offenlegung potentieller interessenkonflikte - onkopedia.com filekoagulopathie (trousseau-syndrom)...
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1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition
keine
2. Beratungstätigkeit
keine
3. Aktienbesitz
keiner
4. Honorare
Novartis
5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen
keine
6. Gutachtertätigkeit
keine
7. Andere finanzielle Beziehungen
keine
Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
ausgezeichnet und gefördertdurch dieDeutsche Krebshilfe
als Onkologisches Spitzenzentrum
Dr. med. Florian Langer
Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Onkologie, Hämatologie und KMT
mit der Sektion Pneumologie
Konsequenzen der neuen Leitlinien zur Thromboseprophylaxe und Therapie für die Onkologie/Hämatologie
Tumor und Thrombose
Armand Trousseau1801-1867
Theodor Billroth1829-1894
Tumorbiologie, Hämostase und Entzündung
Tumor Gerinnung
Entzündung
• Proliferation
• Migration
• Invasion
• Angiogenese
• Metastasierung
• VTE und LAE
• DIC
• Fibrino(geno)lyse
• Trousseau-Syndrom
• D-Dimer
• Akutphasereaktion
• CRP und Fibrinogen
• Zytokine (TNF-α + IL-1)
• Makrophagen
VTE Venöse Thromboembolie LAE LungenarterienembolieDIC Disseminierte intravasale
GerinnungCRP C-reaktives Protein
VIIaTF
PAR-2
Xa
VIIaTF
PAR-1/PAR-2
IIa
PAR-1/PAR-4
Fibrin
AngiogenesePrimäres
TumorwachstumMetastasierung
Ruf & Müller. Semin Thromb Hemost 2006
TF-abhängige zelluläre Signaltransduktion
PAR Protease-aktivierbarer Rezeptor
Pathogenese der VTE: Virchow-Trias
Rudolf Virchow1821-1902
Blutfluss
GefäßwandBlutfaktoren
Kompressions-Syndrome
Immobilität
Akutphasereaktion
Intravaskulärer Tissue Factor
Endothelschädigung
Entzündung
Tumorassoziierte
VTE
VTE Venöse Thromboembolie
Zelluläre und molekulare Mechanismen
Varki. Blood 2007
Molekulare Onkogenese und Blutgerinnung
RASEGFR
PML-RARαMET
PTEN
P53
Hypoxie Entzündung
TFPAI-1
COX-2etc.
TF
Mikropartikel Angiogenese
(Gefäßumbau)Angiogenese
(Gefäßumbau)
Koagulopathie
(Trousseau-Syndrom)Koagulopathie
(Trousseau-Syndrom)
Metastasierung
(Zellüberleben)Metastasierung
(Zellüberleben)
Tumorwachstum
(Migration, Invasion)Tumorwachstum
(Migration, Invasion)Tumormasse
Rak et al. Cancer Res 2006
Tumorlokalisationen mit hohem VTE-Risiko
Klinisches Klinisches StadiumStadium
HistologieHistologie
Zeitpunkt der Zeitpunkt der DiagnoseDiagnose
HHääufigkeit des ufigkeit des TumorsTumors
Svendsen et al. J Clin Pathol 1989
ChemotherapieHormontherapieWachstumsfaktorenSteroideAntiangiogene TherapieZentrale VenenkatheterOperationen
Alter >40 JahreMalignomePositive AnamneseImmobilitätOperationenVerletzungenÜbergewichtRauchenInternistische Erkrankungen ÖstrogeneSchwangerschaftWochenbettAntiphospholipidsyndromAngeborene ThrombophilieHämatologische Erkrankungen
ThalidomidLenalidomidVEGF-Antikörper
Multifaktorielle Ätiopathogenese der VTE
VTEVTE--Prophylaxe in der Tumorchirurgie Prophylaxe in der Tumorchirurgie
Bei einem 65-jährigen übergewichtigen Patienten mit einem stenosierenden Kolonkarzinom und diffuser hepatischer Metastasierung wird die Indikation zur palliativen Hemikolektomie gestellt.
Wie und wie lange sollte eine perioperative VTE-Prophylaxe erfolgen?
