·医学循证·chinagp.net/upfiles/download/2016011153972601.pdf书 ·医学循证·...
TRANSCRIPT
书书书
·医学循证·
二甲双胍与2型糖尿病患者胰腺癌发病风险的 Meta分析
余 希,黄秋燕,汤绍辉,石 珩,颜 英,汤慧君
作者单位:510630广东省广州市,暨南大学附属第一医院消化内科 (余希,黄秋燕,汤绍辉,石珩,颜英,汤慧君);深圳市龙
岗中心医院消化内科 (余希)
通信作者:汤绍辉,510630广东省广州市,暨南大学附属第一医院消化内科;Email:tangshaohui205@163com
【摘要】 目的 评价二甲双胍与2型糖尿病患者胰腺癌发病风险的关系。方法 计算机检索PubMed、EMBase、WedofScience、theCochraneLibrary、CNKI全文数据库、万方数据库以及中国科技期刊数据库。对综述性文献的参考文献进行二次检索,检索时间限定为建库至2015年3月。由2名评价员独立根据检索策略进行文献检索,提取文献资料主要包括第一作者、发表时间、研究类型、暴露因素 (二甲双胍的使用)、相对危险度 (RR)及其95%可信区间(95%CI)、校正因素、随访时间。以NOS(NewcastleOttawascale)评分法评价文献质量,≥7分为高质量文献。结果 共纳入6篇文献,包括9个独立研究,NOS评分均≥7分。总体分析显示,与其他降糖药相比,二甲双胍治疗可使2型糖尿病患者胰腺癌的发生风险降低36%,差异有统计学意义 〔RR=064,95%CI(047,087),P=0004〕。亚组分析显示,与磺脲类组、胰岛素组相比,二甲双胍治疗可使2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险分别降低51%及53%,差异有统计学意义 〔RR=049,95%CI(036,066),P<0001;RR=047,95%CI(039,057),P<0001〕。结论 二甲双胍治疗可能降低2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险。 【关键词】 癌,胰腺管;糖尿病,2型;二甲双胍;队列研究;Meta分析 【中图分类号】R7359 【文献标识码】A doi:103969/jissn1007-9572201602015 余希,黄秋燕,汤绍辉,等.二甲双胍与 2型糖尿病患者胰腺癌发病风险的 Meta分析 [J].中国全科医学,2016,19(2):195-198.[wwwchinagpnet] YuX,HuangQY,TangSH,etal.Relationbetweenmetforminandtheriskofpancreaticcancerintype2diabetespatients:ameta-analysis[J].ChineseGeneralPractice,2016,19(2):195-198.
RelationBetweenMetforminandtheRiskofPancreaticCancerinType2DiabetesPatients:AMeta-analysis YUXi,HUANGQiu-yan,TANGShao-hui,etal.DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofJi′nanUniversity,Guangzhou510630,China 【Abstract】 Objective Toevaluatetherelationshipbetweenmetforminandtheriskofpancreaticcanceramongpatientswithtype2diabetesmellitus(T2DM).Methods Acomputer-basedresearchwasmadeinthedatabasesathomeandabroadincludingPubMed,EMBase,WedofScience,theCochraneLibrary,ChineseNationalKnowledgeInfrastructure(CNKI),WanfangDigitalJournalFull-textDatabase,andDatabaseforChineseTechnicalPeriodical(VIP)ThereferencesofliteratureswithreviewsweresearchedwithinresultswithasearchtimefromdatabaseestablishedtoMarch2015TheliteraturesearchwasconductedbytworesearchersindependentlyaccordingtosearchstrategyTheextracteddatafromliteraturesincludedthefirstauthor,publishtime,researchtypeandexposurefactor(theusageofmetformin),RRandits95%CI,adjustingfactorandfollow-uptimeNewcastle-Ottawascale(NOS)wasusedtoevaluatethequalityofliteratures,andtheliteratureswithascore≥7weretakenasthehigh-qualityliteratures.Results