oncology review kopf- & halstumoren · 2019. 10. 1. · mukositis oral 2 (6,9) 15 (51,7) 7...

Oncology Review Kopf- & Halstumoren Prof. Dr. med. Peter Brossart Technische Universität Bonn

MEDtalks Germany 2019 | 2

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Oncology Review Kopf- & Halstumoren 1. Neo-, Adjuvante Therapie, localy advanced

LBA 65: DOUBLE-BLIND RANDOMIZED PHASE II RESULTS COMPARING CONCURRENT HIGH-DOSE CISPLATIN CHEMORRADIATION (CRT) PLUS DEBIO 1143 OR PLACEBO IN HIGH-RISK PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN): A GORTEC STUDY.

J. Bourhis et al., Lausanne, Schweiz. Hintergrund

Debio 1143:

Antagonist des ”Inhibitor of Apoptosis Proteins” (IAP)

Steigerung der Antitumoraktivität von Cisplatin und Strahlentherapie (RT) durch einen strahlensensibilisierenden Effekt

Vermittlung über Caspaseaktivierung und TNFα-, IFNγ-, CD8 + T-Zell-abhängigen Signalwegen

KOPF- & HALSTUMOREN | Studie & Hintergrund


Kopf- & Halstumoren | Studiendesign Doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Phase-II-Studie

GORTEC-Gruppe

Vergleich: Wirksamkeit

und Sicherheit

Geeignete Patienten

19 Standorte in Frankreich und der Schweiz

• Debio 1143 200 mg/Tag (A), 1x täglich oral D1–14 q3w (3 Zyklen) • Mit passendem Placebo (B) • Bei Zugabe zur standardisierten hochdosierten CRT

• Lokal fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom des Kopfes und des Halses (SCCHN)

• Starker Raucher

Data Cut-Off Nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 2 Jahren

ESMO 2019, J. Bourhis et al., LBA65 DOUBLE-BLIND RANDOMIZED PHASE II RESULTS COMPARING CONCURRENT HIGH-DOSE CISPLATIN CHEMORRADIATION (CRT) PLUS DEBIO 1143 OR PLACEBO IN HIGH-RISK PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN): A GORTEC STUDY.


Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse Ergebnis

Randomisierte // Behandelte Patienten 96 // 95 (A: 48, B: 47)

Durchschnittsalter // Männliche Patienten 58 Jahre // 81%

ECOG 0 // Stadium IV 56% // 84%

Oropharynx primär 67% (88% HPV p16-)

Alkoholkonsum 59%

Raucher (Pack-Years) 40

Mediane Dosis für RT und Cisplatin in beiden Armen 70 Gy // 288 mg/m²

Primärer Endpunkt: LRC-Rate, 18 Monate nach CRT-Ende Verbesserung: 21% (OR=2,69, 95% CI: 1,13-6,42, p=0,026)

Gesamt- & komplette Ansprechrate 6 Mo. nach CRT (A vs. B) 67% vs. 48% bzw. 52 vs. 38%

Medianes PFS in Arm B und in Arm A 16,9 Monate // Noch nicht erreicht (HR = 0,37, 95% CI: 0,18-0,76, p=0,007)

Medianes OS Noch nicht erreicht (HR=0,65, 95% CI: 0,32-1,33, p= 0,243)

Beide Studienarme: UE und schwere UE (Grad 3/4) Vergleichbar (Ausnahme: Mukositis 3. Grades, Dysphagie, Anämie (Arm A) und zwei UE 5. Grades (Arm B))



Primärer Endpunkt wurde erreicht

Signifikante Verbesserung der LRC-Rate und PFS:

Bei Hochrisiko-SCCHN-Patienten

Als Debio 1143 zur Standard-CRT hinzugefügt wurde

Trend zur OS-Verbesserung beobachtet

Zusätzliches Follow-Up wird weitere OS/PFS-Daten liefern

Debio 1143-Zugabe:

Machbar, sicher und keine Beeinträchtigung der Wirbelsäulentherapie

Bestätigung dieser Ergebnisse in einer größeren Phase-III-Studie

Kopf- & Halstumoren | Fazit


1116 PD: A WINDOW OF OPPORTUNITY TRIAL OF PREOPERATIVE NIVOLUMAB WITH OR WITHOUT TADALAFIL IN SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN): SAFETY, CLINICAL, AND CORRELATIVE OUTCOMES. A.J. Luginbuhl et al., Philadelphia, USA.

