APC (gen)

El gen APC (Adenomatous polyposis coli) es un gen supresor tumoral que codifica una protena que juega un importante papel en la supresin de tumores. La perdida de su funcin que puede estar ocasionada por diferentes mutaciones, facilita la aparicin de cncer colorrectal y provoca la enfermedad denominada poliposis adenomatosa familiar. El gen APC humano se encuentra situado en el brazo largo del cromosoma 5, entre las posiciones 21 y 22, desde la base 112.118.468 hasta la 112.209.532, est compuesto 21 exones y codifica una protena formada por 2843 aminocidos. Ha sido identificado en todos los animales mamferos a los que se les ha estudiado el genoma.1 2

Las mutaciones en la lnea germinal del gen APC, es decir las que afectan a las clulas productoras de gametos, son las responsables de la aparicin de poliposis adenomatosa familiar, enfermedad gentica de herencia autosmica dominante, que puede transmitirse a los descendientes y ocasiona entre otras manifestaciones una alta probabilidad de desarrollar cncer de colon. Por contra, las mutaciones espordicas, es decir las que afectan a las clulas somticas o no germinales, tienen lugar en el 80% de los canceres de coln no hereditario y no son transmisibles a la descendencia.3

Introduccin al APC

Las mutaciones en el gen APC (adenomatous polyposis coli) son fuertemente asociadas con ambos casos heredados y espordicos del cncer del colon. As como ser descrito en la siguiente pgina, la protena APC, como varios supresores de tumor, controla la expresin de genes crticos en el proceso de la divisin celular.

Se piensa que la mayora de los casos del cncer del colon desarrollan lentamente sobre un perodo de varios aos. La inactivacin del gen APC, localizado en el crosomosoma 5, parece aumentar la proliferacin celular y contribuir a la formacin de plipos coloniales. Varias alteraciones genticas tienen que ocurrir durante la conversin de clulas del colon normales a clulas capaces de formar tumores. En varios casos la mutacin del gen APC parece ser uno de los primeros pasos. La evidencia se encuentra al examinar los individuos que han heredado una mutacin en uno de sus genes APC. Estos pacientes tienen una enfermedad llamada poliposis adenomatosa familar (PAF), una condicin en la cual el colon est lleno de plipos. Cada plipo tiene la capacidad de desarrollar cncer, as que los individuos con la mutacin heredada estn a mucho mayor riesgo de cncer. Esta situacin es muy parecida a la que hemos descrito sobre una forma heredada de retinoblastoma en la seccin sobre Rb. En vez de necesitar dos mutaciones somticas en la misma clula para perder la funcin del APC, estos individuos slo necesitan un cambio gentico.

Las comparaciones de mutaciones identificadas en las clulas removidas en diferentes etapas del desarrollo del cncer han podido establecer un orden posible de mutaciones genticas que conllevan a un grupo de cnceres del colon. En este modelo, el gen APC es mutado en la primera etapa, produciendo clulas que se reproducen ms de lo normal. Entonces, estas clulas forman un plipo, el cual puede convertirse en cncer.

La funcin del APC

Ya que la ausencia de la protena APC funcional lleva a la incrementacin en la divisin celular, es razonable decir que el funcin de la protena normal es la de inhibir en cierta forma la divisin celular. Por cierto, este es el caso. La protena APC forma un complejo con la beta-catenina, un factor de transcripcin, llevan a la degradacin de la beta-catenina. Durante la ausencia de la protena APC existe un exceso de beta-cateninas en el ncleo. Las beta-cateninas se unen a otras protenas en el ncleo para formar un complejo que se une al ADN y activa la transcripcin de varios genes. Uno de los genes activados por este complejo es c-myc, oncogen conocido. C-myc es en s un factor de transcripcin para varios genes que controlan el crecimiento y la divisin celular. Entonces, la mutacin del gen APC conlleva a una cascada de eventos que al final resultan en mayor divisin celular. Una diagrama de este modelo de la funcin del APC est mostrada debajo.

Por supuestos, varios otros factores pueden influenciar la expresin de los genes y sus productos, pero las mutaciones en los genes APC parecen ser correlacionados con un aumento en los niveles de beta-catenina y c-myc resultando en un ritmo de proliferacin alto. .

Las investigaciones cientficas han demostrado que la adicin de la protena APC normal a las clulas del cncer del colon que no tienen APC funcional causa una disminucin en el crecimiento del tumor. La disminucin ha sido demostrada a causa de un incremento en la apoptosis, sugiriendo que APC regula tanto los controles de la muerte celular, as como los de su crecimiento.Desde luego, la prdida del gen altera el balance entre el crecimiento y la muerte celular que juega el rol de controlar el nmero de las clulas.

Deteccin de mutaciones del gen APC en el ADN fecal de los pacientes con tumores colorrectales

Detection of APC mutations in fecal DNA from patients with colorectal tumours

Resumen

Fundamento. Los mtodos no invasivos de deteccin de los tumores colorrectales podran disminuir la morbimortalidad producida por esta enfermedad. Tericamente, las mutaciones del gen de la poliposis adenomatosa del colon (APC) que inician el desarrollo de los tumores colorrectales podran constituir un marcador ptimo para la deteccin de estos tumores. El propsito de nuestro estudio fue determinar la factibilidad de la deteccin de mutaciones del gen APC en el ADN fecal mediante la utilizacin de mtodos recientemente desarrollados. Mtodos. Purificamos el ADN de muestras fecales obtenidas de forma rutinaria y valoramos la presencia de mutaciones del gen APC mediante el empleo de un nuevo mtodo denominado truncamiento proteico digital. Con esta tcnica se podran potencialmente identificar de una forma sensible y especfica muchas mutaciones diferentes. Resultados. Se investigaron muestras fecales de 28 pacientes con cncer colorrectal no metasttico, 18 pacientes con adenomas de al menos 1 cm de dimetro, y de 28 pacientes controles sin enfermedad neoplsica. Se identificaron mutaciones del gen APC en 26 de los 46 pacientes con neoplasias (57%; intervalo de confianza del 95%, 41-71%) y en ninguno de los 28 pacientes controles (0%; intervalo de confianza del 95%, 0-12%; p < 0,001). En los pacientes con resultados positivos, los genes APC mutantes constituyeron el 0,4-14,1% de todos los genes APC observados en las heces. Conclusiones. En los pacientes con tumores colorrectales relativamente iniciales pueden detectarse mutaciones del gen APC. Este estudio de factibilidad sugiere un nuevo mtodo para la deteccin precoz de las neoplasias colorrectales.