Atotalofsixpiecesofliteraturewereincluded,including9independentresearches,andtheNOSscoreswereall≥7Thegeneralscoreshowedthat,comparedwithotherhypoglycemicdrugs,metformincanreducetheriskofpancreaticcancerinpatientswithT2DMby36% 〔RR=064,95%CI(047,087),P=0004〕.Thesubgroupanalysisshowedthat,comparedwithsulfonylureaandinsulin,metformincouldlowertheriskofpancreaticcancerinT2DMpatientsby51% and53% respectively〔RR=049,95%CI(036,066),P<0001;RR=047,95%CI(039,057),P<0001〕.Conclusion MetformintherapycanreducetheriskofpancreaticcancerinT2DMpatients. 【Keywords】 Carcinoma,pancreaticduct;Diabetesmellitus,type2;Metformin;Cohortstudies;Meta-analysis
·591· http://wwwchinagpnet Email:zgqkyx@chinagpnet
2型糖尿病是常见的代谢性疾病,可增加包括胰腺癌在内的多种恶性肿瘤的发病风险。胰腺癌是发生于胰外分泌腺的恶
性肿瘤,近年来发病率明显上升,早期诊断困难,恶性程度
高,发展快,缺乏较为理想的治疗方法,预后差,5年生存率小于5%[1]。因此,探索降低2型糖尿病患者胰腺癌发病风险的药物,对于胰腺癌的防治具有重要意义。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物之一。流行病学研究显示,2型糖尿病患者长期应用二甲双胍治疗可降低多种恶性肿瘤的发生风险,包
括胰腺癌[2]。然而,另有学者报道,二甲双胍是否能降低胰
腺癌的发病风险尚存在争议[3]。鉴于此,本研究通过循证医
学方法,充分检索相关文献,探讨二甲双胍与胰腺癌间的关
系,为临床胰腺癌的防治提供较可靠的证据。
1 资料与方法11 文献纳入与排除标准 纳入标准:(1)研究内容为评价使用和未使用二甲双胍与胰腺癌发病关系的研究;(2)研究类型为队列研究,队列研究中观察组为使用二甲双胍治疗者,
对照组为使用其他降糖药物 (包括磺脲类、噻唑烷二酮类、
胰岛素或其他药物联合)治疗者;(3)研究结果有足够的信息用于计算相对危险度 (RR)及其95%可信区间 (95%CI);(4)文献质量评价 NOS(NewcastleOttawascale)评分高于7分。排除标准:(1)综述、Meta分析、病例报告、会议文件、基础研究及体内外实验研究等;(2)研究设计存在缺陷;(3)暴露因素为其他降糖药物,未评价二甲双胍与胰腺癌关系;
(4)只论述二甲双胍与胰腺癌死亡率的关系,而未阐述与其发病风险关系。
12 文献检索 采用计算机检索 PubMed、EMBase、WedofScience、theCochraneLibrary、CNKI全文数据库、万方数据库以及中国科技期刊数据库。联合使用下列检索词:二甲双胍
(metformin)、口服降糖药 (oralantidiabeticagents)和胰腺癌(pancreaticcancer)以及恶性肿瘤 (malignancy)。对综述性文献的参考文献进行二次检索,检索时间限定为建库至2015年3月。13 文献资料提取及质量评价 由2名评价员独立根据检索策略进行文献检索,并按纳入与排除标准独立筛选文献,对文
献进行资料提取和交叉核对。提取资料主要包括第一作者、发
表时间、研究类型、暴露因素 (二甲双胍的使用)、RR及其95%CI、校正因素、随访时间,如遇分歧则讨论解决。若文献数据不全或不清楚,尽可能与原作者联系以获取准确信息。文
献的质量评价参考 NOS评分法,由2位评价员独立进行,最高分为9分,≥7分为高质量文献。14 统计学方法 使用 RevMan53软件进行 Meta分析,通过χ2检验和I2统计量评价各研究间的异质性,如果I2≤50%,表明研究间异质性较小,选择固定效应模型进行合并分析。如
果I2>50%,表明研究间异质性较大,应选择随机效应模型进行合并分析。针对每一个汇总指标进行敏感性分析,比较采用
固定效应模型和随机效应模型的汇总指标有无区别和去除最大
值或最小值后汇总指标有无明显区别。通过漏斗图评价潜在的
发表偏倚。以P<005为差异有统计学意义。
2 结果21 文献检索结果 初检获得文献2950篇,经阅读文题、摘要及全文后排除2944篇,最终纳入文献为6篇[4-9],文献
筛选流程图见图1。22 纳入文献质量评价 6篇文献中3篇[4,7,9]来自国外,另3篇[5-6,8]来自台湾地区,其中 VanStaa等[4]及 Hsieh等[5]中各