Hintergrund Tadalafil als Phosphodiesterase-5-Inhibitor vermindert die Expression von MDSC, Treg, Arginase

und iNOS und erhöht die Anzahl zytotoxischer T-Zellen

Einsatz von Nivolumab und Tadalafil in Kombination zur Unterstützung der PD-1 Blockade



Randomisierte Window-of-opportunity Studie mit SCCHN Patienten mit Eignung für vollständige Resektion, unabhängig vom Tumorstadium

Kopf- & Halstumoren | Studiendesign

Nivolumab 250 mg iv an Tag 1 + Tag 15

Kombinationskohorte: Nivolumab + Tadalafil 10 mg po täglich für vier Wochen

Operation nach 28 Tagen

Primärer Endpunkt: Immunzellpolarisation

Weitere Untersuchungen: HPV-Status Bildgebung, Blutwerte und Tumorgröße vor und nach Therapie

ESMO 2019, A. J. Luginbuhl et al., 1116PD A WINDOW OF OPPORTUNITY TRIAL OF PREOPERATIVE NIVOLUMAB WITH OR WITHOUT TADALAFIL IN SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN): SAFETY, CLINICAL, AND CORRELATIVE OUTCOMES.


Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse

Kombination mit Tadalafil: ↑T-Zell-Aktivierung ↑ Infiltration myeloider Zellen Veränderte Zytokin-Level im Serum

SCCHN n=47

HPV-Status positiv 21

Therapieabschluss 45/47

AEs Grad ≥3 18 %

Keine Verzögerung der OP durch AEs

Therapieeffekt

25 % - Kein Ansprechen 25 % - 1-20% Ansprechen 41% - 21-99% Ansprechen 9 % - Komplettremission



Der Einsatz von Nivolumab allein und in Kombination mit Tadalafil zeigte variierende Therapieerfolge, wobei 50% der Patienten eine Wirkung >21% vorwiesen

Tadalafil erhöhte die Infiltration von T-Lymphozyten und myeloischen Zellen im Rahmen der PD-1 Blockade

Weitere Studien notwendig, um diesen zugrundeliegenden Mechanismus aufzuklären



1117 PD: PEMBROLIZUMAB AND RADIOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (LA-HNSCC) WITH CONTRAINDICATION TO CISPLATIN THERAPY.

S. Sheth et al., Chapel Hill, USA.

Hintergrund Gleichzeitige Gabe von Bolus-Cisplatin und Strahlentherapie (XRT): Standard für LA-HNSCC-

Behandlung

Häufig: Kontraindikationen wie Hörverlust, Tinnitus, Nierenfunktionsstörung oder Neuropathie

Bestrahlung löst eine tumorgesteuerte Immunstimulation aus und fördert diese, was die Anti-PD-1-Therapie potenzieren kann




Einarmigen, einrichtungsübergreifende Phase-II-Studie (NCT02609503)

Studienteilnahme • 29 Patienten mit LA-HNSCC

• Nicht geeignet für Platintherapie

Behandlung XRT gleichzeitig mit 3 Zyklen Pembrolizumab 200 mg

q3 Wochen, gefolgt von 3 adjuvanten Zyklen

Primärer Endpunkt Progressionfreies Überleben (PFS)

Ereignisse, die innerhalb von 6 Monaten nach XRT-Abschluss auftraten

Akute Toxizität

ESMO 2019, S. Sheth et al., 1117PD PEMBROLIZUMAB AND RADIOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (LA-HNSCC) WITH CONTRAINDICATION TO CISPLATIN THERAPY.



Hauptgründe für Cisplatin-Untauglichkeit: Hörstörungen // Tinnitus // Nephropathie // Neuropathie und schlecht eingestellter Diabetes

48,3% // 20,7% // 17,2% // 6,9% // 6,9%

Häufigste Ort der Primärerkrankung p16-positiv Oropharynx (20/29, 69,0%) 17/20 (85%)

70-Gy-XRT // 6 Zyklen Pembrolizumab Alle 29 Patienten // 25 Patienten (86,2%)

Toxizität Grad 3/4 Selten: Mit Ausnahme der Lymphopenie (17/29,

58,6%)

Ernährungssonde //behandlungsbedingte Krankenhausaufenthalte

4/29, 13,8% // 3/29, 10,3%

• Derzeit am Leben und frei von Krankheitsprogression

• Mittlere Nachbeobachtungszeit

• 24/29 (82,8%) Patienten • 15 Monaten (Bereich 8-29 Monate)



Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse Toxizitätscode (n, %) Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4

Dermatitis-Strahlung 8 (27,6) 16 (55,2) . .

Xerostomie 13 (44,8) 11 (37,9) . .

Mukositis oral 2 (6,9) 15 (51,7) 7 (24,1) .

Dysgeusie 17 (58,6) 6 (20,7) . .

