1806
Opioider stimulerar opioidreceptorer
Tre huvudgrupper, med olika beteckningar:
µ my (mu) MOR
κ kappa KOR
δ delta DOR
Subgrupper/molekylära varianter finns.
Oklart vad subgrupperna betyder kliniskt.
Opioidreceptorer
Stimulering av en opioid-receptor ger:
• hämning av adenylcyklas
• aktivering av receptorstyrda K-kanaler
• hämning av spänningsstyrda Ca-kanaler
• aktivering av proteinkinas A (PKA) och fosfolipas Cβ (PLCβ )
Nettoeffekt: minskat utsläpp av neurotransmittorer.
Källa: Goodman & Gilman 12th ed., 2011
Opioidreceptorer och effekter i djurförsök
Funktion Rec-typ Effekt av agonist
• Analgesi m, k, d smärtlindring
• Respiration m minskar
• Gastrointestinal propulsion och m, k minskar sekretion • Sedation m, k ökar
• Hypofyshormoner m ? minskad frisättning
Källa: Goodman and Gilman’s farmakologibok, 12th Ed, 2011
Opioider
• Alla opioider binder till opioidreceptorer
• Olikheter finns i: • Affinitet till receptorerna
• Selektivitet
• Agonist / Antagonist – egenskaper
• Farmakokinetik
Affinitet till receptorer
m k d
Morfin +++ + Oxykodon +++ + Fentanyl +++ Buprenorfin P -- Tramadol* +(+) Tapentadol* ++ + agonist, - antagonist, P = partiell agonist *även amin-upptagshämmare Efter Goodman and Gilman’s farmakologibok, 12th Ed , 2011
Effekt av olika beredningsformer av ett analgetiskt medel. A = snabbt frisättande. B = långsamt frisättande.
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
1,25
00:0
0
01:0
0
02:0
0
03:0
0
04:0
0
05:0
0
06:0
0
07:0
0
08:0
0
09:0
0
10:0
0
Tid efter dosintag (tim)
Sm
ärt
inte
ns
ite
t
(1,0
0 =
utg
ån
gs
läg
et)
Läkemedel A
Läkemedel B
Efter oral titrering: Genomsnittlig konsumtion av Dolcontin respektive OxyContin vid stabil dosering i 48 timmar (Mucci LaRusso et al. 1998)
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Dolcontin OxyContin
Med
elvä
rde
och
sp
rid
nin
g
Ett sätt att jämföra två opioider är att mäta
dygnsåtgång vid stabil dosering
efter titrering till adekvat smärtlindring
• Exempel:
Genomsnittlig opioid-förbrukning med patientstyrd analgetikaterapi (PCA) postoperativt:
• morfin 2-2,5 mg/tim
• ketobemidon 2 mg/tim
• petidin 20-25 mg/tim
(Efter Tamsen et al. 1986)
DDD är ett mått för att jämföra konsumtion av läkemedel
Definierade dygnsdoser (DDD) enligt WHO (dec 2015)
• Morfin, per os 100 mg
• Oxikodon, per os 75 mg
• Tramadol, per os 300 mg
• Tapentadol, per os 400 mg
• Fentanyl, transdermal 1,2 mg = 1 200 mikrog
• Buprenorfin, transdermalt 1,2 mg = 1 200 mikrog
Förskrivning av tabletter/kapslar på vanliga recept: vilken dos används? Förskrivningsstatistik från Kronoberg och Kalmar Mått: DDD per Dos
DDD per Dos 2014 2015 tom nov 2015-11
morfin Kronoberg – alla arbpl 0,12 0,11 0,11
Kalmar - Ortopedi - arbpl 0,10 0,09 0,09
Kalmar - allmänläkare - arbpl 0,13 0,13 0,12
oxikodon Kronoberg – alla arbpl 0,10 0,10 0,11
Kalmar - Ortopedi - arbpl 0,08 0,08 0,07
Kalmar - allmänläkare - arbpl 0,14 0,14 0,14
Morfin
Referenssubstans.
Standarddos för jämförelser: 10 mg i.v. eller s.c.
• Biotillgänglighet: Cirka 35% (10 – 50%)
• Passage över BBB: Begränsad. Efflux-transport.
• Halveringstid: 2-4 timmar
• Metabolism: Glukuronidering
• Aktiv metabolit: Morfin-6-glukuronid
Kodein
• Biotillgänglighet: Cirka 80%
• Halveringstid: 2-3 timmar
• Metaboliseras: Via enzymet CYP2D6 till morfin (!).
Flera andra metaboliter.