包含3个及2个分组研究,共包括9个独立研究。纳入文献NOS评分为7~9分,均为高质量文献 (见表1)。
图1 纳入文献筛选流程图Figure1 Flowchartofliteraturescreening
23 Meta分析结果231 合并结果 6篇文献包括9个研究,各研究间存在统计学异质性 (I2=85%,P<0001),采用随机效应模型分析。结果显示,与其他降糖药相比,二甲双胍治疗可使2型糖尿病患者胰腺癌的发生风险降低36%,差异有统计学意义 〔RR=064,95%CI(047,087),P=0004,见图2〕。
图2 二甲双胍与其他药物治疗2型糖尿病患者胰腺癌发病风险比较的森林图
Figure2 ForestplotofcomparisonbetweenmetforminandotherdrugsinreducingtheriskofpancreaticcancerinT2DMpatients
232 对照组不同药物的亚组分析 VanStaa(a)等[4]、
Hsieh(a)等[5]、Rulter等[7]及Tsilids等[9]研究对照组为磺脲
类单药治疗,各研究存在统计学异质性 (I2 =68%,P=002),采用随机效应模型分析。结果显示,二甲双胍较磺脲类治疗可使2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险降低51%,差异有统计学意义 〔RR=049,95%CI(036,066),P<0001,见图3〕。VanStaa(b)等[4]、Hsieh(b)等[5]研究
对照组为胰岛素单药治疗,各研究无统计学异质性 (I2 =19%,P=027),采用固定效应模型分析。结果显示,二甲双胍较胰岛素治疗可使2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险降低53%,差异有统计学意义 〔RR=047,95% CI(039,057),P<0001,见图4〕。
·691· http://wwwchinagpnet Email:zgqkyx@chinagpnet
表1 纳入文献基本特征
Table1 Basicinformationofliteratureincluded
第一作者发表
时间(年)年龄(岁)
样本量(例)
观察组 对照组用药情况
观察组 对照组 调整变量NOS评分(分)
随访时间
VanStaa(a)[4] 2011 ≥40 109708 68029 单药治疗,剂量不详 磺脲类单药治疗,剂量不详 年龄、性别、体质指数、吸烟、糖化血红蛋白、随访前1年住院、急性冠脉综合征、高血压、高脂血症、卒中
7 1997—2006年
VanStaa(b)[4] 2011 ≥40 109708 23005 单药治疗,剂量不详 胰岛素单药治疗,剂量不详 7 1997—2006年
VanStaa(c)[4] 2011 ≥40 109708 31372 单药治疗,剂量不详 噻唑烷二酮类单药治疗,剂量不详
7 1997—2006年
Hsieh(a)[5] 2012 ≥20 3963 6072 单药治疗,剂量不详 磺脲类单药治疗,剂量不详 年龄、性别 8 2000—2008年
Hsieh(b)[5] 2012 ≥20 3963 751 单药治疗,剂量不详 胰岛素单药治疗,剂量不详 8 2000—2008年
Lee[6] 2011 ≥20 11212 4194 单药治疗,平均剂量500mg/d,平均用药(931±765)d
药物、剂量不详 年龄、性别、其他口服降糖方案、二甲双胍使用时间及剂量、Charlson合并症指数
8 2000—2007年
Ruiter[7] 2012 ≥18 52698 32591 单药治疗,平均剂量500mg/d
磺脲类单药治疗,平均剂量1140mg/d
年龄、性别、高血糖持续时间、使用其他药物、随访前住院、用药剂量
9 1998—2008年
Liao[8] 2012 ≥20 42754 7049 合并治疗,剂量不详 药物、剂量不详 年龄、性别、慢性胰腺炎、乙/丙型肝炎、胆囊炎、肥胖
8 1998—2007年
Tsilidis[9] 2014 35~90 51484 18264 单药治疗,剂量不详 磺脲类单药治疗,剂量不详 年龄、性别、体质指数、吸烟、饮酒、使用非甾体类抗炎药、他汀类及激素药物
8 51年
图3 二甲双胍与磺脲类治疗2型糖尿病患者胰腺癌发病风险比较的森林图
Figure3 ForestplotofcomparisonbetweenmetforminandsulfonylureainreducingtheriskofpancreaticcancerinT2DMpatients
图4 二甲双胍与胰岛素治疗2型糖尿病患者胰腺癌发病风险比较的森林图
Figure4 ForestplotofcomparisonbetweenmetforminandinsulininreducingtheriskofpancreaticcancerinT2DMpatients
24 敏感性分析与发表偏倚 针对上述Meta分析分别采用固定效应模型和随机效应模型进行分析,结果基本一致;除去
RR值最大的Hsieh(b)等[5]研究及 RR值最小的 Ruiter等[7]
研究,结果无较大变化,结论较稳定。漏斗图左右基本对称,
未发现明显发表偏倚 (见图5)。3 讨论