Lymphopenie 2 (6,9) 4 (13,8) 15 (51,7) 2 (6,9)

Müdigkeit 15 (51,7) 3 (10,3) . .



Erste Studie: Akute Toxizitäten bei der Kombination von Pembrolizumab mit Strahlung in LA-HNSCC

Pembrolizumab potenziert keine typischen XRT-assoziierten Toxizitäten

Keine unerwarteten immunbedingten UEs beobachtet

Im Vergleich zu RTOG1016 (gleichzeitige XRT mit Cisplatin oder Cetuximab in LA-HNSCC) Geringere Raten:

Platzierung der Ernährungssonde, Dermatitis Grad 3/4, Xerostomie und Mukositis



Oncology Review Kopf- & Halstumoren 2. Neue Substanzen

1109 O: A PHASE II STUDY OF MONALIZUMAB IN PATIENTS WITH RECURRENT/METASTATIC (RM) SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN): RESULTS OF THE I1 COHORT OF THE EORTC-HNCG-1559 TRIAL (UPSTREAM). R. Galot et al., Brüssel, Belgien.

Hintergrund Einsatz von Nivolumab oder Pembrolizumab bei fortschreitendem, metastasiertem

Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) nach primärer Platin-Therapie erzielte Overall survival von 7-8 Monaten

Hohe Expression von HLA-E als atypischem MHC-Molekül in 70% der SCCHN Inhibiert über NKGA2-Rezeptor an NK-Zellen und T-Lymphozyten deren zytotoxische Wirkung Monalizumab als humaner IgG4-Antikörper greift diesen Mechanismus über NKG2A-Rezeptor an



UPSTREAM-Studie: Umbrella trial für RM SCCHN nach Platin-therapie mit ECOG 0-1 Immuntherapie Kohorte – Phase II Wirksamkeitsstudie zu Monalizumab


Monalizumab 10 mg/kg KG iv an Tag 1 des 14-tägigen Zyklus

Primärer Endpunkt: Objective Response Rate (ORR) während ersten 16 Wochen

Sekundäre Endpunkte: Adverse effects (AEs) Progression-free survival (PFS) Overall survival (OS)

ESMO 2019, R. Galot et al., 1109O A PHASE II STUDY OF MONALIZUMAB IN PATIENTS WITH RECURRENT/METASTATIC (RM) SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN): RESULTS OF THE I1 COHORT OF THE EORTC-HNCG-1559 TRIAL (UPSTREAM).

Geplanter Studienabbruch, falls kein Ansprechen nach ersten 25 Patienten



Studienpopulation: Medianes Alter 62 Jahre, unterschiedliche Tumorlokalisation (26 % Mundhöhle, 41 % Oropharynx, 26% Hypopharynx, 7% Larynx), 59% mit anti-PD(-L)1-Präparat vorbehandelt

RM SCCHN n=27

ORR Kein Ansprechen, Progression in 26/27

Krankheitsstabilisierung 6 (22%)

Median PFS 7,4 Wochen (95% CI: 6.6-7.9)

Median OS 27,7 Wochen (95% CI: 13-53.9) 16/27 Todesfälle

≥3 AEs 59%, davon keine therapiebedingt



Einsatz von Monalizumab als Monotherapie erzielte nicht das primäre Endziel und wurde aus Nutzengründen im Verlauf eingestellt Median PFS 7,4 Wochen

Monalizumab weist ein günstiges Sicherheitsprofil auf und wird in Kombination mit Durvalumab im Rahmen der UPSTREAM-Studie weiter untersucht



1119 PD: INDUCIBLE T CELL COSTIMULATORY (ICOS) RECEPTOR AGONIST, GSK3359609 (GSK609) ALONE AND IN COMBINATION WITH PEMBROLIZUMAB (PEMBRO): PRELIMINARY RESULTS FROM INDUCE-1 EXPANSION COHORTS (EC) IN HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (HNSCC). D. Rischin et al., Melbourne, Australien.

Hintergrund INDUCE-1: 1. Studie am Menschen, bei der GSK609 allein (Mono) und in Kombination (Combo) mit

anderen Therapien einschließlich Pembro untersucht wurde Phasen der Studie: Dosiseskalations- (DE) und Expansionsphasen Ergebnisse der DE und der PK / PD-Monokohorte:

Bereich der GSK609-Dosen (≥ 0,1-1 mg/kg) weisen eine biologische und klinische Aktivität auf Wirkungsmechanismus: Nicht-T-Zell-depletierender IgG4-ICOS-Agonisten-Antikörper als klinisches

Ziel




Geeignete Patienten für HNSCC EC

• Rezidivierende oder metastatische Erkrankung • ≤5 frühere Therapielinien • Messbare Erkrankung