Fallbeispiel 1
Tumorchirurgie und VTE-Risiko
• Signifikant erhöhtes VTE-Risiko gegenüber vergleichbaren Eingriffen aus anderer Indikation (OR=6,7)
- Distale TBVT 40-80%
- Proximale TBVT 10-12%
- Symptomatische LAE 4-10%
- Tödliche LAE 1-5%
• Methoden der Thromboseprophylaxe
- Mechanisch: Kompressionsstrümpfe Intermittierende pneumatische Kompression
- Pharmakologisch: Unfraktioniertes Heparin (UFH)Niedermolekulares Heparin (NMH)
• VTE-Risiko bis 6 Wochen nach OP um das 92-fache erhöht
OR Odds Ratio TBVT Tiefe Beinvenenthrombose LAE Lungenarterienembolie
Rolle von NMH in der Tumorchirurgie
• Niedrig dosiertes UFH (2-3 x 5.000 IE) senkt perioperative VTE-Rate und Mortalität Collins et al. 1988
• 5.000 IE Anti-FXa Dalteparin für 7-10 Tage postoperativ effektiver als 2.500 IE bei tumorchirurgischen Patienten mit hohem VTE-Risiko (8,5 vs. 14,9%) Bergqvist et al. 1995
• NMH <3.400 IE Anti-FXa sicherer als niedrig dosiertes UFH bei vergleichbarer Effektivität; höhere Dosen effektiver, aber weniger sicher Mismetti et al. 2001
• Kein Unterschied in der Rate von postoperativen tödlichen LAE zwischen Certoparin 3.000 IE Anti-FXa und niedrig dosiertem UFH (27% Krebspatienten) Haas et al. 2005
Standard- vs. prolongierte NMH-Prophylaxe
• Metaanalyse von 1104 Patienten mit größeren abdominellen Eingriffen (Tumorchirurgie in 70,6% der Fälle) Bottaro et al. 2008
0
2
4
6
8
10
12
14
16H
äufig
keit
(%)
VTE TBVT TBVT proximal
RR=0,44 RR=0,46
RR=0,24
7-10 Tage
21-28 Tage
• Prolongierte Heparinprophylaxe (≥21 Tage) bei Patienten mit besonders hohem VTE-Risiko (ASCO/ESMO/ACCP-Leitlinien)
VTEVTE--Prophylaxe in der internistischen Onkologie Prophylaxe in der internistischen Onkologie ––
StationStationääre Behandlungsindikation re Behandlungsindikation
Ein 53-jähriger Patienten mit Pleuramesotheliom und akuter Verschlechterung des Allgemeinzustands wird zur supportiven Therapie stationär aufgenommen.
Ist eine medikamentöse VTE-Prophylaxe indiziert?
Fallbeispiel 2
• Keine Evidenz aus randomisierten Studien verfügbar!
VTE-Primärprophylaxe bei stationär behandelten internistischen Tumorpatienten
• Extrapolation aus Studien zur VTE-Primärprophylaxe mit variablem Anteil onkologischer Patienten
- MEDENOX (12,4%): RR 0,37 mit 40 mg Enoxaparin
- PREVENT (5,1%): RR 0,55 mit 5.000 IE Anti-FXa Dalteparin
- ARTEMIS (15,4%): RR 0,47 mit 2,5 mg Fondaparinux
- CERTIFY (8,4%): 3.000 IE Anti-FXa Certoparin
• Empfehlung zur medikamentösen VTE-Prophylaxe bei Tumorpatienten mit stationärer Behandlungsindikation (ASCO/ESMO/ACCP-Leitlinien)
RR Relatives Risiko
VTEVTE--Prophylaxe in der internistischen Onkologie Prophylaxe in der internistischen Onkologie ––
Ambulante Chemotherapie Ambulante Chemotherapie
Bei einer 68-jährigen Patientin mit rezidiviertem Harnblasenkarzinom und großer LK-Metastase im Becken soll eine systemische Chemotherapie mit Cisplatin und Gemcitabin eingeleitet werden.
Aufgrund schlechter peripherer Venenverhältnisse ist die Implantation eines Portsystems erforderlich.
Bei Erstdiagnose vor vier Jahren hatte die Patientin eine perioperative Lungenarterienembolie erlitten.
Ist über die Dauer der Chemotherapie eine medikamentöse VTE-Prophylaxe indiziert?