2型糖尿病是常见的代谢性疾病,可增加多种恶性肿瘤,如子宫内膜癌、胰腺癌、大肠癌的发病风险[10]。二甲双胍作
为胰岛素增敏剂,可抑制糖异生及肝糖原的分解,促进肌肉对
葡萄糖的摄取,有效降低血糖[11]。近年来新型降糖药物进入
临床,具有代表性的有二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂和胰高血糖素1(GLP1)受体激动剂,DPP4抑制剂能延长血浆GLP1和葡萄糖依赖性促胰岛素激素 (GIP)的活性,促进胰岛素分泌,减少胰高血糖素分泌,从而控制血糖水平;GLP1受体激动剂可刺激胰岛 β细胞以糖依赖的方式分泌胰岛素,
抑制胰高血糖素分泌从而降低血糖水平。但新型降糖药物价格
昂贵,且GLP1受体激动剂无口服剂型,限制了其在临床的使用。二甲双胍由于价格低、安全、耐受好,仍是治疗糖尿病的
首选药物[12]。
图5 发表偏倚的漏斗图Figure5 Funnelplotofpublicationbias
随着二甲双胍在2型糖尿病治疗中的广泛应用,近年流行病学研究发现,二甲双胍不仅对2型糖尿病具有卓越的降糖效果,还可显著降低患者多种恶性肿瘤,包括乳腺癌、肺癌、食
管癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌等发病风险[2]。Karnevi等[13]报
道,二甲双胍通过下调胰岛素样生长因子1(IGF1)受体信号通路活性,从而抑制胰腺癌细胞的生长;SinnettSmith等[14]
研究显示,二甲双胍通过抑制线粒体呼吸链复合物Ⅰ的活性,减少 ATP的合成,从而提高 AMP/ATP比值而激活 AMPK通路,进而抑制胰腺癌细胞 DNA合成及细胞增殖;同时,该研究还发现当葡萄糖水平在低水平 (005~100mmol/L)至正常水平 (5mmol/L)范围内时,二甲双胍才具有抑制胰腺癌细胞增殖的作用。
然而,Bodmer等[3]进行的病例对照研究显示,长期使用
二甲双胍可能不能降低 2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险。Wang等[15]纳入11篇文献进行Meta分析显示,二甲双胍可能
·791· http://wwwchinagpnet Email:zgqkyx@chinagpnet
降低2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险。但是,该 Meta分析存在较多缺陷:(1)纳入的文献有队列研究和病例对照研究2种完全不同的研究类型,观察组、对照组提取的数据完全不
同,Meta分析结果值得商榷;(2)该文纳入的 Currie等[16]及
Little等[17]2个研究,原文未给出可计算 RR值的原始数据;(3)文献检索不充分,未纳入2012年后发表的研究,且部分文献[18-20]NOS评分较低。
本研究纳入的6篇文献NOS评分为7~9分,均为高质量文献。Meta分析结果显示,口服二甲双胍治疗可使2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险降低36%;亚组分析显示,与磺脲类组、胰岛素组相比,二甲双胍治疗可使2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险分别降低51%及53%,敏感性分析显示结果保持稳定。笔者未检索到相关临床随机对照研究,但检索到2篇病例对照研究 (包括2022例患者),基于以下原因未将其纳入Meta分析:(1)队列研究为前瞻性研究,病例对照研究为回顾性研究,研究类型不同,不能合并进行 Meta分析; (2)队列研究论证强度高于病例对照研究,并且本文中队列研究的
总例数远多于病例对照研究。综上所述,本研究 Meta分析结果提示二甲双胍治疗使2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险降低可信度较高,同时,也有待于今后更多高质量的临床随机对照
研究加以证实。
另外,本文存在局限性:纳入的队列研究较少,部分文献
未提供详细的年龄、性别资料以及二甲双胍和其他降糖药物具
体用药剂量、使用时间等,因此,无法更细致地进行亚组分析
以排除混杂因素的影响;纳入文献均为英语语种,存在语种偏
倚;为提高证据的可靠性,排除了评分较低的文献,可能产生
筛选者偏倚。尽管存在上述瑕疵,但本研究仍然是第一个纳入
文献较多,且质量较高的 Meta分析,结论对临床2型糖尿病患者胰腺癌的防治具有较重要指导意义。
作者贡献:余希进行课题设计与实施、资料收集整理、撰
写论文、成文、并对文章负责;黄秋燕、汤绍辉、汤慧君进行
课题实施、评估、资料收集;石珩、颜英进行质量控制及
审校。
本文无利益冲突。
参考文献
[1]USCancerStatisticsWorkingGroup.UnitesStatesCancerStatistics:1999—2007incidenceandmortalityweb-basedreport[R].Atlanta:USDepartmentofHealthandHumanServices,CentersforDiseaseControlandPreventionandNationalCancerInstitute,2010.