• Keine aktive Autoimmunerkrankung

Dosierung Mono-EC: 1 mg/kg GSK609

Kombo-EC: 0,3 mg/kg GSK609 + 200 mg Pembro

Therapiedauer Bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu

einer inakzeptablen Toxizität, bis zu 2 Jahren

Beurteilung der Erkrankung Alle 9 Wochen (Wochen) bis Woche 54 und dann

alle 12 Wochen

Gesamtansprechrate Anhand vorherigen PD-1 / L1-Behandlungsstatus (naiv vs. erfahren) auf Nutzlosigkeit bei ≥10 Pts /

EC untersucht

PD-L1-Expression 22C3-pharmDx-Assay

ESMO 2019, D. Rischin et al., 1119PD INDUCIBLE T CELL COSTIMULATORY (ICOS) RECEPTOR AGONIST, GSK3359609 (GSK609) ALONE AND IN COMBINATION WITH PEMBROLIZUMAB (PEMBRO): PRELIMINARY RESULTS FROM INDUCE-1 EXPANSION COHORTS (EC) IN HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (HNSCC).



16. April 2019 Mono EC Kombo EC

Mind. 1 Krankheitsevaluation bei PD-1 / L1-Patienten

12 / 17 29 / 34

Durchschnittsalter 56 Jahre

(Bereich: 27-73) 61 Jahre

(Bereich: 33-77)

Männlich 88% 85%

≥1 vorherige Therapielinie im metastasierten Zustand

82% 68%

ORR 8%

(95% CI: 0,2%, 38,5%) 28%

(95% CI: 12,7%, 47,2%)

Medianes PFS 5,6 Monate

(95% CI: 2,4, NR)

UEs Stimmt mit vorherigen Berichten überein




Vorläufige Daten:

GSK609 weist Einzelwirkstoffaktivität auf bei HNSCC mit PD-1/L1

Die Kombination von GSK609 mit Pembro:

Vielversprechende Antitumoraktivität

Handhabbares Sicherheitsprofil bei Patienten mit zuvor behandeltem, PD-1 / L1-naivem HNSCC


1120 PD: BUPARLISIB (BKM120) IN REFRACTORY HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA HARBOURING OR NOT A PI3KCA MUTATION: A PHASE II MULTICENTER TRIAL. J. Fayette et al., Lyon, Frankreich.

Hintergrund Aktivierung des PI3K/AKT-Signalwegs ist ein unabhängiger Marker für schlechtere Prognose bei

Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC) und scheint an der Resistenz gegen Cetuximab beteiligt zu sein

PI3KCA-Mutationen (in 5% der HNSCC vorliegend) maßgeblich für diese Dysregulation verantwortlich

Oraler PI3K-Inhibitor Buparlisib verhindert Tumorwachstum in HNSCC im Tiermodell



Phase II: therapierefraktäre HNSCC nach Therapie mit Platin und Cetuximab


Buparlisib 100mg/d

Mit PIK3CA-Mutation

Ohne PIK3CA-Mutation

Primärer Endpunkt: Disease Control Rate nach 2 Monaten (DRC2m)

≤ 10% Ineffektiv ≥ 30% Wirkung bestätigt

Mind. 7/35 Therapieerfolge notwendig

2 Kohorten mit unterschiedlichem Mutationsstatus

ESMO 2019, J. Fayette et al., 1120PD BUPARLISIB (BKM120) IN REFRACTORY HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA HARBOURING OR NOT A PI3KCA MUTATION: A PHASE II MULTICENTER TRIAL.

Sekundäre Endpunkte: Overall Response Rate (ORR)

Progression Free Survival (PFS) Overall Survival (OS) Adverse effects (AEs)


Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse 58 vorbehandelte HNSCC (78% erhielten mind. 2 Linien an Chemotherapien)

n=58 PIK3CA non-mutated n=36

PIC3KA mutated* n=22

DRC2m 38.9% (95% CI [25.5; + ∞[) 36.4% (95% CI [19.5; + ∞[)

Median PFS 1,8 Monate (95% CI [1.6; 3.5]) 1,7 Monate (95% CI [1.1; 4.1])

Median OS 5,8 Monate (95% CI [3.7; 9.2]) 3,4 Monate (95% CI [2.6; 7.9])

ORR Kein Ansprechen der Therapie

Häufigste AEs (>25%) Hyperglykämie, Asthenie, Angststörung, Depression, Lymphopenie, Anämie,

Leukozyten-Anstieg, Hkt-Abfall, Hyponatriämie, Übelkeit, Diarrhoe Häufigste AEs ≥ Grad 3 (>5%)