• Variation i metabolism: Långsam (har defekt gen)
Snabb (normal)
Ultrasnabb (multiplikation av gen)
Oxikodon
• Biotillgänglighet: 60 – 87%
• Passage över BBB: Hög!!! (influx-transport)
• T1/2 vid normal njurfunktion: Cirka 3 tim
• Metabolism: via CYP2D6 till oximorfon (aktiv)
via CYP3A4 till noroxikodon
Oxykodon: aktiv metabolit via CYP2D6
Oxykodon
oxymorfon Noroxykodon
CYP2D6 CYP3A4
Ytterst litet
elimineras
via njurarna
Från Samer et al. Br J Pharmacol 2010
Oxymorfon är cirka 14 gånger
mer potent än oxykodon
a) Vid hämning av CYP2D6 (t ex med paroxetin eller fluoxetin) eller vid brist på CYP2D6
Något högre plasmanivå av oxikodon, mycket lägre nivå av metaboliten oxymorfon.
b) Vid hämning av CYP3A4 (t ex med klaritromycin)
Cirka 2 gånger högre nivåer av oxikodon, högre nivåer av oxymorfon och lägre nivåer av noroxikodon.
c) Trippelinteraktion: Vid kombination av a + b (hämning av både CYP2D6 och CYP3A4) OBS! Dubbel CYP-hämning kan ses med flera systemiska antimykotika.
Cirka 3-5 gånger högre nivåer av oxikodon.
d) Vid användning av enzyminducerande läkemedel (t ex rifampicin eller karbamazepin)
Ökad metabolism av oxikodon, ökad bildning av oxymorfon.
Oxikodon: Farmakokinetiska interaktioner
Metabolismen av oxykodon påverkas av
CYP 2D6
• genotyp (långsam, normal eller ultrasnabb metaboliserare?)
• substanser som hämmar CYP2D6, t ex:
bupropion, fluoxetin, paroxetin, duloxetin, haloperidol
CYP3A4:
• substanser som hämmar CYP3A4, t ex:
klaritromycin, erytromycin
antimykotiska medel för systemiskt bruk
antivirala medel (HIV, Hepatit C)
grapefruktjuice
Tramadol
• Biotillgänglighet: Cirka 75%
• Halveringstid: Cirka 7 timmar.
• Metabolism: Via CYP2D6 och CYP3A4
• Aktiv metabolit: (+) - M1(O-desmetyltramadol)
Tramadol: enantiomerer och aktiva metaboliter
Tramadol
Metabolit
M1 Metabolit
M2
CYP2D6 CYP2B6
CYP3A4
M1 har opioid-effekter
(±)-Tramadol
hämmar upptag av
serotonin och
noradrenalin
(+)-tramadol är
är en svag
opioid
M1 och M2
elimineras
via njurarna
Från Clin Pharmacokinet. 2004;43(13):879-923.
Tapentadol (Palexia, Palexia Depot)
• Verkningsmekanismer: 1. agonist på MOR
2. hämmar återupptag av noradrenalin (NRI)
• Tapentadol anses ha effekt direkt, inte via metabolit.
• Biotillgänglighet: cirka 32 %
• Metabolism: • Via glukuronidering
• Viss metabolism via CYP2C9 och CYP2C19 till N-desmetyltapentadol (13 %) samt via CYP2D6 till hydroxitapentadol (2 %)
• T1/2 efter intag av vanlig tablett är i genomsnitt 4 timmar (depottablett 5-6 timmar)
• Vid nedsatt njurfunktion ansamlas metaboliter.
• Vid nedsatt leverfunktion ses högre nivåer av tapentadol
Ketobemidon
• Biotillgänglighet: • Cirka 35% från vanliga tabletter
• Cirka 45% från suppositorier
• Metabolism: • Flera metaboliter, som har ingen eller ringa opioideffekt.
• Halveringstid: • Cirka 2,5 timmar
Fentanyl
Biotillgänglighet • från plåster: cirka 90%
• från munslemhinna: cirka 25% av Actiq
• från magtarm-kanalen: cirka 33%
Metabolism: • hög, via CYP3A4
Interaktion: • hög risk för interaktion med andra läkemedel som
hämmar CYP3A4, t ex antimykotika, antivirala medel, vissa antibiotika, med flera.
• absorptionen via huden ökar av värme, t ex pga feber, bastubad, elektrisk filt, etc.
Halveringstid: • intravenöst: cirka 6 timmar
• i plåster: cirka 17 timmar
Mycket av den aktiva substansen finns
kvar i ett begagnat fentanylplåster
Räkneexempel:
Fentanyl Actavis depotplåster 50 mikrogram/timme (= DDD):
1 depotplåster frisätter:
• 1200 mikrogram per dygn = 3,6 mg/3 dygn
1 plåster med en yta: 15 cm2 innehåller 8,25 mg fentanyl
• Mängd substans kvar i plåstret efter 3 dygn = 4,65 mg !!!
OBS! Begagnade fentanylplåster ska destrueras!
Statistik över förskrivning av fentanyl-plåster: Genomsnittligt antal DDD per Dos (= 3-dygns-plåster) (en DDD = 1,2 mg/dygn = 50 µg/tim)
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
2010 2011 2012 2013 2014 2015 tomnov
DD
D p
er
Do
s
Genomsnittligt antal DDD per Dos (3-dygn)
Riket pat
07 - Kronoberg - pat
08 - Kalmar - pat