[2]LiDH,YeungSC,HassanMM,etal.Antidiabetictherapiesaffectriskofpancreaticcancer[J].Gastroenterology,2009,137(2):482-488.
[3]BodmerM,BeckerC,MeierC,etal.Useofantidiabeticagentsandtheriskofpancreaticcancer:acase-controlanalysis[J].AmJGastroenterol,2012,107(4):620-626.
[4]VanStaaTP,PatelD,GallagherAM,etal.Glucoseloweringagentsandthepatternsofriskforcancer:astudywiththeGeneralPractice Research Database and secondary care data [J].Diabetologia,2011,55(3):654-665.
[5]HsiehMC,LeeTC,ChengSM,etal.Theinfluenceoftype2diabetesandglucose-loweringtherapiesoncancerriskintheTaiwanese[J].ExpDiabetesRes,2012,2012:413782.
[6]LeeMS,HsuCC,WahlqvistML,etal.Type2diabetesincreases
andmetforminreducestotal,colorectal,liverandpancreaticcancerincidencesinTaiwanese:arepresentativepopulationprospectivecohortstudyof800000individuals[J].BMCCancer,2011,11:20.
[7]RuiterR,VisserLE,vanHerk-SukelMP,etal.Lowerriskofcancerin patientson metformin in comparison with thoseonsulfonylureaderivatives:resultsfromalargepopulation-basedfollow-upstudy[J].DiabetesCare,2012,35(1):119-124.
[8]LiaoKF,LaiSW,LiCI,etal.Diabetesmellituscorrelateswithincreasedriskofpancreaticcancer:apopulation-basedcohortstudyinTaiwan[J].GastroenterolHepatol,2012,27(4):709-713.
[9]TsilidisKK,CapothanassiD,AllenNE,etal.Metformindoesnotaffectcancerrisk:acohortstudyintheU.K.clinicalpracticeresearchdatalinkanalyzedlikeanintention-to-treattrial[J].DiabetesCare,2014,37(9):2522-2532.
[10]JeeSH,OhrrH,SullJW,etal.FastingserumglucoselevelandcancerriskinKoreanmenandwomen[J].JAMA,2005,293(2):194-202.
[11]NasriH,Rafieian-KopaeilM.Metformin:currentknowledge[J].ResMedSci,2014,19(7):658-664.
[12]GeorgeCM,BrujinLL,WillK,etal.Managementofbloodglucosewithnoninsulintherapiesintype2diabetes[J].AmFamPhysician,2015,92(1):27-34.
[13]KarneviE,SaidK,AnderssonR,etal.Metformin-mediatedgrowthinhibitioninvolvessuppressionoftheIGF-Ireceptorsignalingpathwayinhumanpancreaticcancercells[J].BMCCancer,2013,13:235-246.
[14]Sinnett-SmithJ,KrisztinaK,KuiR,etal.MetformininhibitionofmTORC1activation,DNAsynthesisandproliferationinpancreaticcancercells:dependenceonglucoseconcentrationandroleofAMPK[J].Biochem BiophysResCommun,2013,430(1):352-357.
[15]WangZ,LaiST,XieL,etal.Metforminisassociatedwithreducedriskofpancreaticcancerinpatientswithtype2diabetesmellitus:asystematicreviewandmeta-analysis[J].DiabetesResClinPract,2014,106(1):19-26.
[16]CurrieCJ,PooleCD,GaleEA.Theinfluenceofglucose-loweringtherapiesoncancerriskintype2diabetes[J].Diabetologia,2009,52(9):1766-1777.
[17]LittleMW,PughTF,CareyFJ,etal.Thepotentialprotectiveeffectofmetforminagainstpancreaticcancer:preliminaryresultsfromacase-controlstudyintwoUKcentres[J].Gut,2011,60(4):847.
[18]MordenNE,LiuSK,SmithJ,etal.Furtherexplorationoftherelationship between insulin glargine and incidentcancer: aretrospectivecohortstudyofoldermedicarepatients[J].DiabetesCare,2012,35(2):e16.
[19]OliveriaSA,KoroCE,YoodM,etal.Cancerincidenceamongpatientstreatedwithantidiabeticpharmacotherapy[J].DiabetesMetabSyndrClinResRev,2008,2(1):47-57.
[20]FerraraA,LewisJD,QuesenberryCP,etal.Cohortstudyofpioglitazoneandcancerincidenceinpatientswithdiabetes[J].DiabetesCare,2011,34(4):923-929.
(收稿日期:2015-08-10;修回日期:2015-12-01)(本文编辑:吴立波)
·891· http://wwwchinagpnet Email:zgqkyx@chinagpnet