Hyperglykämie, Lymphopenie, Asthenie, Hyponatriämie, Depression, Dermatitis

AE-bedingter Therapieabbruch

14/58 (24,1%)

*vorzeitiger Studienabbruch der mutierten Kohorte bei fehlendem Ansprechen



Buparlisib zeigte eine eingeschränkte positive Wirkung bei Patienten mit intensiv vorbehandelten Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich, unabhängig vom PI3KCA-Mutationsstatus



1134 P: MONALIZUMAB IN COMBINATION WITH CETUXIMAB IN PATIENTS (PTS) WITH RECURRENT OR METASTATIC (R/M) HEAD AND NECK CANCER (SCCHN) PREVIOUSLY TREATED OR NOT WITH PD-(L)1 INHIBITORS (IO): 1-YEAR SURVIVAL DATA.

R.B. Cohen et al., Philadelphia , USA.

Hintergrund

Monalizumab:

Erstklassiger Immun-Checkpoint-Inhibitor

Target: Natural Killer Gruppe 2A (NKG2A)

Exprimiert als Heterodimer mit CD94 in Untergruppen von NK-, γδT- und tumorinfiltrierenden CD8 + -T-Zellen

NKG2A-Ligand HLA-E bei SCCHN hochreguliert

NKG2A-Blockade fördert die angeborene Antitumorimmunität, die durch NK- und CD8 + -T-Zellen vermittelt wird, und verstärkt die durch Cetuximab induzierte humane NK-Zellantikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC)

Duales Targeting könnte eine größere Antitumoraktivität bieten vs. Cetuximab allein




ESMO 2019, R.B. Cohen et al., 1134P MONALIZUMAB IN COMBINATION WITH CETUXIMAB IN PATIENTS (PTS) WITH RECURRENT OR METASTATIC (R/M) HEAD AND NECK CANCER (SCCHN) PREVIOUSLY TREATED OR NOT WITH PD-(L)1 INHIBITORS (IO): 1-YEAR SURVIVAL DATA.

Multizentrische Phase-II-Studie

Patienten mit R / M SCCHN Kombination von Monalizumab und Cetuximab

Dosierung Monalizumab 10 mg / kg pro Woche

Cetuximab gemäß der Kennzeichnung

Beendigung • Fortschreiten der Erkrankung • Inakzeptable Toxizität

Einschlusskriterien Progress nach platinbasierter Chemotherapie ≤2 vorherige Therapielinien im R / M Setting

Primärer Endpunkt Gesamtansprechrate (ORR) gemäß RECIST



Vorherige Chemotherapie auf Platinbasis - Vor IO Therapie - Vor Cetuximab

Alle 40 Patienten 18 (45%) 5 (13%)

ORR 27,5% [95% CI: 16-43]

Bestätigtes Ansprechen - Naive IO Patienten - Vorbehandelte IO Patienten

11 (1 vollständig + 10 teilweise) 36% [20-57] 17% [6-39]

Medianer Nachbeobachtungszeit 17 Monate

Mediane Ansprechdauer, naive, vorbehandelt 5,6, 5,3 und 5,6 Monate

Medianes PFS, naiv, vorbehandelt 4,5, 3,9 und 5,1 Monate

OS, naiv, vorbehandelt 8,3, 7,8 und 12,8 Monate

12-Monatige-OS-Schätzung 44% [31-63]

Sicherheit Keine neues Signal

Tumorbiopsien Vor und nach Behandlung –> RNA-Sequenzanalysen



Monalizumab in Kombinaiton mit Cetuximab zeigte:

Hohe Ansprechrate

Gute Ansprechdauer

Vielversprechendes PFS

Vielversprechendes OS

Gutes Sicherheitsprofil

Weitere R/M-SCCHN-Kohorte von 40 Patienten, die sowohl eine platinbasierte Chemotherapie als auch eine IO Therapie erhalten haben, wird in diese Studie aufgenommen



1288 P: Safety and efficacy of anti-PD-1 inhibitor ABBV-181 in lung and head and neck carcinoma. A. Italiano et al., Bordeaux, Frankreich.