Fallbeispiel 3
• VKA: Warfarin 1 mg oder INR 1,5-2,0
- Metastasiertes Mammakarzinom (n=311): 1,0 vs. 4,4% Levine et al. 1994
- ZVK (n=255): 4,6 vs. 4,0% Couban et al. 2005
- ZVK (n=1590): 6,0 vs. 6,0% (3,0 vs. 7,0%) Young et al. 2009
VTE-Primärprophylaxe bei ambulant behandelten Tumorpatienten?
nur INR-adjustierte Dosis effektiv (Blutungsrisiko erhöht!)
• NMH: Certoparin 3.000 IE Anti-Xa
- Metastasiertes Mammakarzinom (n=353): 4,0 vs. 4,0% TOPIC I
- NSCLC Stadium III-IV (n=547): 4,5 vs. 8,3% TOPIC II
NSCLC Stadium IV: 3,5 vs. 10,1% (P=0,03)
• NMH: Dalteparin 5.000 IE Anti-Xa
- Malignes Gliom III-IV°(n=186): 9,1 vs. 14,9% PRODIGE
Nadroparin zur VTE-Prophylaxe bei ambulant behandelten Tumorpatienten
Agnelli et al. Lancet Oncol 2009
• 1150 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Tumorleiden und palliativer Chemotherapie (ECOG PS ≤2)
• 2:1 Randomisation NMH (3.800 IE Anti-FXa) vs. Placebo
• Primärer Endpunkt: venöse oder arterielle Thromboembolie (mittlere Behandlungsdauer: 90 ± 40 Tage)
• Gesamtergebnis: 2,1 vs. 3,8% (RRR 47%; NNT 54; P=0,033)
• Bronchialkarzinom (n=279): 4,0 vs. 8,8% (NNT 23)
PS Performance statusRRR Relative Risikoreduktion NNT Number needed to treat
Aktualisierte Metaanalyse
• RCTs mit VTE-Rate als primärem (n=5) oder sekundärem Endpunkt (n=2)
• 2960 Patienten (NMH-Prophylaxe bei 57%)
0
2
4
6
8
NMH Kontrollen
2,8%
5,8%
VT
E-R
ate
(%)
RR=0,54P=0,01
RR=0,54P=0,01
0
1
2
3
4
5
Blu
tung
en (
%)
1,8%1,2%
NMH Kontrollen
RR=1,74P=0,07
RR=1,74P=0,07
Kuderer et al. ASH 2009
• 3 RCTs mit verschiedenen Tumorentitäten, jeweils 1 RCT bei Patienten mit Brust-, Lungen-, Pankreaskrebs oder Gliom IV°
RCT Randomisierte klinische StudieRR Relatives Risiko
ASCO/ESMO/ACCP-Leitlinien
• Keine Empfehlung zur routinemäßigen medikamentösen VTE-Prophylaxe bei ambulant behandelten Tumorpatienten
• Medikamentöse VTE-Prophylaxe bei hohem individuellen Risiko
- positive Eigenanamnese
- Beckentumor
- Therapie mit Thalidomid oder Lenalidomid
• Identifikation von Hochrisikopatienten erforderlich!
Individualisiertes Risikomodell
Lokalisation Primärtumor
Sehr hohes Risiko (Magen, Pankreas) 2
Hohes Risiko (Lunge, Blase, Hoden, Lymphom, gynäkologisch) 1
Thrombozyten ≥350 x 103/µl 1
Hämoglobin <10 g/dl oder ESWF 1
Leukozyten ≥11 x 103/µl 1
BMI ≥35 kg/m2 1
Lokalisation Primärtumor
Sehr hohes Risiko (Magen, Pankreas) 2
Hohes Risiko (Lunge, Blase, Hoden, Lymphom, gynäkologisch) 1
Thrombozyten ≥350 x 103/µl 1
Hämoglobin <10 g/dl oder ESWF 1
Leukozyten ≥11 x 103/µl 1
BMI ≥35 kg/m2 1
Risikofaktoren Punkte
0 2 4 6 8
Niedriges Risiko (0)
Mittleres Risiko (1-2)
Hohes Risiko (≥3)
VTE-Rate (%)
Risiko-Kategorie (Punkte)
Entwicklungskohorte
Validierungskohorte
Khorana et al. Blood 2008
ESWF Erythropoese-stimulierenderWachstumsfaktor
BMI Body mass index
Behandlung der tumorassoziierten VTE Behandlung der tumorassoziierten VTE
Bei einem 72-jährigen Patienten mit ossär metastasiertem Prostatakarzinom wird eine symptomatische tiefe Bein- und Beckenvenenthrombose diagnostiziert.