Hintergrund Frühere Studien (ESMO2018) zeigten Ergebnisse zu Dosierung, Sicherheit, Pharmakokinetik und –

Dynamik von ABBV-181 als humanen monoklonalen anti-PD1-Antikörper

Zusammenfassung von Daten zum Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC) und Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) der Kohorte der Ph1 FIH Studie



Vorbehandelte Patenten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs (HNSCC) oder kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC)


ABBV – 181 250 mg iv alle 2 Wochen oder 500 mg iv alle 4 Wochen

Therapieerfolg mittels RECIST v1.1 und iRECIST

bis Progression

ESMO 2019, A. Italiano et al., 1288P SAFETY AND EFFICACY OF ANTI-PD-1 INHIBITOR ABBV-181 IN LUNG AND HEAD AND NECK CARCINOMA.



n (%) HNSCC n=41 NSCLC n=40

Mittlere Behandlungsdauer 72, 1-407 71, 1-421

Dosis: 250 mg / 500 mg 31/10 19/21

Therapieansprechen (mind. ≥1 Folgemessung)

7/40, davon 3 PD-L1+ 6/36, davon 2 PD-L1+

Wirkung von ABBV-181 dosisabhängig: ↑ Ki67+ CD8 T-Zellen ↑ CXCL9/CXCL10 ↓ Zirkulierende T-Zellen



Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse n (%) HNSCC n=41 NSCLC n=40

AE jeglichen Grads 40 (98) 40 (100)

Häufigste AE ≥ 1 Anämie (n=20), Asthenie (n=20), Fatigue (n=16)

AE ≥ 3, davon ABBV-181 bedingt 23 (56), davon 4 (10) 27 (67), davon 3 (7)

Immunvermittelte AE 15 (37) 15 (37)

AE inkl. Therapieabbruch

5 (12), darunter maligne Progression, verschlechterter Allgemeinzustand, Hypothyreodismus, Progression, Acute Respiratory Distress Syndrome

9 (22), darunter maligne Progression, Verwirrtheit, Pneumonitis, Akutes Nierenversagen, Hypothyreodismus, Immunvermittelte Hepatitis, Aufmerksamkeitsdefizit, Dyspnoe, Intrazerebrale Blutung, Infekt der oberen Atemwege

AE Grad 5 ohne Zusammenhang mit ABBV-181

7 (17), darunter maligne Progression, Acute Respiratory Stress Syndrome, Progression, verschlechterter Allgemeinzustand

7 (18), darunter maligne Progression, Dyspnoe, Infekt der oberen Atemwege



Dosierung von ABBV-181 mit 250 mg alle zwei Wochen oder 500 mg alle vier Wochen durch gutes Sicherheits- und Wirkungsprofil bestätigt

Ergebnisse unterstützen die weitere Entwicklung von ABBV-181 als anti-PD-1-Inhibitor



Oncology Review Kopf- & Halstumoren 3. Therapie St. IV, R/R

1108 O: CHEMOTHERAPY PLUS LOCAL-REGIONAL RADIOTHERAPY VERSUS CHEMOTHERAPY ALONE IN PRIMARY METASTATIC NASOPHARYNGEAL CARCINOMA: A RANDOMIZED, OPEN-LABEL, PHASE III TRIAL.

M. Chen et al., Guangzhou, China. Hintergrund Unklar Die Rolle der lokoregionalen Strahlentherapie bei Patienten mit primär metastasiertem

Nasopharynxkarzinom (mNPC)



Kopf- & Halstumoren | Studiendesign Open-Label multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie

Studieneinschluss • Patienten mit primärem mNPC • Stadium IVc bei NPC-Diagnose

Wichtigsten Einschlusskriterien CR oder PR

Bewertung der Einschlusskriterien Durch eine Bildgebungsstudie nach 3

Chemotherapiezyklen gemäß RECST v1.1

KPS Mindestens 70

Patienteneinteilung im Verhältnis 1:1 (Zufallsprinzip)

Chemotherapie + Strahlentherapie oder alleinige Chemotherapie

• Chemotherapie (Fluorouracil) • Cisplatin in einer Menge von

• 5 g/m² über 120 Stunden • 100 mg/m² 1x alle 3 Wochen (max. 6 Zyklen)

Primärer Endpunkt OS

Analysen Wirksamkeit- und Sicherheitsanalysen

ESMO 2019, M. Chen et al., 1108O CHEMOTHERAPY PLUS LOCAL-REGIONAL RADIOTHERAPY VERSUS CHEMOTHERAPY ALONE IN PRIMARY METASTATIC NASOPHARYNGEAL CARCINOMA: A RANDOMIZED, OPEN-LABEL, PHASE III TRIAL.



Chemotherapie + Strahlentherapie 63 Patienten

Chemotherapie 63 Patienten

• Randomisierung vorübergehend ausgesetzt

• Empfehlung: Ad-hoc-IDMC und Ethikkommission von SYSUCC

• Aufgrund eines Ungleichgewichts der Todesfälle zwischen beiden Gruppen

• Endgültig geschlossen: Studie für Patienten-Neuaufnahmen nach Bestätigung des zuvor festgestellten Ungleichgewichtes

Mediane Nachbeobachtungszeit für OS 25,2 Monate

Medianes OS: • Chemotherapie + Strahlentherapie-Gruppe • Chemotherapie allein

• 40,2 Monate (95% CI 25,7-54,7) • 24,5 Monate (95% CI 15,3-33,7) HR 0,45 95% CI 0,25-0,80; P = 0,007

In Bezug auf hämatologische Toxizität und gastrointestinale Reaktion

Keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Behandlungsgruppen

Häufigkeit von Hautreaktionen 2. bis 3. Grades und Mukositis 3. bis 4. Grades

Signifikant höher in der Chemotherapie + Strahlentherapie Gruppe als Chemotherapie allein (P <0,05)




Chemotherapie plus Strahlentherapie:

Signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens beim primären metastasierten Nasopharynxkarzinom

Akzeptable Toxizität und Verträglichkeit


1136 P: PHASE III KEYNOTE-048 STUDY OF FIRST-LINE (1L) PEMBROLIZUMAB (P) FOR RECURRENT/METASTATIC (R/M) HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (HNSCC): ASIA VS NON-ASIA SUBGROUP (SUBGRP) ANALYSIS. M. Tahara et al., Kashiwa, Japa.n

Hintergrund Vergleich von Pembrolizumab (P) versus Kombination aus Chemotherapie und Pembrolizumab

(P+C) versus Eskalationstherapie aus Cetuximab plus Chemotherapie (E) als first-line therapy bei rekurrentem/metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (R/M HNSCC)

Zweite Zwischenauswertung zeigte besseres Overall survival (OS) mit Pembrolizumab im Vergleich zur Eskalationstherapie bei PD-L1 combined positive score (CPS) ≥ 20 und ≥1

Kombinationstherapie verbesserte OS und zeigte ein gleichwertiges oder besseres Sicherheitsprofil im Vergleich zur Eskalationstherapie

Vergleich zweier Subgruppen – asiatisch und nicht-asiatisch




ESMO 2019, M. Tahara et al., 1136P PHASE III KEYNOTE-048 STUDY OF FIRST-LINE (1L) PEMBROLIZUMAB (P) FOR RECURRENT/METASTATIC (R/M) HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA (HNSCC): ASIA VS NON-ASIA SUBGROUP (SUBGRP) ANALYSIS.

Unbehandelte Patienten mit inoperablem RM HNSCC Randomisierung 1:1:1 in drei Gruppen:

P – Pembrolizumab 200 g alle drei Wochen

Primäre Endpunkte: Progression-free survival (PFS) Overall survival (OS)

Therapie bis Progression, inakzeptable Nebenwirkung, 6 Zyklen Chemotherapie oder 24 Monate Pembrolizumab

P+C - Cisplatin 100 mg/m² oder Carboplatin AUC 5 alle drei Wochen + 5-FU 1000mg/m²/d für 4 Tage alle drei Wochen

E – Cetuximab 400 mg/m² Anfangsdosis mit wöchentl. Folgeinfusionen 250 mg/m² + Chemo



Asia CPS ≥20

Asia CPS ≥1

Asia Total Population

Non-Asia CPS≥20

Non-Asia CPS≥1

Non-Asia Total Population

(n) P (22) vs E (23)

P+C (22) vs E (21)

P (48) vs E (46)

P+C (45) vs E (43)

P (56) vs E (53)

P+C(57) vs E (49)

P (111) vs E (99)

P+C(104) vs E (89)

P (209) vs E (209)

P+C(197) vs E (192)

P (245) vs E (247)

P+C(224) vs E (229)

OS: HR (95% KI)

0,39 (0,19 – 0,80)

0,80 (0,41 – 1,58)

0,80 (0,51 – 1,79)

1,13 (0,71 – 1,79)

0,74 (0,48 – 1,13)

1,03 (0,68 – 1,58)

0,75 (0,54 – 1,04)

0,68 (0,48 – 0,96)

0,76 (0,61 – 0,95)

0,65 (0,51 – 0,82)

0,87 (0,71 – 1,06)

0,71 (0,57 – 0,88)

PFS: HR (95% KI)

1,16 (0,63 – 2,11)

1,07 (0,58 – 1,99)

1,25 (0,82 – 1,91)

1,14 (0,74 – 1,76)

1,39 (0,94 – 2,05)

1,12 (0,75 – 1,66)

0,95 (0,70 – 1,28)

0,65 (0,47 – 0,89)

1,10 (0,89 – 1,35)

0,74 (0,60 – 0,92)

1,27 (1,05 – 1,54)

0,82 (0,67 – 1,00)