Wie sollte dieser Patient medikamentös behandelt werden?
Fallbeispiel 4
Systemische Antikoagulation bei VTE
Primärtherapie Sekundärprophylaxe
7-14 Tage 3-12 Monate
BlutungRezidiv
Trousseau-Syndrom: NMH vs. VKA
• CLOT-Studie: 672 Tumorpatienten mit akuter VTE
• Initial NMH (Dalteparin) gefolgt von VKA (INR 2-3) oder NMH für insgesamt 6 Monate
• Primärer Endpunkt: Symptomatische Rezidiv-VTE
• Sekundäre Endpunkte: Blutung + Überleben
Lee et al. N Engl J Med 2003
• Kein Unterschied bei Blutungen (4% vs. 6%)
• Kein Unterschied im Überleben (61% vs. 61%)
0
5
10
15
20
Rez
idiv
-VT
E (
%)
17%
9%
P=0,002
VKA NMH
NMH Niedermolekulares HeparinVKA Vitamin K-Antagonist
21 3 4 5 6Monate
100%
OAK mit VKA (INR 2-3)Spontane VTE
100%75-80%
CLOT-Studie
Behandlung der tumorassoziierten VTE mit niedermolekularem Heparin
OAK Orale Antikoagulation VKA Vitamin K-Antagonist
ASCO/ESMO/ACCP-Leitlinien
• NMH bevorzugtes Antikoagulans in Primärtherapie und Sekundärprophylaxe der tumorassoziierten VTE
• Ggf. Anti-FXa-Monitoring bei eingeschränkter Nierenfunktion (NMH-Akkumulation variabel - z. B. Certoparin vs. Enoxaparin)
• Antikoagulation mit VKA (INR 2-3) als Alternative in der Langzeittherapie weiterhin möglich
• Therapie für 3-6 Monate oder dauerhaft bei hohem VTE-Risiko
• NMH-Dosis während der Sekundärprophylaxe unklar
NMH in der Tumortherapie NMH in der Tumortherapie
Bei einer 42-jährigen Patientin mit metastasiertem Mammakarzinom wird eine palliative Chemotherapie eingeleitet.
Andere VTE-Risikofaktoren sind nicht bekannt.
Sollte die Patienten NMH im Rahmen der Tumortherapie erhalten?
Fallbeispiel 5
Effekte von NMH auf die Tumorbiologie
NMH
Proliferation
- Endothel- und Epithelzellen
- Fibroblasten
- Gefäßmuskelzellen
Adhäsion
- Hemmung von P- und L-Selektin
Migration + Invasion
- Hemmung von Heparinase
- Blockierung von ECM-Proteinen
Apoptose + Differenzierung
Immunabwehr
- NK-Zellaktivität
Angiogenese
- Thrombin + Fibrin
- Hemmung von VEGF + bFGF
- TF-Expression
Lebensverlängernder Effekt von NMH?
von Tempelhoff et al. Int J Oncol 2000
• 287 Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen
• Certoparin (3.000 IE Anti-FXa) oder UFH (3 x 5.000 IE) für 7 Tage postoperativ als VTE-Prophylaxe
NMH in der Tumortherapie I (FAMOUS)
• 385 Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung
• Dalteparin (5.000 IE Anti-FXa) oder Placebo für 12 Monate
• Primärer Studienendpunkt: Überleben nach 1 Jahr
Kakkar et al. J Clin Oncol 2004
Klerk et al. J Clin Oncol 2005
• 302 Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Tumorerkrankung
• Placebo oder Nadroparin für 2 Wochen in therapeutischer gefolgt von 4 Wochen in halbtherapeutischer Dosierung
NMH in der Tumortherapie II (MALT)
ChirurgischChirurgisch InternistischInternistisch
Niedermolekulare Heparine
Niedermolekulare Heparine
TherapieTherapie ProphylaxeProphylaxe
Stationär Stationär Ambulant Ambulant
(Potentielle) Indikationen von NMH in der Onkologie und Hämatologie
AntikoagulationAntikoagulation TumortherapieTumortherapie
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