Kopf- & Halstumoren | Ergebnisse Asia

CPS ≥20 Asia

CPS ≥1 Asia

Total Population Non-Asia CPS≥20

Non-Asia CPS≥1

Non-Asia Total Population

(n) P (22) vs E (23)

P+C (22) vs E (21)

P (48) vs E (46)

P+C (45) vs E (43)

P (56) vs E (53)

P+C(57) vs E (49)

P (111) vs E (99)

P+C(104) vs E (89)

P (209) vs E (209)

P+C(197) vs E (192)

P (245) vs E (247)

P+C(224) vs E (229)

ORR, % 22,7 vs 30,4 45,5 vs 33,3 16,7 vs 37,0 31,1 vs 37,2 14,3 vs 41,5 31,6 vs 40,8 23,4 vs 37,4 42,3 vs 39,3 19,6 vs 34,4 37,6 vs 35,4 17,6 vs 34,8 36,6 vs 35,4

Median DOR in Monaten

5,7 vs 4,3 6,1 vs 4,3 12,6 vs 4,3 6,1 vs 4,2 12,6 vs 4,1 5,7 vs 4,1 23,4 vs 4,1 8,5 vs 4,1 20,9 vs 4,5 6,9 vs 4,4 20,9 vs 5,0 6,9 vs 5,0

AEs Grad 3-5, %

28,6 vs 76,9 71,9 vs 76,9 13,9 vs 67,2 70,8 vs 67,2



Besseres Overall survival und Sicherheitsprofil mit Pembrolizumab und in Kombinationskohorte mit Pembro und Chemo in beiden Subgruppen, unabhängig vom PD-L1-Status

Anhaltende Therapieeffekte insbesondere bei nicht-asiatischer Population



1140 P: A SINGLE-ARM, OPEN-LABEL, MULTICENTER, PHASE IIIB CLINICAL TRIAL WITH NIVOLUMAB IN SUBJECTS WITH RECURRENT OR METASTATIC PLATINUM-REFRACTORY SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK. P. Bossi et al., Cuneo, Italien.

Hintergrund Nivolumab ist bereits als Therapie bei rekurrentem/metastasiertem Plattenepithelkarzinom im

Kopf-Hals-Bereich (RM HNSCC) bei Versagen der primären Platin-Therapie etabliert

Weitere Kenntnisse zu Sicherheit und Effizienz des Medikaments zur Zulassung notwendig



Klinische, multizentrische, prospektive, Phase IIIb-Studie mit RM HNSCC Patienten


Nivolumab 240 mg

Primärer Endpunkt: Inzidenz hochgradiger, therapiebedingter Nebenwirkungen (TR AEs)

Sekundäre Endpunkte: Latenz, Dauer und Verlauf der AEs Overall Response Rate (ORR) Overall survival (OS) Progression-free survival (PFS)

Weitere Analysen: - explorative Analyse klinischer und molekularer Marker für positives Outcome - Subgruppenanalyse immunologischer Profile im Verlauf

ESMO 2019, P. Bossi et al., 1140P A SINGLE-ARM, OPEN-LABEL, MULTICENTER, PHASE IIIB CLINICAL TRIAL WITH NIVOLUMAB IN SUBJECTS WITH RECURRENT OR METASTATIC PLATINUM-REFRACTORY SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK.



SCCHN n=127

TR AEs Grad 3-4 11% (2% Anämie, 1% Pneumonitis und Enzephalitis)

TR AEs jeglichen Grads 40% (20% Fatigue, 8% Hypothyreodismus, 6% Anämie und Pruritus)

Dauer TR AEs Grad 3-4 10 Tage (4-22)

Dauer TR AEs Grad 1-2 63 Tage (1-336)

Median OS 7 Monate (5-NR)

Median PFS 2 Monate (1,5 – 2,5)

ORR 12% besser, falls TR AE vorliegend: HR 0,459 (0,254 – 0,827, p=0,0096)

Studienpopulation: männlich (82%), ≥65 Jahre (43%), unterschiedliche Tumorlokalisation (33 % Mundhöhle, 31 % Oropharynx, 24% Larynx, 8% Hypopharynx, 4% Andere), Performance-Status 0 (34%) oder 1 (63%), erhielten bereits ≥2 verschiedene Linien Chemotherapie (27%)



Bestätigung der Daten aus der Zulassungsstudie zu Sicherheit und Effizienz von Nivolumab

Auftreten von therapiebedingten Nebenwirkungen als positiver prognostischer Faktor im Sinne einer adäquaten Immunantwort



Oncology Review Kopf- & Halstumoren Prof. Dr. med. Peter Brossart Technische Universität Bonn

oncology review kopf- & halstumoren · 2019. 10. 1. · mukositis oral 2 (6,9) 15 (51,7) 7...

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